Fact Sheet : Data Safety Monitoring Boards

Les essais cliniques sont étroitement surveillés et réglementés par une variété d’entités, y compris des organismes indépendants qui examinent le protocole de l’essai et les données sur une base continue pour s’assurer que l’essai est éthique et doit se poursuivre. Cette fiche d’information est destinée aux défenseurs qui souhaitent en savoir plus sur le fonctionnement de ces entités, ce qu’elles font et l’impact que leurs recommandations peuvent avoir sur les essais cliniques.

Alors que de plus en plus d’essais de prévention du sida ont lieu, le rôle du Data Safety Monitoring Board (DSMB)1 fait l’objet d’une attention accrue de la part du public. Cette fiche d’information passe en revue quelques situations récentes dans lesquelles un DSMB a fait une recommandation qui a affecté la conduite d’un essai. Il est important de reconnaître que de telles recommandations sont le signe que le système de freins et de contrepoids qui protège les participants et les chercheurs impliqués dans les essais fonctionne. Un examen régulier et des recommandations rapides de la part des DSMB sont un élément essentiel de ce système.

NOTE : Ce document porte principalement sur la surveillance des essais de recherche en prévention, mais ces comités d’examen fonctionnent pour toutes les recherches d’essais cliniques.

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Introduction

L’effort mondial pour développer et tester de nouveaux médicaments et d’autres approches pour prévenir et traiter le VIH/sida a sensibilisé le public à l’importance de mener des études cliniques bien conçues et éthiques sur des interventions prometteuses. Ces essais cliniques évaluent l’innocuité – c’est-à-dire la sécurité de l’utilisation chez l’homme – et l’efficacité – c’est-à-dire le degré d’efficacité de la thérapie ou de l’approche expérimentale. Les essais cliniques peuvent également comparer une approche expérimentale à une approche existante, ou comparer deux nouveaux produits entre eux. Un essai clinique multisite est une étude qui est menée en plusieurs endroits. Ce type d’essai permet de recueillir des informations sur différentes populations et sur les facteurs qui peuvent avoir un impact sur les résultats de l’essai.

Essais de prévention du VIH : Il existe de nombreux types différents d’essais de prévention du VIH qui ont lieu dans le monde aujourd’hui. Il y a des études qui examinent comment différents types de soutien, d’éducation, de services et de compétences affectent les taux de comportement à risque, comme les rapports sexuels non protégés ou le partage des aiguilles. D’autres études portent sur de nouvelles stratégies biomédicales telles que les vaccins contre le SIDA ou les microbicides. Les microbicides sont des produits expérimentaux qui pourraient être appliqués par voie vaginale ou rectale pour réduire le risque d’être infecté par le VIH pendant les rapports sexuels.

Les essais de prévention du VIH offrent aux participants l’accès à un ensemble de stratégies de prévention éprouvées, qui comprennent des préservatifs masculins et féminins, des conseils sur la réduction des risques, des tests de dépistage du VIH et des conseils, des traitements pour les infections sexuellement transmissibles et des aiguilles propres. Toute personne qui participe à un essai recevra l’ensemble standard d’options de prévention, qu’elle soit dans le bras expérimental de l’étude, ou dans le bras de contrôle, où elle peut recevoir un placebo (une substance inactive administrée à certains participants à l’étude tandis que d’autres reçoivent l’agent en cours d’évaluation, afin de fournir une base de comparaison.)

Certains essais étudient si une stratégie spécifique bloque l’infection par le VIH. D’autres essais étudient si la stratégie, comme un vaccin, pourrait être en mesure de rendre la maladie liée au VIH moins grave chez les personnes qui sont infectées. Dans ce cas, la stratégie de prévention empêche la progression de la maladie plutôt que de prévenir l’infection.

Souligner la sécurité des patients

Dans tous les essais cliniques, les chercheurs doivent accorder une attention particulière à la préoccupation numéro un : la sécurité des participants. Les essais cliniques disposent de deux organes d’examen indépendants qui font de la sécurité des participants une préoccupation numéro un lorsqu’ils planifient, mettent en œuvre et surveillent les activités de l’essai : un comité d’examen institutionnel (IRB) et un comité de surveillance de la sécurité des données (DSMB). Ensemble, ces organes d’examen sont chargés de définir et de respecter des normes éthiques et scientifiques pour les essais cliniques afin de préserver l’identité, la sécurité et la santé des participants volontaires. Toute personne réalisant une étude clinique qui présente plus qu’un risque minimal pour les participants doit avoir un DSMB.

