FGG

Dysfibrinogénémie (OMIM 134820 Aα-Chaîne, 134830 Bβ-Chaîne, et 134850 γ-Chaîne)

Dans la dysfibrinogénémie, des variantes structurelles du fibrinogène circulent dans le plasma.9,10 Les cas dans lesquels la protéine dysfonctionnelle est présente à de faibles niveaux peuvent être appelés hypodysfibrinogénémie. La première famille présentant une dysfonction du fibrinogène (insertion de 15 acides aminés après Gln350 dans la chaîne γ) a été décrite en 1964. L’incidence réelle de la dysfibrinogénémie congénitale n’est pas connue car la majorité des individus affectés sont probablement asymptomatiques.

Les dysfibrinogénémies congénitales sont presque toutes des traits autosomiques dominants dus à des mutations faux-sens dans un gène du fibrinogène (www.geht.or/databaseand/fibrinogen).6,9,10 Des substitutions d’acides aminés qui modifient la libération, la réticulation, la polymérisation ou la dégradation du fibrinopeptide ont été décrites. Le diagnostic est établi en identifiant un faible taux de fibrinogène dans un test de coagulation basé sur la vitesse par rapport au fibrinogène immunoréactif. Les défauts fonctionnels les plus souvent rapportés sont clairement influencés par les tests disponibles dans les laboratoires cliniques et il est peu probable qu’ils représentent le spectre complet des mutations provoquant un dysfonctionnement du fibrinogène. Les variantes facilement détectées dans les laboratoires cliniques présentent généralement des défauts dans la libération du fibrinopeptide (par exemple, FGA-Arg16His et FGA-Arg16Cys ), ou polymérisent lentement (par exemple, FGG-Ser434Asn , FGG-Arg275Cys et FGG-Arg275His ). En effet, environ 45% des mutations dans la base de données sur la dysfonctionnogénémie impliquent des substitutions au niveau de FGA-Arg16 ou FGG-Arg275, ce qui reflète au moins en partie la facilité avec laquelle ces variants sont détectés par les tests fonctionnels courants.

La plupart des individus atteints de dysfonctionnogénémie sont asymptomatiques.9,10 Dans une récente étude multicentrique sur la dysfonctionnogénémie congénitale, 58% ont été identifiés de manière fortuite par un test de coagulation anormal. Sur un suivi moyen de 8,8 ans, les incidences d’hémorragie et de thrombose majeures étaient respectivement de 2,5 et 18,7 pour 1000 années-patients10, avec des incidences cumulatives estimées à 19,2 % et 30,1 % à l’âge de 50 ans. Il n’y avait pas d’association claire entre les symptômes et le taux de fibrinogène, les anomalies fonctionnelles ou les mutations génétiques, ce qui correspond à des observations plus anciennes selon lesquelles des substitutions communes telles que FGA-Arg16His et FGA-Arg16Cys se produisent chez des personnes asymptomatiques ainsi que chez des patients souffrant de saignement ou de thrombose.

Les symptômes de saignement ont tendance à être relativement légers, l’épistaxis, les ecchymoses faciles et la ménorragie étant courants.9,10 Des événements hémorragiques plus graves, notamment des hématomes des tissus mous, des hémarthroses, des hémorragies postopératoires et des saignements pendant et après la grossesse, se produisent, mais sont plus rares. Les hémorragies majeures semblent survenir principalement entre 20 et 40 ans, en partie en raison des défis hémostatiques liés à l’accouchement. Une cicatrisation anormale des plaies et des avortements spontanés ont été signalés.

Les événements thrombotiques concernent principalement la circulation veineuse, bien que des événements artériels se produisent.9,10 L’âge moyen des événements veineux et artériels dans une étude (34 et 49 ans) était significativement inférieur à celui de la population générale.10 Il y avait une prévalence élevée de thromboembolie veineuse (TEV) au moment du diagnostic, avec une incidence pendant le suivi similaire à celle des porteurs du polymorphisme du facteur V Leiden (G1691A). Il existe une relation étroite entre certains variants du fibrinogène et la thrombose veineuse. Les mutations associées à la thrombose ont tendance à se regrouper à l’extrémité C-terminale de la chaîne Aα et près du site de clivage de la thrombine sur la chaîne Bβ. Des anomalies de la polymérisation et de la réticulation de la fibrine, de la structure du caillot et de la susceptibilité à la fibrinolyse ont été décrites. Le « syndrome de Dusart » causé par FGA-Arg554Cys (fibrinogène Paris V) a été associé à une thrombose veineuse et à une mort subite chez des adolescents et de jeunes adultes dans plusieurs familles. Une dysfibrinogénémie a été signalée chez 5 des 33 patients atteints d’hypertension pulmonaire thromboembolique chronique, la substitution FGB-Pro235Leu ayant été identifiée chez trois patients non apparentés. L’altération de la structure de la fibrine et la sensibilité à la fibrinolyse peuvent entraîner une mauvaise dissolution du caillot chez ces patients. Malgré ces associations, une revue de 2376 patients atteints de thrombose veineuse a trouvé une dysfibrinogénémie chez moins de 1%, de sorte que le test de fibrinogène anormal chez les patients atteints de thrombose veineuse n’est pas largement recommandé.

