Fexmid

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Fexmid soulage les spasmes musculaires squelettiques d’origine locale sans interférer avec la fonction musculaire. Il estinefficace dans les spasmes musculaires dus à une maladie du système nerveux central.

La cyclobenzaprine a réduit ou aboli l’hyperactivité des muscles squelettiques dans plusieurs modèles animaux. Les études sur les animaux indiquent que la cyclobenzaprine n’agit pas au niveau de la jonction neuromusculaire ou directement sur le muscle squelettique. Ces études montrent que la cyclobenzaprine agit principalement au sein du système nerveux central, au niveau du tronc cérébral plutôt que de la moelle épinière, bien que son action sur cette dernière puisse contribuer à son activité relaxante sur les muscles squelettiques. Des données suggèrent que l’effet net de la cyclobenzaprine est une réduction de l’activité motrice somatique tonique, influençant à la fois les systèmes moteurs gamma (γ) et alpha (α).

Les études pharmacologiques chez l’animal ont montré une similitude entre les effets de la cyclobenzaprine et ceux des antidépresseurs tricycliques structurellement apparentés, notamment l’antagonisme de la réserpine, la noradrénalinepotentiation, les puissants effets anticholinergiques périphériques et centraux et la sédation. La cyclobenzaprine a provoquéune augmentation légère à modérée de la fréquence cardiaque chez les animaux.

Pharmacocinétique

Les estimations de la biodisponibilité orale moyenne de la cyclobenzaprine varient de 33% à 55%. La cyclobenzaprineexprime une pharmacocinétique linéaire sur la gamme de doses de 2,5 mg à 10 mg, et est soumise à la circulation entéro-hépatique. Elle est fortement liée aux protéines plasmatiques. Le médicament s’accumule lorsqu’il est administré trois fois par jour, atteignant l’état d’équilibre en 3-4 jours à des concentrations plasmatiques environ quatre fois plus élevées qu’après une dose unique. À l’état d’équilibre chez des sujets sains recevant 10 mg t.i.d. (n=18), la concentration plasmatique maximale était de 25,9 ng/mL (intervalle, 12,8-46,1 ng/mL), et l’aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps (ASC) sur un intervalle posologique de 8 heures était de 177 ng.hr/mL (intervalle, 80-319 ng.Les cytochromes P-450 3A4, 1A2 et, dans une moindre mesure, 2D6, interviennent dans la N-déméthylation, l’une des voies d’oxydation de la cyclobenzaprine. La cyclobenzaprine est éliminée assez lentement, avec une demi-vie effective de 18 heures (intervalle 8-37 heures ; n=18) ; la clairance plasmatique est de 0,7 L/min.

La concentration plasmatique de la cyclobenzaprine est généralement plus élevée chez les personnes âgées et chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. (Voir PRÉCAUTIONS, Utilisation chez les personnes âgées et PRÉCAUTIONS, Insuffisance de la fonction hépatique.)

Personnes âgées

À la lumière de ces constatations, le traitement par le chlorhydrate de cyclobenzaprine chez les personnes âgées doit être initié avec une dose de 5 mg et augmenté lentement.

Insuffisance hépatique

Dans une étude pharmacocinétique portant sur seize sujets présentant une insuffisance hépatique (15 légère, 1 modérée selon le score de Child-Pugh), l’ASC et la Cmax étaient approximativement le double des valeurs observées dans le groupe témoin sain. Sur la base de ces résultats, le chlorhydrate de cyclobenzaprine doit être utilisé avec prudence chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, en commençant par la dose de 5 mg et en augmentant lentement la dose. En raison du manque de données chez les sujets présentant une insuffisance hépatique plus sévère, l’utilisation de Fexmid chez les sujets présentant une insuffisance modérée à sévère n’est pas recommandée.

Aucun effet significatif sur les concentrations plasmatiques ou la biodisponibilité de la cyclobenzaprine HCl ou de l’aspirine n’a été noté lors de l’administration concomitante de doses uniques ou multiples des deux médicaments. L’administration concomitante de cyclobenzaprine HCl et de naproxène ou de diflunisal a été bien tolérée et aucun effet indésirable n’a été signalé. Cependant, le traitement combiné de cyclobenzaprine HCl et de naproxène a été associé à plus d’effets secondaires que le traitement par le naproxène seul, principalement sous forme de somnolence. Aucune étude bien contrôlée n’a été réalisée pour indiquer que la cyclobenzaprine HCl renforce l’effet clinique de l’aspirine ou d’autres analgésiques, ou si les analgésiques renforcent l’effet clinique de la cyclobenzaprine HCl dans les affections musculo-squelettiques aiguës.

Etudes cliniques

Huit études cliniques contrôlées en double aveugle ont été réalisées chez 642 patients comparant la cyclobenzaprine HCl 10 mg, le diazépam** et le placebo. Les spasmes musculaires, la douleur et la sensibilité locales, la limitation des mouvements et la restriction des activités de la vie quotidienne ont été évalués. Dans trois de ces études, une amélioration significativement plus importante a été observée avec le HCl de cyclobenzaprine qu’avec le diazépam, tandis que dans les autres études, l’amélioration après les deux traitements était comparable.

Bien que la fréquence et la sévérité des effets indésirables observés chez les patients traités par le HCl de cyclobenzaprine aient été comparables à celles observées chez les patients traités par le diazépam, la sécheresse buccale a été observée plus fréquemment chez les patients traités par le HCl de cyclobenzaprine et les vertiges plus fréquemment chez ceux traités par le diazépam. L’incidence de la somnolence, l’effet indésirable le plus fréquent, était similaire avec les deux médicaments.

L’efficacité de la cyclobenzaprine HCl 5 mg a été démontrée dans deux essais cliniques contrôlés en double aveugle, d’une durée de sept jours, auxquels ont participé 1405 patients. Une étude a comparé la cyclobenzaprine HCl 5 et 10 mg t.i.d. à un placebo ; et une seconde étude a comparé la cyclobenzaprine HCl 5 et 2,5 mg t.i.d. à un placebo.Les critères d’évaluation primaires des deux essais ont été déterminés par les données générées par les patients et comprenaient l’impression globale de changement, l’utilité du médicament et le soulagement du mal de dos initial. Chaque critère consistait en un score sur une échelle d’évaluation en 5 points (de 0 ou pire résultat à 4 ou meilleur résultat).Les critères secondaires comprenaient une évaluation par le médecin de la présence et de l’étendue du spasme musculaire palpable.

Les comparaisons des groupes cyclobenzaprine HCl 5 mg et placebo dans les deux essais ont établi la supériorité statistiquement significative de la dose de 5 mg pour les trois critères primaires au jour 8 et, dans l’étude comparant 5 et 10 mg, au jour 3 ou 4 également. Un effet similaire a été observé avec la cyclobenzaprine HCl10 mg (tous les critères d’évaluation). Les critères secondaires évalués par les médecins ont également montré que la cyclobenzaprine HCl 5 mg était associée à une réduction plus importante des spasmes musculaires palpables que le placebo.

L’analyse des données des études contrôlées montre que la cyclobenzaprine HCl produit une amélioration clinique, qu’il y ait ou non sédation.

Programme de surveillance

Un programme de surveillance post-commercialisation a été réalisé chez 7607 patients souffrant de troubles musculo-squelettiques aigus, et a inclus 297 patients traités par cyclobenzaprine HCl 10 mg pendant 30 jours ou plus.L’efficacité globale de la cyclobenzaprine HCl était similaire à celle observée dans les études contrôlées en double aveugle ; l’incidence globale des effets indésirables était moindre (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES).