Fidaxomicine : Un nouvel antibiotique macrocyclique pour le traitement de l’infection à Clostridium difficile

Résumé et introduction

Abstract

Objectif La pharmacologie, l’efficacité clinique, la sécurité, la posologie et l’administration, et la place dans la thérapie de la fidaxomicine pour le traitement de l’infection à Clostridium difficile (CDI) sont passées en revue.
Résumé La fidaxomicine, un antibiotique macrocyclique, a un spectre d’activité étroit contre les anaérobies gram-positifs et est bactéricide contre C. difficile. Elle n’a aucune activité contre les bactéries gram-négatives. La fidaxomicine a une activité minimale contre les espèces de Bacteroides, ce qui peut être avantageux pour maintenir la résistance à la colonisation et protéger le tractus gastro-intestinal de la colonisation par C. difficile. La concentration minimale inhibitrice pour 90 % des organismes de la fidaxomicine contre C. difficile varie de 0,0078 à 2 μg/mL dans les études in vitro. Après administration orale, des concentrations fécales sont détectées et sont directement proportionnelles à la dose administrée. Aucune résistance à la fidaxomicine n’a été signalée in vivo. Dans les essais cliniques, la fidaxomicine s’est révélée non inférieure à la vancomycine dans le traitement de l’ICD d’intensité légère à modérément sévère. Le profil des effets indésirables de la fidaxomicine est comparable à celui de la vancomycine. La posologie recommandée pour le traitement de l’ICD est de 200 mg de fidaxomicine par voie orale deux fois par jour pendant 10 jours. La fidaxomicine doit être envisagée chez les patients ayant déjà reçu un traitement par métronidazole ou vancomycine pour l’ICD et chez lesquels on diagnostique une ICD récurrente dans laquelle une souche non NAP1/BI/027 est isolée. Dans les établissements où le typage des souches n’est pas disponible, la fidaxomicine peut être envisagée chez les patients atteints d’une ICD récurrente qui n’ont pas répondu au traitement avec le schéma thérapeutique utilisé pour le premier épisode d’ICD.
Conclusion La fidaxomicine est un agent bien toléré pour le traitement de l’ICD et s’est avérée non inférieure à la vancomycine dans la prise en charge de l’ICD légère à modérément sévère.

Introduction

Des données récentes suggèrent que Clostridium difficile a dépassé le Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline comme principale cause d’infections nosocomiales. La gravité et l’incidence des maladies liées à C. difficile ont augmenté au cours de la dernière décennie. L’émergence d’une nouvelle souche hypervirulente et multirésistante de C. difficile (NAP1/BI/027) a été liée à cette augmentation de la fréquence, de la gravité et de la mortalité des infections dans le monde. La fréquence de l’infection à C. difficile (ICD) aux États-Unis est actuellement estimée à 450 000-700 000 cas par an. Bien que l’ICD ait autrefois touché principalement les patients âgés et gravement malades, elle est de plus en plus fréquente chez les personnes en bonne santé ayant une exposition minimale au milieu des soins de santé. Jusqu’à récemment, l’ICD était principalement considérée comme une maladie nosocomiale, mais les rapports sur l’ICD acquise dans la communauté suscitent des inquiétudes quant à ce qui pourrait devenir un cadre commun pour l’acquisition de l’ICD. Les rapports sur l’ICD acquise dans la communauté ont conduit à des enquêtes sur la cause de l’ICD dans ce cadre.

C. difficile est un bacille anaérobie gram-positif, sporulé et producteur de toxines, omniprésent dans la nature et facilement transmis par voie fécale-orale. Contrairement à la plupart des agents pathogènes, C. difficile peut persister sous forme de spores inertes dans des conditions environnementales extrêmes, une propriété qui peut augmenter les taux de transmission et de réinoculation. Lorsque les spores sont ingérées, elles peuvent germer et coloniser le gros intestin ou proliférer et libérer des toxines. La plupart des souches pathogènes produisent des toxines A et B, les principaux facteurs de virulence à l’origine des symptômes de l’ICD. L’inflammation chronique due à l’exposition aux toxines entraîne une diarrhée, et le cycle se poursuit lorsque les spores sont rejetées dans l’environnement. La présentation de l’ICD peut aller d’une diarrhée légère à modérée à une colite pseudo-membraneuse fulminante et parfois mortelle.

Plusieurs facteurs sont associés à la propagation de la souche hypervirulente NAP1/BI/027 de C. difficile. L’un des problèmes associés à la dissémination étendue de cette souche hypervirulente est la surproduction des toxines A et B, qui serait due à une mutation dans un gène (tcdC) codant pour un régulateur négatif de la production de toxines. Cette souche endémique est également connue pour produire une toxine binaire, mais la fonction de cette toxine dans la pathogenèse de l’ICD reste inconnue.

La résistance aux antibiotiques est une autre caractéristique de la souche NAP1/BI/027. L’utilisation d’antibiotiques à large spectre a conduit à des épidémies de souches de C. difficile résistantes aux médicaments qui disparaissent après la restriction des antibiotiques. Ceci est illustré par la souche NAP1/BI/027, qui a acquis une résistance aux fluoroquinolones en réponse à leur utilisation généralisée dans les établissements de soins de santé.

L’utilisation excessive d’antibiotiques et le manque d’options thérapeutiques disponibles restent des défis majeurs dans la prévention et le traitement de l’ICD. L’utilisation d’antibiotiques est à la fois un facteur de risque de l’ICD et le pilier du traitement. Malheureusement, l’utilisation d’antibiotiques à large spectre perturbe la flore intestinale normale, amorçant l’environnement colique pour l’ICD par la prolifération sans opposition de C. difficile.

Le métronidazole et la vancomycine orale sont les deux principales options de traitement antibiotique disponibles, mais les taux de récidive de l’ICD restent élevés pour ces deux agents. Le taux de récidive de l’ICD après le traitement initial est d’environ 20-25%, avec un taux de 50-65% de récidives ultérieures de l’ICD. De plus, une augmentation des taux d’échec du traitement a récemment été signalée pour le métronidazole dans le traitement de l’ICD grave (défini dans les directives de pratique de l’ICD comme une leucocytose d’au moins 15 000 cellules/μL, une concentration de créatinine sérique au moins 1,5 fois la valeur de base, une hypotension, un choc, un iléus ou un mégacôlon). Par conséquent, les directives de la Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) et de l’Infectious Diseases Society of America (IDSA) recommandent la vancomycine par voie orale pour le traitement des infections graves.

En raison de l’augmentation de la gravité et de la récurrence de l’ICD et du manque de thérapies alternatives, des recherches sur de nouvelles options thérapeutiques sont en cours. En novembre 2010, Optimer Pharmaceuticals a soumis une demande de nouveau médicament à la Food and Drug Administration (FDA) pour l’utilisation de la fidaxomicine dans le traitement de l’ICD et la prévention de la récurrence de l’ICD chez les adultes. En janvier 2011, la fidaxomicine a reçu la désignation de médicament orphelin pour le traitement de l’ICD chez l’enfant. Le 27 mai 2011, la FDA a approuvé la fidaxomicine pour le traitement de l’ICD chez l’adulte. Cette revue résume la pharmacologie, les essais cliniques, l’efficacité, les données de sécurité et la place dans le traitement de la fidaxomicine dans le traitement de l’ICD.