Feldene

Mises en garde

Inclus dans la section « PRÉCAUTIONS »

PRECAUTIONS

Evénements thrombotiques cardiovasculaires

Les essais cliniques de plusieurs AINS sélectifs et non sélectifs de la COX-2 d’une durée allant jusqu’à trois ans ont montré un risque accru d’événements thrombotiques cardiovasculaires (CV) graves, dont l’infarctus du myocarde (IM) et l’accident vasculaire cérébral (AVC), qui peuvent être mortels. Sur la base des données disponibles, il n’est pas certain que le risque d’événements thrombotiques CV soit le même pour tous les AINS. L’augmentation relative du nombre d’événements thrombotiques CV graves par rapport aux valeurs de base, conférée par l’utilisation d’AINS, semble être similaire chez les personnes atteintes ou non d’une maladie CV connue ou de facteurs de risque de maladie CV. Cependant, les patients présentant une maladie CV ou des facteurs de risque connus ont eu une incidence absolue plus élevée d’événements thrombotiques CV graves en excès, en raison de leur taux de base plus élevé. Certaines études d’observation ont montré que ce risque accru d’événements thrombotiques CV graves commençait dès les premières semaines de traitement. L’augmentation du risque thrombotique CV a été observée de façon plus constante à des doses plus élevées.

Pour minimiser le risque potentiel d’un événement CV indésirable chez les patients traités par AINS, utiliser la dose efficace la plus faible pour la durée la plus courte possible. Les médecins et les patients doivent rester attentifs à l’apparition de suchevènements, pendant toute la durée du traitement, même en l’absence de symptômes CV antérieurs. Les patients doivent être informés des symptômes des événements CV graves et des mesures à prendre s’ils surviennent.

Il n’y a pas de preuve cohérente que l’utilisation simultanée d’aspirine atténue le risque accru d’événements CVthrombotiques graves associés à l’utilisation des AINS. L’utilisation simultanée d’aspirine et d’un AINS, tel que le piroxicam, augmente le risque d’événements gastro-intestinaux (GI) graves.

État après un pontage aorto-coronarien (PAC)

Deux grands essais cliniques contrôlés d’un AINS sélectif de la COX-2 pour le traitement de la douleur dans les 10 à 14 premiers jours suivant un PAC ont trouvé une incidence accrue d’infarctus du myocarde et d’accident vasculaire cérébral. Les AINS sont contre-indiqués dans le cadre d’un pontage aorto-coronarien.

Patients post-IAM

Des études d’observation menées dans le registre national danois ont démontré que les patients traités par des AINS dans la période post-IAM présentaient un risque accru de réinfarctus, de décès d’origine CV et de mortalité toutes causes confondues, et ce dès la première semaine de traitement. Dans cette même cohorte, l’incidence des décès au cours de la première année post-IAM était de 20 pour 100 années-personnes chez les patients traités par AINS, contre 12 pour 100 années-personnes chez les patients non exposés aux AINS. Bien que le taux absolu de décès ait quelque peu diminué après la première année suivant l’infarctus, l’augmentation du risque relatif de décès chez les utilisateurs d’AINS a persisté pendant au moins les quatre années de suivi suivantes.

Ne pas utiliser FELDENE chez les patients ayant subi un infarctus récent, à moins que l’on ne s’attende à ce que les avantages l’emportent sur le risque d’événements thrombotiques CV récurrents. Si FELDENE est utilisé chez des patients ayant subi un IM récent, il faut surveiller les patients pour déceler tout signe d’ischémie cardiaque.

Saignement, ulcération et perforation gastro-intestinaux

Les AINS, y compris FELDENE, provoquent des effets indésirables gastro-intestinaux (GI) graves, notamment une inflammation, un saignement, une ulcération et une perforation de l’œsophage, de l’estomac, de l’intestin grêle ou du gros intestin, qui peuvent être mortels. Ces effets indésirables graves peuvent survenir à tout moment, avec ou sans symptômes avant-coureurs, chez les patients traités par AINS. Seul un patient sur cinq qui développe un effet indésirable gastro-intestinal supérieur grave sous traitement AINS est symptomatique. Des ulcères du tube digestif supérieur, des saignements importants ou des perforations causés par les AINS sont survenus chez environ 1 % des patients traités pendant 3 à 6 mois, et chez environ 2 à 4 % des patients traités pendant un an. Cependant, même un traitement AINS à court terme n’est pas sans risque.

