Esbriet

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action de la pirfénidone dans le traitement de la FPI n’a pas été établi.

Pharmacodynamique

Electrophysiologie cardiaque

L’effet d’ESBRIET sur l’intervalle QT a été évalué dans une étude parallèle randomisée, contrôlée par placebo et positive chez 160 volontaires adultes sains. Les volontaires ont reçu ESBRIET 2403 mg/jour (dose recommandée) et 4005 mg/jour (1,6 fois la dose recommandée) ou un placebo pendant 10 jours ou une dose unique de 400 mg de moxifloxacine (contrôle actif).

Par rapport au placebo, la modification moyenne maximale par rapport à la ligne de base de l’intervalle QT spécifique à l’étude était de 3,2 millisecondes (ms) et de 2,2 ms pour ESBRIET 2403 mg/jour et 4005 mg/jour, respectivement. Aucun volontaire n’a présenté un intervalle QTc supérieur à 480 ms ou un changement par rapport à la ligne de base supérieur à 60 ms. Bien que rien n’indique qu’ESBRIET ait prolongé l’intervalle QTc dans cette étude, une conclusion définitive ne peut être tirée car le témoin positif (moxifloxacine) n’a pas donné les résultats escomptés dans cette étude, et ESBRIET à 4005 mg/jour (1,7 fois la dose maximale recommandée) n’a pas couvert l’augmentation maximale de l’exposition à la pirfénidone avec l’administration concomitante de fluvoxamine, un inhibiteur puissant du CYP1A2.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration d’une dose orale unique de 801 mg d’ESBRIET (trois gélules de 267 mg), la concentration plasmatique maximale observée (Cmax) a été atteinte entre 30 minutes et 4 heures (temps médian de 0,5 heure). Les aliments ont diminué la vitesse et l’étendue de l’absorption. Le Tmax médian est passé de 0,5 heure à 3 heures avec la nourriture. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) et l’ASC0-inf ont diminué d’environ 49 % et 16 % avec la nourriture, respectivement.

La bioéquivalence a été démontrée à l’état de jeûne en comparant le comprimé de 801 mg à trois capsules de 267 mg. L’effet de la nourriture sur l’exposition à la pirfénidone était cohérent entre les formulations comprimé et gélule.

Une incidence réduite des effets indésirables a été observée dans le groupe nourri par rapport au groupe à jeun. Dans les études contrôlées avec des patients atteints de FPI, ESBRIET a été pris avec de la nourriture.

La biodisponibilité absolue de la pirfénidone n’a pas été déterminée chez l’homme.

Distribution

ESBRIET se lie aux protéines plasmatiques humaines, principalement à l’albumine sérique, de manière indépendante de la concentration sur la gamme de concentrations observées dans les essais cliniques. La liaison moyenne globale était de 58 % aux concentrations observées dans les études cliniques (1 à 10 μg/ml). Le volume oral apparent moyen de distribution est d’environ 59 à 71 litres.

Métabolisme

Des études de profilage in vitro dans les hépatocytes et les microsomes hépatiques ont montré qu’ESBRIET est principalement métabolisé dans le foie par le CYP1A2 et de multiples autres CYP (CYP2C9, 2C19, 2D6 et 2E1). L’administration orale d’ESBRIET entraîne la formation de quatre métabolites. Chez l’homme, seuls la pirfénidone et la 5-carboxy-pirfénidone sont présents dans le plasma en quantités significatives. Le rapport moyen métabolite/parent varie d’environ 0,6 à 0,7.

Aucune étude radiomarquée formelle n’a évalué le métabolisme de la pirfénidone chez l’homme. Les données in vitro suggèrent que les métabolites ne devraient pas être pharmacologiquement actifs aux concentrations de métabolites observées.

Elimination

La demi-vie terminale moyenne est d’environ 3 heures chez les sujets sains. La pirfénidone est excrétée principalement sous forme de métabolite 5-carboxy-pirfénidone, essentiellement dans les urines (environ 80% de la dose). La majorité d’ESBRIET a été excrétée sous forme de métabolite 5-carboxy (environ 99,6 % de ce qui a été retrouvé).

Populations spécifiques

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique d’ESBRIET et du métabolite 5-carboxy-pirfénidone a été étudiée chez 12 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child Pugh) et chez 12 sujets présentant une fonction hépatique normale. Les résultats ont montré que l’exposition moyenne, l’ASC et la C de la pirfénidone ont été multipliées par environ 1,6 et environ 1,4 respectivement chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée. L’exposition de la 5-carboxypirfénidone n’a pas changé de manière significative chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de la pirfénidone et du métabolite 5-carboxy-pirfénidone a été étudiée chez 18 sujets présentant une insuffisance rénale légère (CLcr 50 à 80 ml/min), modérée (CLcr 30 à 50 ml/min) et sévère (CLcr inférieur à 30 ml/min) (n=6/groupe) et chez 6 sujets présentant une CLcr normale (supérieure ou égale à 80 ml/min). Les résultats ont montré que l’exposition systémique (AUC0-inf) à la pirfénidone était multipliée par environ 1,4, 1,5 et 1,2 chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, respectivement. L’ASC0-inf correspondante de la 5-carboxy-pirfénidone a été multipliée par 1,7, 3,4 et 5,6, bien que la modification chez les patients présentant une insuffisance rénale légère n’ait pas été statistiquement significative. La clairance rénale de la 5-carboxy-pirfénidone a diminué de manière significative chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère.

