Ethnopharmacologie

Les produits naturels sont morts-Vive les produits naturels !

Nous avons le plaisir de rédiger cet avant-propos pour Innovative Approaches in Drug Discovery : Ethnopharmacologie, biologie des systèmes et ciblage holistique, par Bhushan Patwardhan et Rathnam Chaguturu. Les deux rédacteurs sont des experts dans leur domaine, mais surtout des penseurs originaux. Étant donné que l’innovation est peut-être le seul moyen de survivre à la « destruction créatrice », telle que décrite par Foster et Kaplan de McKinsey, il est important que les lecteurs sachent que les docteurs Patwardhan et Chaguturu comprennent parfaitement cette nécessité. Comme le proposent les éditeurs, le présent ouvrage illustre la révolution en cours dans la recherche et le développement (R&D) biomédicaux, allant des mentalités d’hier centrées sur la maladie et la cible aux solutions thérapeutiques de demain davantage centrées sur la personne et le phénotype. Le livre dépeint ainsi une approche de la « médecine de précision » qui s’appuie sur les connaissances scientifiques de plus en plus nombreuses d’aujourd’hui, mais qui est consciente que « ce qui est suffisant n’est jamais suffisant ». À son zénith, ce qui est couvert ici élucide la perspective requise pour tirer parti des derniers esprits basés sur les systèmes multi-cibles afin d’obtenir un meilleur résultat, plus holistique, en matière de soins de santé. Le dernier versement de la révolution que nous prévoyons en médecine se comptera en vies sauvées, chacune d’entre elles étant un miracle rendu possible par la vision et la créativité de personnes telles que les éditeurs et les auteurs de ce livre.

A un niveau fondamental, le présent livre porte sur la « pharmacognosie », et la possibilité que sa réintroduction dans les principes fondamentaux et la pratique moderne de la R&D biomédicale puisse fournir les idées nécessaires qui catapultent la prochaine génération de médicaments vers le succès. Qu’est-ce que la pharmacognosie ? Si vous consultez un dictionnaire, vous verrez d’abord que pharmacognosie se prononce . Vous verrez ensuite qu’il s’agit d’un substantif désignant une « branche de la connaissance traitant des médicaments obtenus à partir de plantes ou d’autres sources naturelles ». En effet, l’origine du mot remonterait au milieu des années 1800, à partir de  » pharmaco « , qui signifie  » des drogues « , et de  » gnosis « , qui signifie  » connaissance « . De cette définition, le lecteur conclura à juste titre que, dans bien des cas, la pharmacognosie implique l’étude des produits naturels. En tant qu’étudiants et praticiens de longue date de la biotechnologie et de la R&D pharmaceutique, nous connaissons la pharmacognosie, mais de nombreux enseignants et chercheurs d’aujourd’hui ont oublié son importance. Le présent ouvrage est donc d’autant plus important pour corriger un tel oubli institutionnel.

Pourquoi les produits naturels sont-ils si importants ? Les produits naturels ont toujours été une partie intégrante d’une diversité moléculaire presque infinie qui accède à une biologie intéressante, et au cours de nos carrières, nous avons été au premier plan pour caractériser et remplir cet espace chimique. Selon des estimations récentes, les produits naturels représentent une grande partie des médicaments sur le marché aujourd’hui. Par exemple, dans leur analyse des sources de nouveaux médicaments pour la période allant des années 1940 à 2014, Newman et Cragg ont conclu qu’environ 50 % des médicaments anticancéreux approuvés au cours de cette période étaient des produits naturels ou des médicaments dérivés directement de produits naturels. On trouve de nombreux exemples de produits naturels et de médicaments dérivés de ceux-ci dans les principaux traités de chimie médicinale. En somme, il s’agit certainement d’un domaine important!

Un leadership notable dans la découverte et le développement de produits naturels était évident chez de nombreux leaders pharmaceutiques de longue date il y a quelques décennies. Roche, par exemple, était particulièrement investi dans les produits naturels marins. Leur Institut australien de recherche en pharmacologie marine a découvert un certain nombre de molécules intéressantes et inhabituelles, mais qui ressemblent toujours à des médicaments, notamment des nucléosides comme la 1-méthylisoguanosine, également connue sous le nom de doridosine. La doridosine se lie aux récepteurs de l’adénosine, une cible pharmaceutique importante à l’époque, et une classe de cibles qui font encore l’objet d’une R&D en cours aujourd’hui. Beaucoup d’entre nous étaient fascinés par la créativité de la nature dans la conception de ces nouvelles structures chimiques.

A mesure que la biologie cellulaire et moléculaire, la génomique, le criblage à haut débit et les technologies de conception basée sur la structure progressaient dans les années 1980, 1990 et 2000, progressivement, seuls les médicaments ayant une activité sélective contre une cible moléculaire isolée étaient en faveur dans l’industrie pharmaceutique. Bien que de nouvelles approches de la découverte de produits naturels aient continué à être développées pendant cette même période à l’aide de technologies telles que la protéomique, les produits naturels, en tant que base de la découverte de médicaments dans les grandes entreprises pharmaceutiques (« Big Pharma »), sont tombés en désuétude. Entre autres facteurs, le criblage à haut débit d’extraits de produits naturels s’est avéré difficile, ce qui a contribué à l’abandon des produits naturels par Big Pharma. En fait, nous avons personnellement assisté à la fermeture des efforts en matière de produits naturels au cours de nos carrières dans une grande société pharmaceutique dans les années 1990.