Facteurs de risque de saignement, d’ulcération et de perforation GI

Les patients ayant des antécédents d’ulcère gastroduodénal et/ou de saignement GI qui utilisaient des AINS avaient un risque plus de 10 fois supérieur de développer un saignement GI par rapport aux patients ne présentant pas ces facteurs de risque. D’autres facteurs augmentent le risque d’hémorragie gastro-intestinale chez les patients traités par AINS, notamment la durée prolongée du traitement par AINS, l’utilisation concomitante de corticostéroïdes oraux, d’aspirine, d’anticoagulants ou d’inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), le tabagisme, la consommation d’alcool, l’âge avancé et un mauvais état de santé général. La plupart des rapports de pharmacovigilance faisant état d’effets indésirables mortels sont survenus chez des patients âgés ou affaiblis. De plus, les patients souffrant d’une maladie hépatique avancée et/ou d’une coagulopathie présentent un risque accru de saignement GI.

Stratégies pour minimiser les risques GI chez les patients traités par AINS

• Utiliser la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte possible.
• Éviter l’administration de plus d’un AINS à la fois.
• Éviter l’utilisation chez les patients à risque plus élevé, à moins que les avantages ne soient censés l’emporter sur le risque accru de saignement.Pour ces patients, ainsi que pour ceux qui présentent des saignements GI actifs, envisager des traitements alternatifs autres que les AINS.
• Rester attentif aux signes et symptômes d’ulcération et de saignement gastro-intestinaux pendant le traitement par AINS.
• Si un effet indésirable gastro-intestinal grave est suspecté, entreprendre rapidement une évaluation et un traitement, et interrompreFELDENE jusqu’à ce qu’un effet indésirable gastro-intestinal grave soit exclu.
• En cas d’utilisation concomitante d’aspirine à faible dose pour la prophylaxie cardiaque, surveiller les patients de plus près pour déceler tout signe d’hémorragie gastro-intestinale.

Hépatotoxicité

Des élévations des taux d’ALT ou d’AST (trois fois ou plus la limite supérieure de la normale ) ont été rapportées chez environ 1 % des patients traités par AINS lors d’essais cliniques. De plus, de rares cas, parfois mortels, de lésions hépatiques graves, y compris une hépatite fulminante, une nécrose hépatique et une insuffisance hépatique, ont été rapportés.

Des élévations de l’ALT ou de l’AST (moins de trois fois la LSN) peuvent survenir chez jusqu’à 15 % des patients traités par des AINS, y compris le piroxicam.

Informer les patients des signes et symptômes d’alerte de l’hépatotoxicité (par ex, nausées, fatigue, léthargie, diarrhée,prurit, ictère, sensibilité du quadrant supérieur droit et symptômes de type « grippe »). Si des signes cliniques et des symptômes compatibles avec une maladie du foie apparaissent, ou si des manifestations systémiques se manifestent (p. ex. éosinophilie, éruption cutanée, etc.), il faut cesser immédiatement l’administration de FELDENE et procéder à une évaluation clinique du patient.

Hypertension

Les AINS, y compris FELDENE, peuvent entraîner l’apparition d’une nouvelle hypertension ou l’aggravation d’une hypertension préexistante, l’une ou l’autre pouvant contribuer à l’augmentation de l’incidence des événements CV. Les patients prenant des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), des diurétiques thiazidiques ou des diurétiques de l’anse peuvent avoir une réponse altérée à ces traitements lorsqu’ils prennent des AINS.

Surveiller la pression artérielle (PA) lors de l’initiation du traitement par AINS et tout au long du traitement.