Examen continu : Les essais cliniques sont réalisés dans un cadre soigneusement contrôlé. Le DSMB assure un suivi continu de la progression des essais et examine les données recueillies à intervalles réguliers tout au long de l’essai (parfois appelées données intermédiaires) qui indiqueront si l’étude doit se poursuivre selon le plan, être modifiée ou être arrêtée sur la base des résultats préliminaires.

IRB et DSMB – Des rôles complémentaires : L’IRB et le DSMB ont des rôles différents à jouer pour préserver la sécurité des patients dans les études cliniques.

L’IRB examine le plan d’étude de l’essai avant que celui-ci ne commence. Ces plans sont également désignés sous le nom de protocole. Les IRB sont composés de personnes qui n’ont aucun lien commercial ou institutionnel avec le groupe qui planifie l’étude, mais qui apportent l’expertise nécessaire. Ils comprennent souvent des éthiciens et des spécialistes de la conception et de la mise en œuvre des essais cliniques. Le travail de l’IRB consiste à s’assurer que le plan de l’étude suit un processus éthique garantissant que la participation à l’étude est entièrement volontaire et que les personnes recrutées ont donné leur consentement éclairé à la participation – ce qui signifie qu’elles ont compris quelle stratégie l’essai va tester et pourquoi, et ce que cela signifie de participer à l’étude, ainsi que les risques et avantages potentiels de leur participation. L’IRB examine les documents relatifs au consentement éclairé avant que l’étude ne commence à recruter des volontaires pour s’assurer que les documents sont faciles à comprendre et qu’ils sont traduits dans différentes langues si nécessaire. Il prête attention à des questions telles que la diversité et la représentation du groupe d’étude, pour s’assurer que les femmes et les minorités sont représentées. Ceci est important car les produits peuvent avoir des effets différents dans des populations différentes. L’IRB surveille également la sécurité des volontaires de l’étude au niveau local.

Un conseil de surveillance de la sécurité des données est composé d’experts extérieurs qui surveillent la sécurité des participants et l’efficacité du produit étudié pendant le déroulement d’une étude clinique. Un DSMB est composé d’au moins trois personnes (généralement de 3 à 10) qui ne sont pas directement impliquées dans la conduite de l’étude et n’ont aucun lien financier avec celle-ci. Un DSMB comprend généralement un éthicien, un statisticien et du personnel médical spécialisé dans la maladie étudiée et dans les éventuels événements indésirables (effets secondaires) liés au médicament expérimental. De nos jours, de nombreuses études comprennent également un défenseur de la communauté ou du patient – un représentant de la population cible primaire pour le médicament à l’étude.

Rôle du DSMB : Le DSMB fournit un examen indépendant continu des données de l’essai pour répondre aux préoccupations en matière de sécurité. Le DSMB suivra un plan de surveillance des données et de la sécurité pour examiner si un médicament est significativement plus sûr ou plus efficace qu’un autre. Il a le pouvoir d’arrêter un essai sur la base de différents critères (voir ci-dessous). Le DSMB vérifie si les données de l’étude sont correctement collectées, analysées et rapportées, par qui et à qui, et à quelle fréquence. Il peut également comparer l’étude à d’autres études connexes.

À qui le DSMB rend-il compte ? Le DSMB fait ses recommandations concernant la poursuite ou l’arrêt de l’étude à l’IRB et aux investigateurs de l’étude. Il existe également des exigences et des délais stricts pour la déclaration des événements indésirables imprévus à différents groupes, par exemple, les organismes de réglementation et les commanditaires de la recherche. Il peut également y avoir différents critères ou échelles de classement pour évaluer la gravité ou la toxicité d’un événement indésirable.

