Epzicom

Mises en garde

Inclus dans la section PRÉCAUTIONS.

PRECAUTIONS

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité graves et parfois fatales sont survenues avec l’abacavir, un composant d’EPZICOM. Ces réactions d’hypersensibilité ont inclus une défaillance de plusieurs organes et une anaphylaxie et sont généralement survenues au cours des 6 premières semaines de traitement par l’abacavir (le délai médian d’apparition était de 9 jours) ; bien que des réactions d’hypersensibilité à l’abacavir soient survenues à tout moment du traitement. Les patients porteurs de l’allèle HLA-B*5701 présentent un risque plus élevé de réactions d’hypersensibilité à l’abacavir ; cependant, des patients non porteurs de l’allèle HLA-B*5701 ont développé des réactions d’hypersensibilité. Une hypersensibilité à l’abacavir a été rapportée chez environ 206 (8%) des 2 670 patients dans 9 essais cliniques avec des produits contenant de l’abacavir où le dépistage du HLA-B*5701 n’a pas été effectué. L’incidence des réactions d’hypersensibilité présumées à l’abacavir dans les essais cliniques était de 1 % lorsque les sujets porteurs de l’allèle HLA-B*5701 étaient exclus. Chez tout patient traité par l’abacavir, le diagnostic clinique de réaction d’hypersensibilité doit rester la base de la prise de décision clinique.

En raison du potentiel de réactions d’hypersensibilité sévères, graves et éventuellement fatales avec l’abacavir :

• Tous les patients doivent être soumis à un dépistage de l’allèle HLA-B*5701 avant d’initier un traitement par EPZICOM ou de réinitialiser un traitement par EPZICOM, à moins que les patients aient une évaluation de l’allèle HLA-B*5701 précédemment documentée.
• L’EPZICOM est contre-indiqué chez les patients ayant déjà eu une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir et chez les patients HLA-B*5701-positifs.
• Avant de commencer EPZICOM, revoir les antécédents médicaux pour vérifier l’exposition antérieure à tout produit contenant de l’abacavir. Ne JAMAIS recommencer EPZICOM ou tout autre produit contenant de l’abacavir après une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir, quel que soit le statut HLA-B*5701.
• Pour réduire le risque de réaction d’hypersensibilité menaçant le pronostic vital, quel que soit le statut HLA-B*5701, arrêter immédiatement EPZICOM si une réaction d’hypersensibilité est suspectée, même lorsque d’autres diagnostics sont possibles (par ex, maladies respiratoires d’apparition aiguë telles que pneumonie, bronchite, pharyngite ou grippe ; gastro-entérite ; ou réactions à d’autres médicaments).
• Si une réaction d’hypersensibilité ne peut être exclue, ne recommencez pas l’administration d’EPZICOM ou de tout autre produit contenant de l’abacavir car des symptômes plus sévères, pouvant inclure une hypotension potentiellement mortelle et le décès, peuvent survenir en quelques heures.
• Si une réaction d’hypersensibilité est exclue, les patients peuvent recommencer l’administration d’EPZICOM. Dans de rares cas, des patients ayant arrêté l’abacavir pour des raisons autres que des symptômes d’hypersensibilité ont également présenté des réactions potentiellement mortelles dans les heures suivant la reprise du traitement par l’abacavir. Par conséquent, la réintroduction d’EPZICOM ou de tout autre produit contenant de l’abacavir n’est recommandée que si des soins médicaux sont facilement accessibles.
• Un guide de médication et une carte d’avertissement qui fournissent des informations sur la reconnaissance des réactions d’hypersensibilité doivent être délivrés avec chaque nouvelle ordonnance et chaque renouvellement.

Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose

Une acidose lactique et une hépatomégalie sévère avec stéatose,y compris des cas mortels, ont été rapportées lors de l’utilisation d’analogues nucléosidiqueset d’autres antirétroviraux. Voir les informations complètes sur la prescription de ZIAGEN (abacavir) et EPIVIR (lamivudine). Le traitement par EPZICOM doit être suspendu chez tout patient qui développe des résultats cliniques ou de laboratoire suggérant une acidose lactique ou une hépatotoxicité prononcée (qui peut inclure une hépatomégalie et une stéatose même en l’absence d’élévations marquées des transaminases).

Patients ayant une co-infection par le virus de l’hépatite B

Exacerbations de l’hépatite après traitement

Des preuves cliniques et de laboratoire d’exacerbations de l’hépatite sont apparues après l’arrêt de la lamivudine. Voir les informations complètes sur la prescription d’EPIVIR (lamivudine). Les patients doivent être étroitement surveillés par un suivi clinique et de laboratoire pendant au moins plusieurs mois après l’arrêt du traitement.

Émergence de VHB résistant à la lamivudine

La sécurité et l’efficacité de la lamivudine n’ont pas été établies pour le traitement de l’hépatite B chronique chez les sujets doublement infectés par le VIH-1 et le VHB. L’émergence de variants du virus de l’hépatite B associés à la résistance à la lamivudine a été rapportée chez des sujets infectés par le VIH-1 qui ont reçu des régimes antirétroviraux contenant de la lamivudine en présence d’une infection concomitante par le virus de l’hépatite B. Voir les informations complètes sur la prescription d’EPIVIR (lamivudine).