Comme discuté dans la section sur la déficience en fibrinogène, le fibrinogène maternel est nécessaire pour maintenir les grossesses. Des pertes de grossesse, ainsi que des hémorragies et des thromboses péripartum, ont été rapportées chez des femmes dysfonctionnelles. Contrairement à des rapports plus anciens, l’enquête citée ci-dessus n’a pas identifié de risque accru d’avortement spontané, mais un risque significatif de saignement post-partum, en particulier chez les patientes ayant des antécédents de saignement antérieur.

Un groupe de mutations dans l’extrémité C-terminale de la chaîne Aα du fibrinogène est associé à une amylose héréditaire autosomique dominante. Les dépôts amyloïdes contiennent des fragments du fibrinogène variant. Les reins sont initialement touchés, mais une atteinte viscérale et nerveuse plus large peut survenir. Les greffes rénales sont ensuite touchées par l’amyloïde, et la transplantation hépatique peut être une meilleure option thérapeutique. L’allèle d’une mutation responsable, FGA-Glu526Val, est relativement commun et peut représenter 5 % des patients présentant une amyloïde sporadique apparente. La dysfonction fibrinogénémie acquise est le plus souvent diagnostiquée dans les maladies du foie, 80 à 90 % des patients atteints de cirrhose ou d’insuffisance hépatique présentant un dysfonctionnement du fibrinogène. Une teneur accrue en acide sialique, similaire à celle du fibrinogène fœtal, semble altérer la polymérisation de la fibrine in vitro, mais ce processus ne contribue probablement pas de manière substantielle à une hémostase anormale. La paraprotéine monoclonale présente chez les patients atteints de myélome multiple peut interférer de manière non spécifique avec la polymérisation de la fibrine mais ne provoque généralement pas d’hémostase anormale. La dysfonction fibrinogénémie acquise a été associée à d’autres tumeurs malignes et à la transplantation de moelle osseuse.

La dysfonction fibrinogénémie se présente souvent comme une anomalie lors des tests de coagulation de routine (TP ou TCA). Le temps de thrombine est fréquemment utilisé comme test de dépistage de la dysfibrinogénémie, bien que sa sensibilité ne soit pas établie. Ce test consiste à mesurer le temps de formation d’un caillot dans le plasma après l’ajout d’une quantité standard de thrombine. La spécificité de la dysfonction fibrinogénémie est faible, car l’héparine, les inhibiteurs directs de la thrombine (argatroban, dabigatran, hirudine), les produits de dégradation de la fibrine élevés, les paraprotéines et les faibles taux de fibrinogène prolongent tous le temps de thrombine. Le temps de reptilase a été utilisé comme un dépistage alternatif et est utile en combinaison avec le temps de thrombine. Ce test consiste à induire la formation d’un caillot avec une enzyme provenant d’un venin de serpent (Bothrops jararaca ou Bothrops atrox) qui libère le fibrinopeptide A (mais pas le fibrinopeptide B) à partir du fibrinogène, et n’est pas sensible à l’héparine ou aux inhibiteurs directs de la thrombine. La concentration plasmatique apparente de fibrinogène déterminée par la méthode de von Clauss (voir section sur le déficit en fibrinogène) peut être faible dans certains types de dysfibrinogénémie. Les taux de fibrinogène immunoréactif sont généralement normaux, mais sont diminués en cas d’hypodysfibrinogénémie. Avec certaines variantes, les produits de dégradation de la fibrine sériques peuvent sembler élevés parce que le fibrinogène de la variante est incomplètement incorporé dans le caillot. Cela peut conduire à la fausse impression que la CIVD est présente.

La plupart des patients atteints de dysfonctionnement de la fibrinogénémie sont asymptomatiques, et les symptômes sont mal corrélés avec les anomalies du dosage de la coagulation, ce qui rend difficile la formulation de recommandations thérapeutiques générales. Les antécédents personnels et familiaux du patient sont utiles pour orienter la thérapie. Les hémorragies actives peuvent être traitées par un traitement de substitution comme dans le cas de l’afibrinogénémie, et un tel traitement peut être indiqué chez certains patients avant des procédures invasives. En général, les patients atteints de thrombose et de dysfibrinogénémie doivent être traités de la même manière que les autres patients atteints de thrombose. Il n’existe pas de données permettant de formuler des recommandations quant à la durée du traitement ; ainsi, les antécédents, les antécédents familiaux, les affections coexistantes, la nature (idiopathique, liée à la grossesse ou à une intervention chirurgicale) et la gravité de l’événement thrombotique sont pris en considération. Comme pour tout événement thrombotique, le risque d’hémorragie associé à un traitement prolongé doit être pris en compte. Des avortements spontanés récurrents ont été associés à la dysfibrinogénémie dans plusieurs familles, et des grossesses ont été menées à terme grâce à un traitement de substitution. Bien que certains chercheurs recommandent de remplacer le fibrinogène dès le début de la grossesse, comme chez les patientes afibrinogéniques, la nature prothrombotique de la période péripartum peut dicter de ne pas adopter cette approche chez certaines patientes.