Pourquoi avons-nous besoin d’un DSMB ? La durée des essais cliniques varie, et certains peuvent durer des années. De nombreuses études sont des essais cliniques randomisés en « double aveugle », c’est-à-dire des études dans lesquelles aucune personne impliquée dans l’étude (ni les participants volontaires, ni les médecins, ni les investigateurs, ni les sponsors) ne sait à quel groupe les participants à l’essai ont été affectés. C’est pourquoi il est important qu’un groupe indépendant surveille les avantages et les risques pour les participants à l’essai, afin de protéger leur sécurité et leur santé.

Dans la plupart des essais, les participants sont affectés par hasard soit à un groupe témoin, soit à un groupe expérimental – un processus de sélection appelé randomisation. Le groupe témoin peut recevoir un placebo (voir définition ci-dessus). Dans un essai d’intervention chirurgicale, comme la circoncision masculine, les participants ne reçoivent pas de placebo ; ils reçoivent toujours le même ensemble de stratégies de prévention éprouvées que les personnes du groupe d’intervention. La stratégie expérimentale est donnée à l’autre groupe. Un essai « en aveugle » est conçu de telle sorte que ni le personnel de l’étude ni les participants volontaires ne savent s’ils ont reçu l’agent expérimental ou le placebo. Cela garantit que les conseils donnés aux participants à chaque visite de l’étude sont les mêmes – puisque le personnel ne sait pas qui est dans le bras actif, et qui est dans le bras de contrôle.

Dans le cadre d’un examen périodique de l’activité de l’essai, le DSMB examine les résultats de l’étude à intervalles réguliers – généralement 3 et 6 mois – et compare les résultats dans les deux groupes. Il peut également y avoir des analyses non programmées ou des analyses supplémentaires demandées par les investigateurs ou par le DSMB. Le DSMB joue donc un rôle critique de surveillance continue pour les participants à l’essai, en utilisant la sécurité des patients comme un test décisif pour leur participation continue.

À chaque analyse intermédiaire, le DSMB fait une recommandation sur l’essai. Souvent, la recommandation est simplement que l’essai doit continuer. Cela se produit lorsqu’il n’y a pas de preuve de risque pour la sécurité des participants et – dans le cas des essais d’efficacité – lorsqu’il n’y a pas non plus de preuve que le produit présente un avantage si grand et si évident qu’il serait contraire à l’éthique de ne pas le proposer aux personnes recevant le placebo. Une recommandation de poursuite indique également que l’essai devrait être en mesure de répondre à la question de recherche qu’il pose avec les taux actuels de recrutement et de rétention des volontaires.

Il y a plusieurs occasions où un DSMB peut faire une recommandation qui change radicalement ce qui se passe dans l’essai. Il y a trois raisons courantes pour lesquelles cela peut se produire :