Infarctus et œdème

La méta-analyse des essais contrôlés randomisés de la Coxib and traditional NSAID Trialists’ Collaborationa démontré une augmentation d’environ deux fois des hospitalisations pour insuffisance cardiaque chez les patients traités par les sélectifs de la COX-2 et les AINS non sélectifs par rapport aux patients traités par placebo. Dans une étude du registre national danois portant sur des patients souffrant d’insuffisance cardiaque, l’utilisation d’AINS a augmenté le risque d’infarctus du myocarde, d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque et de décès.

De plus, une rétention d’eau et un œdème ont été observés chez certains patients traités par AINS. L’utilisation du piroxicam peut atténuer les effets CV de plusieurs agents thérapeutiques utilisés pour traiter ces conditions médicales (p. ex. diurétiques, inhibiteurs de l’ECA ou bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine).

Évitez d’utiliser FELDENE chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque grave, à moins que les avantages ne l’emportent sur le risque d’aggravation de l’insuffisance cardiaque. Si FELDENE est utilisé chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque grave, surveiller les patients pour déceler les signes d’aggravation de l’insuffisance cardiaque.

Toxicité rénale et hyperkaliémie

Toxicité rénale

L’administration à long terme d’AINS a entraîné une nécrose papillaire rénale et d’autres lésions rénales.

La toxicité rénale a également été observée chez des patients chez qui les prostaglandines rénales ont un rôle compensatoire dans le maintien de la perfusion rénale. Chez ces patients, l’administration d’un AINS peut entraîner une réduction dose-dépendante de la formation de prostaglandines et, secondairement, du débit sanguin rénal, ce qui peut précipiter une décompensation rénale manifeste. Les patients les plus exposés à cette réaction sont ceux qui présentent une insuffisance rénale, une déshydratation, une hypovolémie, une insuffisance cardiaque, un dysfonctionnement hépatique, ceux qui prennent des diurétiques et des inhibiteurs de l’ECA ou des ARA, et les personnes âgées.L’arrêt du traitement par les AINS est généralement suivi d’un retour à l’état antérieur au traitement.

On ne dispose d’aucune information provenant d’études cliniques contrôlées concernant l’utilisation de FELDENE chez les patients atteints d’une maladie rénale avancée. Les effets rénaux de FELDENE peuvent accélérer la progression de la dysfonction rénale chez les patients souffrant d’une maladie rénale préexistante.

Corriger le statut volumique chez les patients déshydratés ou hypovolémiques avant de commencer à administrer FELDENE. Surveiller la fonction rénale chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, une insuffisance cardiaque, une déshydratation ou une hypovolémie pendant l’utilisation de FELDENE. Éviter d’utiliser FELDENE chez les patients atteints d’une maladie rénale avancée, à moins que les avantages ne l’emportent sur le risque de détérioration de la fonction rénale. Si FELDENE est utilisé chez des patients atteints d’une maladie rénale avancée, surveiller les patients pour déceler tout signe d’aggravation de la fonction rénale.

Hyperkaliémie

Des augmentations de la concentration de potassium sérique, y compris l’hyperkaliémie, ont été signalées lors de l’utilisation d’AINS,même chez certains patients sans insuffisance rénale. Chez les patients présentant une fonction rénale normale, ces effets ont été attribués à un état d’hyporéninémie-hypoaldostéronisme.

Réactions anaphylactiques

Le piroxicam a été associé à des réactions anaphylactiques chez des patients présentant ou non une hypersensibilité connue au piroxicam et chez des patients présentant un asthme sensible à l’aspirine .

Demandez une aide d’urgence si une réaction anaphylactique se produit.

Exacerbation de l’asthme liée à la sensibilité à l’aspirine

Une sous-population de patients asthmatiques peut présenter un asthme sensible à l’aspirine qui peut inclure une rhinosinusite chronique compliquée par des polypes nasaux ; un bronchospasme sévère, potentiellement mortel ; et/ou une intolérance à l’aspirineet à d’autres AINS. Étant donné qu’une réactivité croisée entre l’aspirine et d’autres AINS a été signalée chez ces patients sensibles à l’aspirine, FELDENE est contre-indiqué chez les patients présentant cette forme de sensibilité à l’aspirine. Lorsque FELDENE est utilisé chez des patients souffrant d’asthme préexistant (sans sensibilité connue à l’aspirine), il faut surveiller les patients pour déceler toute modification des signes et des symptômes de l’asthme.

