Exondys 51 (eteplirsen) – Nouvelles de la dystrophie musculaire

Exondys 51 (eteplirsen ou AVI-4658), développé par Sarepta Therapeutics, est le premier traitement approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) américaine pour un groupe spécifique de patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). Ces patients – 13% de la population totale de Duchenne – présentent des délétions génétiques qui se prêtent au saut de l’exon 51.

Exondys 51 est conçu pour s’attaquer à la cause sous-jacente de la DMD.

Comment fonctionne Exondys 51

Les gènes sont constitués d’exons et d’introns. Les exons sont des tronçons d’ADN portant des instructions, ou régions codantes, nécessaires à la fabrication d’une protéine. Les introns sont des régions qui ne codent pas pour une protéine. Pour qu’une protéine soit correctement fabriquée, le gène est d’abord transcrit en une molécule d’ARN messager (ARNm). Cette transcription se fait en deux étapes. Le gène entier avec les exons et les introns est d’abord transcrit en pré-ARNm, qui subit ensuite le processus d’épissage. Au cours de l’épissage, les introns sont supprimés et les exons sont réunis, formant ainsi la molécule d’ARNm mature. La séquence du code (cadre de lecture) dans l’ARNm mature est essentielle pour la synthèse correcte de la protéine.

La DMD est causée par des mutations dans le gène DMD, qui porte les instructions pour fabriquer la dystrophine. Cette protéine stabilise le tissu musculaire et est nécessaire au bon développement et à la fonction musculaire. Le gène DMD comporte 79 exons.

Certaines mutations génétiques du gène DMD entraînent la délétion de certaines régions du gène de la dystrophine, perturbant le cadre de lecture de l’ARNm mature. Cela aboutit finalement à la production d’une protéine dystrophine dysfonctionnelle, ou non fonctionnelle. Dans certains cas, l’élimination de l’un des exons du gène DMD, l’exon 51, ainsi que des introns au cours du processus d’épissage, peut corriger le cadre de lecture de l’ARNm mature qui code pour la dystrophine. Cela facilite la production d’une protéine plus courte, mais toujours fonctionnelle. Cette approche est appelée saut d’exon.

L’exon 51 est une chaîne de nucléotides – les blocs de construction de l’ADN – qui se lie à l’exon-51 et déclenche son excision au cours du processus d’épissage. Le traitement permet finalement de produire une protéine de dystrophine fonctionnelle.

La thérapie par saut d’exon est administrée par voie intraveineuse (dans les veines) sous forme d’une injection hebdomadaire unique.

Exondys 51 dans les essais cliniques

Un essai clinique de phase 2 (NCT00844597) a testé l’innocuité et l’efficacité d’Exondys 51 chez 19 patients atteints de la maladie de Duchenne, âgés de 5 à 15 ans, présentant des mutations DMD se prêtant au saut d’exon 51. L’étude à doses croissantes a débuté avec 0,5 mg d’Exondys 51 par kg de poids corporel du patient, et a été augmentée à 1, 2, 4, 10 et 20 mg par kg. Le traitement a été administré en injections IV hebdomadaires pendant un total de 12 semaines. Des biopsies musculaires ont été réalisées au début de l’étude et après la fin du traitement. Sept patients ont répondu au traitement, leur taux de dystrophine étant passé de 8,9 % au départ à 16,4 % après le traitement. En général, le traitement a été bien toléré. Les biopsies musculaires ont également montré une réduction de l’inflammation dans le tissu musculaire après le traitement.

La sécurité et l’efficacité d’Exondys 51 ont été évaluées chez des personnes atteintes de DMD à un stade avancé dans une étude clinique de phase 2 (NCT02286947). Au total, 24 patients, d’un âge moyen de 12,9 ans, ont été recrutés sur plusieurs sites aux Etats-Unis. Les participants ont reçu 30 mg par kg de poids corporel d’Exondys 51 une fois par semaine pendant 96 semaines. Le principal objectif de cette étude était d’identifier les éventuels effets indésirables associés au traitement. Les effets indésirables les plus graves signalés étaient des problèmes cardiovasculaires, des déformations des mains et des pieds, une scoliose et des troubles rénaux. Les résultats détaillés de cet essai sont attendus.