1. Effet positif écrasant2 : Les données intermédiaires suggèrent que la stratégie expérimentale offre un avantage significatif statistiquement mesurable – elle fonctionne si bien que tout le monde devrait se voir proposer l’intervention. Le DSMB peut recommander de mettre fin à la randomisation. La fin de la randomisation signifie que les personnes du groupe placebo ou du groupe témoin se voient également proposer l’intervention, et que les personnes du groupe expérimental continuent d’avoir accès à l’intervention (s’il s’agit d’un traitement continu, plutôt que d’une stratégie ponctuelle comme la circoncision). Puisque le site d’essai propose l’intervention à tous les participants, les activités du site se poursuivent. Les installations et le personnel continuent à assurer le suivi des participants et à proposer l’intervention aux personnes du groupe témoin également. Dans le même temps, le promoteur de l’essai peut commencer à prendre des mesures pour obtenir une approbation rapide des autorités réglementaires (voir section ci-dessous), ou planifier des essais de suivi supplémentaires pour confirmer les résultats dans différentes populations. Une mise en garde : les données de sécurité à long terme sont considérées comme très précieuses pour s’assurer que les bénéfices précoces observés dans une étude ne seront pas temporaires, de sorte que les résultats précoces ou intermédiaires favorables doivent vraiment être considérés comme des preuves « écrasantes ».
2. Préjudice : le DSMB peut recommander l’arrêt d’une étude si l’analyse des données suggère que l’intervention expérimentale semble préjudiciable aux participants à l’essai. Cette recommandation peut être faite sur la base d’événements indésirables graves ou d’effets secondaires qui apparaissent chez les personnes bénéficiant de l’intervention expérimentale ; elle peut également être faite sur la base de preuves que les personnes bénéficiant de la stratégie expérimentale ont des taux d’infection par le VIH plus élevés que les personnes bénéficiant du programme de prévention standard. Dans ce cas également, le site de l’essai restera opérationnel pendant un certain temps afin de garantir que les besoins médicaux des participants sont satisfaits.
   Dans certains cas, le DSMB mettra en balance ces risques ou effets secondaires émergents avec les éventuels bénéfices à plus long terme qui pourraient également se développer avec le médicament expérimental. Par exemple, un médicament expérimental contre le cancer (chimiothérapie) peut entraîner une perte de cheveux, de fortes nausées ou une anémie, mais permettre une meilleure survie à long terme. Ces analyses risques-avantages sont un aspect permanent du travail du DSMB pendant la durée d’une étude.
3. Futilité : Dans le contexte de la recherche en prévention, un DSMB peut recommander l’arrêt d’un essai pour « futilité » lorsque l’analyse des données intermédiaires montre qu’il est peu probable que l’essai puisse répondre à la ou aux questions posées par l’essai. Cela peut se produire parce que les taux d’inscription sont lents, parce que les taux de nouvelles infections par le VIH sont plus faibles que prévu, ou parce que d’autres changements dans le site ou la communauté de l’étude rendent impossible la réalisation de l’étude telle qu’elle a été conçue à l’origine. Une conclusion de futilité peut également survenir dans certaines situations lorsque le DSMB examine les données et constate que le nombre d’infections par le VIH est équivalent dans le groupe actif et le groupe témoin. Dans de tels cas, un DSMB pourrait conseiller que l’essai est très peu susceptible de pouvoir un jour démontrer l’efficacité de l’intervention et recommander la fermeture de l’essai.

Lorsqu’il s’agit de médicaments et d’autres thérapeutiques, une autre raison pour une conclusion de futilité, est une preuve précoce qu’un médicament expérimental n’est pas susceptible de fonctionner aussi bien ou mieux que les médicaments approuvés existants. Dans ce cas, les participants n’en tirent que peu d’avantages et le promoteur de l’essai peut économiser de l’argent en mettant fin à l’étude de manière anticipée. Un autre scénario dans lequel un DSMB peut recommander l’arrêt de l’étude pour cause de futilité est celui où il apparaît que l’étude ne recrute pas ou ne retient pas suffisamment de participants pour générer suffisamment de données pour évaluer correctement le produit expérimental – ce que l’on appelle la « puissance statistique ». Dans certains cas, le DSMB peut recommander un changement ou une révision d’un protocole d’étude original, afin de permettre un recrutement ou un enrôlement supplémentaire, plutôt que de recommander l’arrêt complet de l’essai.

Des défis constants : Les exemples ci-dessus représentent les raisons les plus courantes pour lesquelles les DSMB votent la fin anticipée des études, ou leur poursuite, ou demandent des modifications du protocole d’étude. Dans tous ces cas, la sécurité des participants reste le principe directeur de la prise de décision du DSMB. Ces décisions peuvent être difficiles à prendre, car le DSMB ou l’organe équivalent doit évaluer des ensembles de données incomplets, et il est difficile de tirer des conclusions définitives à partir de données limitées. Si un essai se poursuit, davantage de données peuvent être recueillies et il y a plus de chances d’obtenir une idée claire de l’efficacité de la stratégie. Mais s’il existe des preuves d’un quelconque problème de sécurité pour les participants, l’essai doit être arrêté.

Les enjeux scientifiques, financiers et personnels des essais cliniques sont souvent très élevés pour les différentes parties, et impliquent généralement un investissement considérable de la part de divers groupes. Il s’agit notamment du fabricant du produit et des sponsors de l’essai, des médecins et, surtout, des participants volontaires qui mettent leur corps en jeu pour tester les mérites d’un produit expérimental. Les groupes de défense des patients sont naturellement très investis dans les résultats des essais cliniques et peuvent jouer un rôle important de surveillance de la communauté en ce qui concerne la sécurité des participants. Ils peuvent se montrer très critiques à l’égard des performances ou des actions d’un IRB ou d’un DSMB. Il n’est pas rare d’assister à un retour de la controverse, à un débat au sein de la communauté et à une couverture médiatique sévère à l’encontre des DSMB et des IRB et de leurs membres lorsque des difficultés ou des événements négatifs surviennent, ce qui ajoute à la pression à laquelle est confronté le DSMB pour agir, même en l’absence de preuves claires sur la meilleure marche à suivre. Le DSMB placera la sécurité des participants avant toute autre considération comme son mandat central.