La pharmacocinétique et la sécurité d’ESBRIET n’ont pas été étudiées chez les sujets présentant une insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse.

Gériatrique

Les résultats de l’analyse pharmacocinétique de population suggèrent qu’aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients gériatriques.

Genre

Les résultats de l’analyse pharmacocinétique de population d’ESBRIET n’ont pas montré de différences significatives de pharmacocinétique entre les hommes et les femmes.

Obésité

Les résultats de l’analyse pharmacocinétique de la population ont montré que l’obésité (indice de masse corporelle supérieur ou égal à 30 kg/m²) n’a pas d’effet significatif sur la pharmacocinétique d’ESBRIET.

Race

Les résultats de l’analyse pharmacocinétique de population ont montré que la race n’a pas d’effet significatif sur la pharmacocinétique de la pirfénidone.

Etudes d’interactions médicamenteuses

Inhibiteurs du cytochrome P450 1A2

La pirfénidone est un substrat du cytochrome P450 1A2. Dans une étude d’interaction médicamenteuse à dose unique chez 25 non-fumeurs en bonne santé et 25 fumeurs, ESBRIET a été coadministré avec de la fluvoxamine (50 mg au coucher pendant 3 jours ; 50 mg deux fois par jour pendant 3 jours, et 50 mg le matin et 100 mg au coucher pendant 4 jours). Une augmentation d’environ 4 fois l’exposition à la pirfénidone chez les non-fumeurs et d’environ 7 fois l’exposition chez les fumeurs a été observée.

Dans une étude d’interaction médicamenteuse à dose unique chez 27 sujets sains, la coadministration de 801 mg d’ESBRIET et de 750 mg de ciprofloxacine (un inhibiteur modéré du CYP1A2) au jour 6 (la ciprofloxacine était dosée à 750 mg deux fois par jour du jour 2 au jour 7) a augmenté l’exposition à la pirfénidone de 81 %.

Inducteurs du cytochrome P450 1A2

Après l’administration d’une dose orale unique de 801 mg d’ESBRIET chez 25 fumeurs et 25 non-fumeurs en bonne santé, l’exposition systémique chez les fumeurs était significativement plus faible que chez les non-fumeurs. L’ASC0-inf et la Cmax de la pirfénidone chez les fumeurs correspondaient respectivement à 46 % et 68 % de celles des non-fumeurs.

Effet inhibiteur de la pirfénidone sur la P-glycoprotéine (Pgp)

Le potentiel de la pirfénidone à inhiber le transport de la digoxine médié par la Pgp (5.0 μM) a été évalué en l’absence et en présence de pirfénidone à des concentrations allant de 1 à 1000 μM dans un système in vitro. La pirfénidone a montré une faible inhibition (10 à 30%) de l’efflux de digoxine B-A facilité par la Pgp à des concentrations de 100 μM et plus. L’effet de la pirfénidone sur la pharmacocinétique et la sécurité des substrats de la Pgp n’a pas été évalué chez l’homme.

Effet inhibiteur de la pirfénidone sur les CYP2C9, 2C19 ou 1A2, 2D6, 3A4

Le potentiel de la pirfénidone à inhiber les CYP2C9, 2C19 ou 1A2 a été évalué in vitro à des concentrations allant jusqu’à 1000 μM (environ 10 fois la C humaine moyenne ). La pirfénidone a montré une inhibition dépendante de la concentration sur les CYP2C9, 2C19 ou 1A2, 2D6 et 3A4. A 1000 μM, la pirfénidone inhibe l’activité de ces enzymes de 30,4 %, 27,5 %, 34,1 %, 21 % et 9,6 %, respectivement. L’effet de la pirfénidone sur la pharmacocinétique et la sécurité des substrats des CYP2C9, 2C19, 1A2, 2D6 et 3A4 n’a pas été évalué chez l’homme.

Études cliniques

L’efficacité d’ESBRIET a été évaluée chez des patients atteints de FPI dans trois essais multicentriques de phase 3, randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo (études 1, 2 et 3).