Une autre raison de la sortie de Big Pharma de la R&D des produits naturels était la difficulté de synthétiser de grandes quantités de molécules organiques compliquées de manière rentable. Le discodermolide, une lactone polykétide anticancéreuse à 13 centres stéréogéniques isolée d’une éponge des Caraïbes, s’est avéré être un exemple rare de succès au moins chimique, sinon de sécurité et d’efficacité chez l’homme sur ce dernier front. Novartis a dû réaliser une synthèse en plus de 30 étapes pour produire seulement quelques dizaines de grammes de matière pour les essais cliniques, et a également dû utiliser des fragments préparés par fermentation. L’autre exemple qui vient immédiatement à l’esprit est celui de l’agent anticancéreux, le paclitaxel (Taxol). Il a fallu près de 25 ans pour obtenir un succès commercial, de la découverte initiale à la synthèse totale et à la mise à l’échelle, même avec un certain nombre des meilleurs esprits universitaires travaillant dur sur le problème.

D’autres questions ont été soulevées au sujet des produits naturels au cours des dernières années, comme les bioactifs invalides susceptibles de nuire à la découverte de médicaments. Cette préoccupation découle de l’élucidation récente des composés d’interférence pan-essai, appelés PAIN, qui peuvent donner lieu à des faux positifs dans les campagnes de dépistage de médicaments. Mais on sait depuis longtemps que les mêmes problèmes liés à la promiscuité des composés se posent pour les produits non naturels, et si l’on ne fait pas attention, on peut écarter de bonnes pistes en s’inquiétant trop des PAIN. Les efforts récents basés sur les produits naturels se sont même heurtés à des problèmes d’identification erronée des structures chimiques. Si la structure chimique est correcte, la biologie ou la pureté de l’ingrédient pharmaceutique actif sont peut-être en cause. Prenez par exemple la controverse concernant l’antroquinonol A, un composé anticancéreux d’origine fongique développé par Golden Biotechnology. Cependant, ce type de problème ne concerne pas uniquement les produits naturels, puisqu’une autre découverte en dehors de l’arène des produits naturels a révélé une erreur de structure chimique dans un médicament d’Oncoceutics. Ainsi, il y a des complexités dont il faut s’inquiéter avec les produits naturels, mais elles ne sont souvent pas différentes de celles de toute source de diversité chimique explorée dans la découverte et le développement de médicaments.

Une petite entreprise de biotechnologie peut-elle réussir là où Big Pharma a choisi de ne pas aller ? Kosan est un exemple d’une entreprise de biotechnologie qui a travaillé avec succès sur des produits naturels complexes et leurs dérivés, en particulier les polykétides. Fondée en 1995, elle a finalement été rachetée en 2008 par Bristol-Myers Squibb qui, fait intéressant, avait considérablement réduit ses programmes de produits naturels à la fin des années 1990. Ainsi, dans ce cas, Big Pharma a choisi d’acheter plutôt que de (re)construire son propre pipeline de produits naturels. Nereus est un autre exemple d’entreprise de produits naturels ayant connu un succès significatif, fondée en 1998 pour exploiter de nouvelles thérapies dérivées de sources microbiennes marines. Nereus avait des liens fondateurs avec la Scripps Institution of Oceanography, qui fait partie de l’Université de Californie à San Diego, ce qui a peut-être contribué à prolonger sa durée de vie en tant que société indépendante. Cependant, alors que les découvertes de Nereus ont atteint les essais cliniques, elle a finalement été rachetée elle aussi, en 2012, par Triphase. À l’exception de ces quelques rares exceptions historiques, les efforts de biotechnologie et de pharmacie basés sur les produits naturels ont été difficiles à trouver ces derniers temps.

Il est important de noter que des défis subsistent pour trouver des thérapies contre le paludisme et la tuberculose résistante aux médicaments, parmi de nombreuses autres maladies chroniques. Néanmoins, l’avenir nous réserve exactement ce dont il est question dans cet ouvrage. De nouvelles technologies puissantes devraient, au fil du temps, contribuer à relancer la R&D des produits naturels dans les entreprises biotechnologiques et pharmaceutiques. Par exemple, Amyris a été fondée en 2003 pour exploiter la biotechnologie et le génie chimique dans un certain nombre d’industries, allant des produits pétroliers aux produits pharmaceutiques. Les premiers travaux sur les approches semi-synthétiques de l’artémisinine, un médicament antipaludéen, assistées par la biologie chimique, menés par M. Keasling de l’université de Californie à Berkeley, ont suscité beaucoup d’attention. Ces techniques viendront de plus en plus étayer les travaux sur des médicaments dont la structure est encore plus complexe que celle de l’artémisinine, du discodermolide et du Taxol cités plus haut. Les nouvelles applications des molécules naturelles peuvent offrir une possibilité de revisiter de vieux maux avec de vieux remèdes !

Il ne fait aucun doute que de nombreuses leçons nous attendent lorsque nous revisitons les molécules naturelles. De nouvelles approches pour intégrer le criblage à haut contenu avec les dernières technologies omiques apparaissent régulièrement dans la littérature. Il est certain que de nouvelles façons de relier les chimiotypes aux phénotypes dans les produits naturels sont de plus en plus évidentes, fournissant un outil de plus pour accélérer le travail essentiel des chasseurs de médicaments. Une réémergence puissante des produits naturels dans toute leur gloire peut-elle être loin ?

J’espère que vous, le lecteur, aurez un sens de l’excitation de ces temps à travers ce livre.

Bonheur!