Approbation finale : Le DSMB ne prend pas de décision finale sur la mise à disposition d’un produit une fois qu’il s’est avéré efficace dans un essai. Après la fin d’un essai, soit dans les délais prévus, soit en raison d’une recommandation du DSMB concernant un bénéfice important, d’autres autorités accordent l’approbation finale des nouvelles stratégies. Cette séparation est un autre moyen de protéger les droits et les intérêts des participants et des communautés d’étude. Cette approbation est légalement requise avant la commercialisation dans le pays ou la région où siège l’agence. Aux États-Unis, la Food and Drug Administration (FDA) est l’autorité finale qui examine les données des essais cliniques et donne l’approbation requise pour que toute nouvelle thérapie, tout nouveau vaccin ou toute autre stratégie biomédicale soit autorisée aux États-Unis. En Europe, l’organisme correspondant s’appelle l’Agence européenne pour l’évaluation des produits médicaux (EMEA). L’Afrique du Sud dispose d’un organisme similaire appelé le Medicines Control Council (MCC) ; l’autorité d’approbation de l’Inde est appelée le Drug Controller of India (DCI). De nombreux pays en développement n’ont pas la capacité réglementaire et les ressources nécessaires pour mener des examens complets de produits de manière indépendante, et peuvent donc s’inspirer des décisions de l’EMEA et de la FDA pour guider leurs propres approches. L’EMEA et l’Organisation mondiale de la santé travaillent également avec d’autres partenaires pour aider à renforcer les capacités réglementaires dans de nombreux pays en développement.

Essais de prévention du VIH : Exemples récents et défis

Au cours des dernières années, plusieurs essais de prévention du VIH ont été arrêtés de manière précoce, notamment les trois cités ci-dessous qui démontrent les trois principales raisons d’arrêter les essais de manière précoce. Ces études et les débats publics et communautaires en cours liés à la sécurité des participants révèlent les défis complexes liés à la réalisation d’essais de prévention du VIH dans des populations à haut risque et des pays ravagés par l’épidémie. Elles ont également mis en évidence le rôle important que jouent les défenseurs de la prévention du VIH dans l’éducation et la mobilisation des communautés de base et des dirigeants au sujet de ces essais, en particulier dans les régions où les essais ont été brusquement arrêtés ou dans lesquelles de nouveaux essais sont prévus.

Étude de cas 1 : Circoncision masculine – Un exemple de bénéfice significatif

En décembre 2006, l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses (NIAID), une branche du NIH, a annoncé la fin prématurée de deux essais cliniques à grande échelle, soigneusement contrôlés et randomisés de la circoncision masculine des adultes, l’un à Kisumu, au Kenya, l’autre à Rakai, en Ouganda. La décision a été prise sur la base d’un examen intermédiaire des données qui ont montré que la circoncision pratiquée médicalement réduisait de manière significative le risque d’infection par le VIH chez un homme lors de rapports vaginaux. L’étude a été menée auprès d’hommes séronégatifs et a comparé des hommes désignés au hasard pour subir une circoncision immédiate dans un cadre médical à des hommes circoncis à une date ultérieure. Les hommes du groupe de circoncision immédiate et du groupe de circoncision différée de l’essai ont reçu des conseils, des préservatifs et un traitement contre les MST.

Les études étaient totalement inscrites en septembre 2005, et il était initialement prévu de poursuivre le suivi jusqu’à la mi-2007. Mais le 12 décembre, lors d’un examen des données intermédiaires par le DSMB de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses (NIAID) pour cet essai, il a recommandé d’arrêter les essais de manière anticipée, étant donné les preuves solides du bénéfice de la circoncision.