L’étude 1 était un essai de 52 semaines comparant ESBRIET 2403 mg/jour (n=278) à un placebo (n=277) chez des patients atteints de FPI. Les études 2 et 3 étaient presque identiques sur le plan de la conception, à quelques exceptions près, notamment un groupe de traitement à dose intermédiaire dans l’étude 2. L’étude 2 a comparé le traitement par ESBRIET 2403 mg/jour (n=174) ou ESBRIET 1197 mg/jour (n=87) à un placebo (n=174), tandis que l’étude 3 a comparé ESBRIET 2403 mg/jour (n=171) à un placebo (n=173). Le médicament étudié a été administré trois fois par jour avec de la nourriture pendant un minimum de 72 semaines. Les patients ont poursuivi le traitement jusqu’à ce que le dernier patient ait terminé les 72 semaines de traitement, ce qui comprenait des observations jusqu’à environ 120 semaines de traitement à l’étude. Le critère d’évaluation principal était la variation du pourcentage de la capacité vitale forcée prédite (%FVC) entre le début et la fin de l’étude, mesurée à 52 semaines dans l’étude 1, et à 72 semaines dans les études 2 et 3.

Les études 1, 2 et 3 ont recruté des patients adultes ayant reçu un diagnostic clinique et radiographique de FPI (avec ou sans biopsie pulmonaire chirurgicale concomitante), sans preuve ou suspicion d’un autre diagnostic de pneumopathie interstitielle. Les patients éligibles devaient avoir un %FVC supérieur ou égal à 50 % au départ et un pourcentage de capacité de diffusion pulmonaire prédite pour le monoxyde de carbone (%DLCO) supérieur ou égal à 30 % (étude 1) ou 35 % (études 2 et 3) au départ. Dans les trois essais, plus de 80 % des patients ont terminé le traitement de l’étude.

Au total, 1247 patients atteints de FPI ont été randomisés pour recevoir ESBRIET 2403 mg/jour (n=623) ou un placebo (n=624) dans ces trois essais. Les caractéristiques de base étaient généralement équilibrées entre les groupes de traitement. La population étudiée était âgée de 40 à 80 ans (âge moyen de 67 ans). La plupart des patients étaient des hommes (74 %), blancs (95 %) et fumeurs ou anciens fumeurs (65 %). Environ 93 % des patients répondaient aux critères de définition de la FPI à la tomographie à haute résolution (HRCT). Les moyennes initiales du %FVC et du %DLCO étaient respectivement de 72% et 46%. Environ 15 % des sujets ont abandonné le traitement dans chaque groupe.

Changement par rapport à la ligne de base du pourcentage de capacité vitale forcée prédite

Dans l’étude 1, l’analyse d’efficacité primaire pour le changement du %FVC de la ligne de base à la semaine 52 a démontré un effet de traitement statistiquement significatif d’ESBRIET 2403 mg/jour (n=278) par rapport au placebo (n=277) en utilisant une ANCOVA de rang avec l’imputation du rang le plus bas pour les données manquantes dues au décès. Dans l’étude 2, il y avait une différence statistiquement significative à la semaine 72 pour le changement du %FVC par rapport à la ligne de base. Dans l’étude 3, il n’y avait pas de différence statistiquement significative à la semaine 72 pour le changement de %FVC par rapport à la ligne de base.

La figure 1 présente la distribution cumulative pour tous les seuils pour le changement de %FVC par rapport à la ligne de base à la semaine 52 pour l’étude 1. Pour toutes les baisses catégorielles de la fonction pulmonaire, la proportion de patients en baisse était plus faible sous ESBRIET que sous placebo. L’étude 2 a montré des résultats similaires.

Figure 1 : Distribution cumulative des patients par changement du pourcentage de CVF prédit entre le début de l’étude et la semaine 52 (étude 1). Les lignes pointillées indiquent un déclin ≥10% ou un déclin ≥0%.

Changement moyen par rapport à la ligne de base dans la CVF (mL)

Dans l’étude 1, une réduction du déclin moyen de la CVF (en mL) a été observée chez les patients recevant ESBRIET 2403 mg/jour (-235 mL) par rapport au placebo (-428 mL) (différence moyenne de traitement 193 mL) à la semaine 52 (voir Figure 2). Dans l’étude 2, une réduction du déclin du volume de la CVF a également été observée chez les patients recevant ESBRIET 2403 mg/jour par rapport au placebo (différence moyenne de traitement de 157 mL) à la semaine 72. Aucune différence statistiquement significative dans le déclin du volume de la CVF n’a été observée dans l’étude 3.

Figure 2 : Changement moyen par rapport à la ligne de base de la capacité vitale forcée (étude 1)

Survie

La survie a été évaluée pour ESBRIET par rapport au placebo dans les études 1, 2 et 3 en tant qu’analyse exploratoire pour soutenir le critère d’évaluation principal (CVF). La mortalité toutes causes confondues a été évaluée pendant la durée de l’étude et la période de suivi disponible, indépendamment de la cause du décès et de la poursuite du traitement par les patients. La mortalité toutes causes confondues n’a pas montré de différence statistiquement significative (voir figure 3).

Figure 3 : Estimations Kaplan-Meier de la mortalité toutes causes confondues à l’état vital †» fin de l’étude : Études 1, 2 et 3