Réactions cutanées graves

Les AINS, y compris le piroxicam, peuvent provoquer des réactions cutanées indésirables graves telles que la dermatite exfoliative, le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), qui peuvent être mortelles. Ces événements graves peuvent survenir sans avertissement. Informer les patients des signes et des symptômes des réactions cutanées graves et cesser l’utilisation de FELDENE à la première apparition d’une éruption cutanée ou de tout autre signe d’hypersensibilité.FELDENE est contre-indiqué chez les patients ayant déjà eu des réactions cutanées graves aux AINS.

Fermeture prématurée du canal artériel du ftus

Le piroxicam peut provoquer une fermeture prématurée du canal artériel du ftus. Evitez l’utilisation des AINS, y compris FELDENE,chez les femmes enceintes à partir de 30 semaines de gestation (troisième trimestre) .

Toxicité hématologique

Une anémie est survenue chez des patients traités par AINS. Cela peut être dû à une perte de sang occulte ou brute, à une rétention d’eau ou à un effet sur l’érythropoïèse incomplètement décrit. Si un patient traité par FELDENE présente des signes ou des symptômes d’anémie, il faut surveiller son taux d’hémoglobine ou son hématocrite.

Les AINS, y compris FELDENE, peuvent augmenter le risque d’événements hémorragiques. Les états comorbides tels que les troubles de la coagulation, l’utilisation concomitante de warfarine, d’autres anticoagulants, d’agents antiplaquettaires (par ex, aspirine), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) peuvent augmenter ce risque.Surveiller ces patients pour détecter des signes de saignement.

Masquage de l’inflammation et de la fièvre

L’activité pharmacologique de FELDENE dans la réduction de l’inflammation, et éventuellement de la fièvre, peut diminuer l’utilité des signes diagnostiques dans la détection des infections.

Surveillance biologique

Parce que des hémorragies gastro-intestinales, une hépatotoxicité et des lésions rénales graves peuvent survenir sans symptômes ou signes avant-coureurs, envisagez de surveiller les patients sous traitement AINS à long terme en effectuant périodiquement une numération formule sanguine et un profil chimique .

Effets ophtalmologiques

En raison de rapports d’observations oculaires indésirables avec des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens, il est recommandé que les patients qui développent des plaintes visuelles pendant le traitement par FELDENE subissent des évaluations ophtalmologiques.

Information sur le conseil au patient

Conseiller au patient de lire l’étiquetage pour le patient approuvé par la FDA (Guide du médicament) qui accompagne chaque ordonnance délivrée. Informez les patients, les familles ou leurs soignants des informations suivantes avant d’initier le traitement par FELDENE et périodiquement au cours du traitement en cours.

Evénements thrombotiques cardiovasculaires

Avertissez les patients qu’ils doivent être attentifs aux symptômes d’événements thrombotiques cardiovasculaires, y compris les douleurs thoraciques, l’essoufflement, la faiblesse ou les troubles de l’élocution, et qu’ils doivent signaler immédiatement l’un de ces symptômes à leur fournisseur de soins de santé .

Saignement, ulcération et perforation gastro-intestinaux

Conseiller aux patients de signaler les symptômes d’ulcérations et de saignements, y compris les douleurs épigastriques, la dyspepsie, le méléna et l’hématémèse à leur fournisseur de soins de santé. Dans le cadre de l’utilisation concomitante d’aspirine à faible dose pour la prophylaxie cardiaque, informer les patients du risque accru de saignement gastro-intestinal et des signes et symptômes de ce saignement .

Hépatotoxicité

Informer les patients des signes et symptômes d’alerte de l’hépatotoxicité (par exemple, nausées, fatigue, léthargie, prurit, diarrhée, ictère, sensibilité du quadrant supérieur droit et symptômes « pseudo-grippaux »). Si ces symptômes surviennent, indiquer aux patients d’arrêter FELDENE et de chercher un traitement médical immédiat .

Infarctus et œdème

Aviser les patients à être attentifs aux symptômes de l’insuffisance cardiaque congestive, y compris l’essoufflement, la prise de poids inexpliquée ou l’œdème, et à contacter leur professionnel de santé si de tels symptômes surviennent .