Une autre étude de phase 2 (NCT02420379) a testé Exondys 51 chez des garçons atteints de Duchenne à un stade précoce. Au total, 33 participants, âgés de 4 à 6 ans, ont été recrutés pour l’étude sur plusieurs sites en Europe. Les patients ont été divisés en deux groupes en fonction du type de mutation DMD qu’ils présentaient : le groupe témoin, composé de patients ne pouvant pas sauter l’exon 51, et ceux pouvant sauter l’exon 51. Le groupe traité a reçu 30 mg par kg d’Exondys 51 une fois par semaine pendant 96 semaines. Le niveau de dystrophine, et les éventuels effets secondaires du traitement, ont été évalués comme résultat primaire. L’essai s’est achevé en décembre 2018 et les résultats sont attendus.

Les chercheurs ont mené un essai de phase 2 (NCT01396239) et une étude de suivi (NCT01540409) pour évaluer la sécurité et l’efficacité d’Exondys 51 dans l’atténuation des symptômes pulmonaires chez les personnes atteintes de Duchenne. Au total, 12 patients ont été inclus dans les études et ont été traités avec 30 ou 50 mg d’Exondys 51 par kg de poids corporel pendant plus de cinq ans. Les résultats ont montré que, par rapport à l’évolution naturelle de la DMD, les patients traités par Exondys 51 ont connu un déclin significativement plus lent de leur fonction respiratoire. Le traitement s’est avéré être généralement sûr et bien toléré par les participants.

Une étude de phase 2 en cours (NCT03218995) évalue la sécurité, l’efficacité et la tolérance d’Exondys 51 chez des nourrissons de sexe masculin atteints de DMD, âgés de 6 à 48 mois. L’étude évaluera également la manière dont le corps traite Exondys 51 (pharmacocinétique). Le traitement sera administré pendant environ 96 semaines. Cette étude à doses croissantes évaluera des doses croissantes d’Exondys 51, en commençant par 2 mg par kg, puis en passant à 4, 10, 20 et 30 mg par kg au fil du temps. L’essai a terminé le recrutement et devrait se terminer en mars 2021.

Un essai de phase 3 (NCT02255552) a étudié l’efficacité du traitement par Exondys 51 chez des patients atteints de la maladie de Duchenne présentant une mutation se prêtant au saut de l’exon 51. Les participants ont reçu une perfusion intraveineuse de 30 mg par kg d’Exondys 51 une fois par semaine pendant 96 semaines. Ils ont ensuite été transférés dans une étude d’efficacité à long terme pendant les 48 semaines suivantes. Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans cette étude jusqu’à présent étaient des troubles de l’équilibre et des vomissements. Aucun résultat n’a encore été publié.

Sarepta a prévu une nouvelle étude de phase 3 (NCT03992430) qui comprendra 2 parties. La première sera un essai ouvert d’escalade de dose étudiant des doses plus élevées que les 30 mg par kg précédemment utilisés chez 8 patients susceptibles d’être traités par saut d’exon 51. La deuxième partie de l’étude sera un essai en double aveugle, de détermination de la dose et de comparaison de la dose (par rapport à la dose de 30 mg par kg) chez environ 144 patients. Les deux parties de l’étude étudieront la sécurité, l’efficacité et la pharmacocinétique du traitement.

Autres informations

L’Agence européenne des médicaments (EMA) a refusé l’autorisation de mise sur le marché d’Exondys 51 en Europe, citant les limites de l’étude, notamment la petite taille de la population étudiée, l’absence de comparaison avec le placebo et l’utilisation de données historiques.

La FDA a accordé une approbation accélérée à Exondys 51 en 2016 pour les patients atteints de DMD avec une mutation confirmée du gène de la dystrophine se prêtant au saut de l’exon 51.

Dernière mise à jour : 27 nov. 2019

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