Que signifie le bénéfice « massivement significatif » pour le DSMB et à son tour, le NIAID ? Les données du Kenya, qui concernaient 2 784 hommes séronégatifs, ont montré une diminution de 53 % de leur risque de contracter le VIH ; en Ouganda, 4 996 hommes ont participé à l’étude, qui a montré une diminution de 48 % du risque pour les hommes circoncis. Compte tenu de ces preuves solides en faveur de la circoncision en tant qu’outil de prévention, le DSMB du NIAID a décidé de proposer la circoncision à tous les hommes participant à l’essai.

Il est important de noter que les résultats de l’essai de circoncision au Kenya et en Ouganda ont également été précédés de conclusions favorables dans une étude antérieure. En 2005, une équipe de chercheurs français et sud-africains a présenté les résultats du premier grand essai randomisé sur le VIH et la circoncision impliquant 3 000 hommes séronégatifs. Cette étude a montré que la circoncision réduisait de 60 % le risque d’exposition au VIH.

Étude de cas 2 : un cas de préjudice imprévu

En février 2007, deux essais cliniques menés en Afrique sur un candidat microbicide vaginal (un composé de sulfate de cellulose (CS) nommé Ushercell) ont été interrompus de manière inattendue après qu’un examen intermédiaire des données de l’un des essais ait suggéré une augmentation possible du risque d’infection par le VIH chez les participantes recevant le produit expérimental. De nombreux microbicides sont en cours de développement aujourd’hui, mais aucun ne s’est avéré efficace à ce jour.

Les études d’efficacité de phase III de l’Ushercell étaient parrainées par CONRAD, un consortium de santé génésique, et faisaient suite à 11 essais de sécurité antérieurs suggérant que son utilisation chez les femmes était sûre. Mais un examen intermédiaire par le DSMB de CONRAD des données de l’essai sur trois sites – Bénin, Afrique du Sud et Ouganda – a suggéré qu’Ushercell pourrait augmenter le risque de contracter le VIH chez les femmes. Le DSMB a recommandé d’arrêter l’essai de manière anticipée. Sa décision a incité le DSMB à examiner un essai similaire sur le sulfate de cellulose au Nigeria, parrainé par Family Health International (FHI). Bien que le DSMB n’ait trouvé aucune preuve d’un risque accru à cet endroit, le DSMB de FHI a décidé de pécher par excès de prudence et a également mis fin à cet essai de manière anticipée.

Étude de cas 3 : un cas de futilité

Un exemple récent de conclusion de futilité du DSMB est venu d’un essai de microbicide d’un candidat appelé SAVVY au Ghana. Lors d’une révision prévue du DSMB, une analyse des taux de nouvelles infections par le VIH (incidence) dans la population étudiée a révélé qu’elle était beaucoup plus faible que ce que les planificateurs de l’essai avaient prévu. Cela pourrait indiquer que les participants bénéficient des messages et services de prévention fournis par le site et dans d’autres contextes. Dans certains cas, l’incidence est plus faible que prévu en raison des limites des données de surveillance qui ont servi de base à la conception de l’essai. Si l’incidence est radicalement inférieure à ce que les statisticiens avaient prévu lorsqu’ils ont conçu l’essai, celui-ci ne pourra pas répondre à la question. C’est ce qui s’est passé avec l’essai SAVVY au Ghana, et le DSMB a recommandé l’arrêt de l’essai.

1 Chaque essai clinique possède son propre comité de surveillance de la sécurité des données, chargé de protéger la sécurité des participants et de conseiller les promoteurs de l’étude et les investigateurs. Ces comités sont souvent appelés DSMB, et peuvent être connus sous le nom de comités de surveillance des données ou DMC. Nous utilisons le terme « DSMB » tout au long de ce document comme nom générique pour ces comités de sécurité des données.

2 Un « effet positif écrasant » pourrait être une preuve claire de la réduction des taux d’infection par le VIH dans le groupe de participants ayant reçu l’intervention expérimentale. Dans le cas d’un essai de vaccin contre le VIH, l’effet positif pourrait également être une différence claire dans le point de consigne de la charge virale des personnes qui ont reçu le vaccin expérimental et qui ont ensuite été infectées par le VIH, par rapport à celles du groupe placebo. Les scientifiques espèrent que cette différence dans le point de fixation viral se traduira par un avantage à long terme en termes de ralentissement de la progression de la maladie ; toutefois, cela devra être confirmé par d’autres études.