Réactions anaphylactiques

Informer les patients des signes d’une réaction anaphylactique (par ex, difficulté à respirer, gonflement du visage ou de la gorge).Indiquer aux patients de demander une aide d’urgence immédiate si ceux-ci se produisent .

Réactions cutanées graves

Indiquer aux patients d’arrêter immédiatement la prise de FELDENE s’ils développent un quelconque type d’éruption cutanée et de contacter leur professionnel de santé dès que possible .

Fertilité féminine

Indiquer aux femmes en âge de procréer qui désirent une grossesse que les AINS, y compris FELDENE, peuvent être associés à un retard réversible de l’ovulation .

Toxicité fœtale

Informer les femmes enceintes qu’elles doivent éviter l’utilisation de FELDENE et d’autres AINS à partir de 30 semaines de gestation en raison du risque de fermeture prématurée du canal artériel du fœtus.

Éviter l’utilisation concomitante d’AINS

Informer les patients que l’utilisation concomitante de FELDENE avec d’autres AINS ou salicylés (par ex, diflunisal, salsalate)n’est pas recommandé en raison du risque accru de toxicité gastro-intestinale et de l’augmentation minime ou nulle de l’efficacité. Alerter les patients sur le fait que des AINS peuvent être présents dans des médicaments « en vente libre » pour le traitement du rhume, de la fièvre ou de l’insomnie.

Utilisation des AINS et de l’aspirine à faible dose

Informer les patients de ne pas utiliser de l’aspirine à faible dose en concomitance avec FELDENE avant d’en avoir parlé à leur professionnel de santé .

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Carcinogenèse

Des études à long terme chez l’animal n’ont pas été menées pour caractériser le potentiel cancérigène du piroxicam.

Mutagenèse

Le piroxicam n’était pas mutagène dans un test de mutation inverse bactérien d’Ames, ou dans un test de mutation létale dominante chez la souris, et n’était pas clastogène dans un test d’aberration chromosomique in vivo chez la souris.

Importation de la fertilité

Des études de reproduction au cours desquelles des rats ont reçu du piroxicam à des doses de 2, 5 ou 10 mg/kg/jour (jusqu’à 5 fois la dose maximale recommandée chez l’homme de 20 mg sur la base de mg/m2 de surface corporelle )n’ont révélé aucune altération de la fertilité masculine ou féminine.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

L’utilisation des AINS, y compris FELDENE, au cours du troisième trimestre de la grossesse augmente le risque de fermeture prématurée du canal artériel du fœtus. Évitez d’utiliser les AINS, y compris FELDENE, chez les femmes enceintes à partir de 30 semaines de gestation (troisième trimestre).

Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées sur FELDENE chez les femmes enceintes.

Les données provenant d’études d’observation concernant les risques embryofœtaux potentiels de l’utilisation d’AINS chez les femmes au cours du premier ou du deuxième trimestre de la grossesse ne sont pas concluantes. Dans la population générale américaine, toutes les grossesses cliniquement reconnues, indépendamment de l’exposition au médicament, ont un taux de fond de 2 à 4 % pour les malformations majeures et de 15 à 20 % pour les pertes de grossesse.

Dans les études de reproduction animale chez le rat et le lapin, il n’y a pas eu de preuve de tératogénicité à des expositions allant jusqu’à 5 et 10 fois la MRHD, respectivement. Dans les études sur le piroxicam chez le rat, une foetotoxicité (perte post-implantation) a été observée à des expositions 2 fois supérieures à la MRHD, et un retard de parturition et une incidence accrue de mortinatalité ont été notés à des doses équivalentes à la MRHD du piroxicam. D’après des données animales, il a été démontré que les prostaglandines jouent un rôle important dans la perméabilité vasculaire de l’endomètre, l’implantation des blastocystes et la décidualisation. Dans les études animales, l’administration d’inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, tels que le piroxicam, a entraîné une augmentation des pertes pré- et post-implantation.

Considérations cliniques

Laboratoire ou accouchement

Il n’existe aucune étude sur les effets de FELDENE pendant le travail ou l’accouchement. Dans les études animales, les AINS, y compris lepiroxicam, inhibent la synthèse des prostaglandines, provoquent un retard de la parturition et augmentent l’incidence de la mortinatalité.

Données

Données animales

Des rates enceintes auxquelles on a administré du piroxicam à raison de 2, 5 ou 10 mg/kg/jour pendant la période d’organogenèse (jours de gestation 6 à 15) ont montré une augmentation des pertes post-implantation avec 5 et 10 mg/kg/jour de piroxicam(équivalent à 2 et 5 fois la dose maximale recommandée chez l’homme , de 20 mg respectivement, sur la base d’une surface corporelle de mg/m2 ). Aucune anomalie du développement liée au médicament n’a été observée chez la progéniture. La toxicité du tractus gastro-intestinal a été accrue chez les rates enceintes au cours du dernier trimestre de la grossesse par rapport aux rats non enceintes ou aux rats des premiers trimestres de la grossesse. Des lapines gravides auxquelles on a administré du piroxicam à raison de 2, 5 ou 10 mg/kg/jour pendant la période d’organogenèse (jours de gestation 7 à 18) n’ont présenté aucune anomalie du développement liée au médicament chez la progéniture (jusqu’à 10 fois la MRHD basée sur un mg/m2 de BSA).

Dans une étude sur le développement pré- et post-natal au cours de laquelle des rates enceintes ont reçu du piroxicam à raison de 2, 5 ou 10mg/kg/jour au 15ème jour de gestation jusqu’à la mise bas et au sevrage de la progéniture, une réduction de la prise de poids et des décès ont été observés chez les mères à 10 mg/kg/jour (5 fois la MRHD basée sur un mg/m2 BSA) à partir du 20ème jour de gestation.Les mères traitées ont présenté une péritonite, des adhérences, des saignements gastriques, une entérite hémorragique et des fœtus morts in utero. La parturition a été retardée et l’incidence de mortinatalité a augmenté dans tous les groupes traités au piroxicam (à des doses équivalentes à la MRHD). Le développement postnatal n’a pas pu être évalué de manière fiable en raison de l’absence de soins maternels secondaires à une toxicité maternelle sévère.

Lactation

Résumé des risques

Des données limitées issues de 2 rapports publiés incluant un total de 6 femmes allaitantes et 2 nourrissons ont montré que le piroxicam est excrété dans le lait maternel à environ 1 % à 3 % de la concentration maternelle. Aucune accumulation de piroxicam n’a eu lieu dans le lait par rapport à celle du plasma maternel pendant le traitement. Les avantages de l’allaitement pour le développement et la santé doivent être pris en compte, ainsi que le besoin clinique de la mère pour le FELDENE et tout effet indésirable potentiel du FELDENE ou de l’état maternel sous-jacent sur le nourrisson allaité.

Femmes et hommes en âge de procréer

Infertilité

Femmes

Selon le mécanisme d’action, l’utilisation des AINS à médiation prostaglandine, y compris FELDENE, peut retarder ou prévenir la rupture des follicules ovariens, qui a été associée à une infertilité réversible chez certaines femmes.Des études publiées chez l’animal ont montré que l’administration d’inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines pouvait perturber la rupture des follicules médiée par les prostaglandines, nécessaire à l’ovulation. De petites études menées chez des femmes traitées par des AINS ont également montré un retard réversible de l’ovulation. Envisager l’arrêt des AINS, y compris FELDENE, chez les femmes qui ont des difficultés à concevoir ou qui font l’objet d’une investigation de l’infertilité.

Utilisation pédiatrique

FELDENE n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques. L’innocuité et l’efficacité de FELDENE n’ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Les patients âgés, comparativement aux patients plus jeunes, présentent un risque plus élevé d’effets indésirables graves cardiovasculaires, gastro-intestinaux et/ou rénaux associés aux AINS. Si le bénéfice attendu pour le patient âgé l’emporte sur ces risques potentiels, commencer la posologie à l’extrémité inférieure de la gamme de dosage et surveiller les patients pour les effets indésirables.