Utilisation avec des régimes à base d’interféron et de ribavirine

Les patients recevant de l’interféron alfa avec ou sans ribavirine et EPZICOM doivent être étroitement surveillés pour les toxicités associées au traitement, en particulier la décompensation hépatique. Voir les informations complètes sur la prescription d’EPIVIR (lamivudine). L’arrêt du traitement par EPZICOM doit être considéré comme médicalement approprié. La réduction de la dose ou l’arrêt de l’interféron alfa, de la ribavirine, ou des deux, doit également être envisagée si une aggravation des toxicités cliniques est observée, y compris une décompensation hépatique (par ex,Child-Pugh supérieur à 6) (voir les informations complètes sur la prescription de l’interféron et de la ribavirine).

Syndrome de reconstitution immunitaire

Un syndrome de reconstitution immunitaire a été rapporté chez des patients traités par une thérapie antirétrovirale combinée, y compris EPZICOM.Pendant la phase initiale du traitement antirétroviral combiné, les patientsdont le système immunitaire répond peuvent développer une réponse inflammatoire à des infections opportunistes indolentes ou résiduelles (telles que l’infection à Mycobacterium avium, le cytomégalovirus, la pneumonie à Pneumocystis jirovecii , ou la tuberculose),ce qui peut nécessiter une évaluation et un traitement supplémentaires.

Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barré) ont également été rapportés dans le cadre d’une reconstitution immunitaire ; cependant, le délai d’apparition est plus variable et peut survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Redistribution des graisses

La redistribution/accumulation des graisses corporelles, y compris l’obésité centrale, l’hypertrophie dorsocervicale (bosse de bison), l’émaciation périphérique, l’émaciation faciale, l’hypertrophie mammaire et « l’aspect cushingoïde » ont été observés chez les patients recevant un traitement antirétroviral. Le mécanisme et les conséquences à long terme de ces événements sont actuellement inconnus. Une relation de cause à effet n’a pas été établie.

Infarctus du myocarde

Dans un essai épidémiologique prospectif, observationnel, publié, conçu pour étudier le taux d’infarctus du myocarde (IM) chez les patients sous traitement antirétroviral combiné, l’utilisation d’abacavirau cours des 6 mois précédents était corrélée à un risque accru d’IM. Dans une analyse groupée d’essais cliniques menée par un promoteur, aucun excès de risque d’infarctus n’a été observé chez les sujets traités par abacavir par rapport aux sujets témoins. Intotalité, les données disponibles de la cohorte observationnelle et des essais cliniques ne sont pas concluantes.

Par précaution, le risque sous-jacent de maladie coronarienne doit être pris en compte lors de la prescription de traitements antirétroviraux,y compris l’abacavir, et des mesures doivent être prises pour minimiser tous les facteurs de risque modifiables(ex, hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme).

Produits apparentés non recommandés

EPZICOM contient des doses fixes de 2 analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (abacavir et lamivudine) ; l’administration concomitante d’EPZICOM avec d’autres produits contenant de l’abacavir ou de la lamivudine n’est pas recommandée. De plus, n’administrez pas EPZICOM en association avec des produits contenant de l’emtricitabine.

Information sur le conseil au patient

Conseillez au patient de lire l’étiquetage patient approuvé par laFDA (Guide du médicament).

Réactions d’hypersensibilité

Informer les patients :

• qu’un Guide du médicament et une carte d’avertissement résumant les symptômes de la réaction d’hypersensibilité à l’abacavir et d’autres informations sur le produit seront délivrés par le pharmacien avec chaque nouvelle prescription et renouvellement d’EPZICOM, et demander au patient de lire le Guide du médicament et la carte d’avertissement à chaque fois pour obtenir toute nouvelle information qui pourrait être présente sur EPZICOM. Le texte complet du Guide du Médicament est réimprimé à la fin de ce document.
• de porter la carte de mise en garde sur eux.
• comment identifier une réaction d’hypersensibilité .
• que s’ils développent des symptômes compatibles avec une réaction d’hypersensibilité, ils doivent appeler immédiatement leur professionnel de santé pour déterminer s’ils doivent arrêter de prendre EPZICOM.
• qu’une réaction d’hypersensibilité peut s’aggraver et entraîner une hospitalisation ou un décès si EPZICOM n’est pas immédiatement arrêté.
• de ne pas recommencer EPZICOM ou tout autre produit contenant de l’abacavir à la suite d’une réaction d’hypersensibilité car des symptômes plus graves peuvent survenir dans les heures qui suivent et peuvent inclure une hypotension potentiellement mortelle et le décès.
• qu’une réaction d’hypersensibilité est généralement réversible si elle est détectée rapidement et si EPZICOM est arrêté immédiatement.
• que s’ils ont interrompu EPZICOM pour des raisons autres que des symptômes d’hypersensibilité (par exemple, ceux qui ont une interruption de l’approvisionnement en médicaments), une réaction d’hypersensibilité grave ou mortelle peut survenir lors de la réintroduction de l’abacavir.
• de ne pas recommencer EPZICOM ou tout autre produit contenant de l’abacavir sans consultation médicale et seulement si des soins médicaux peuvent être facilement accessibles au patient ou à d’autres personnes.

Produits apparentés non recommandés

Informer les patients qu’ils ne doivent pas prendre EPZICOM avecATRIPLA®, COMBIVIR®, COMPLERA®, DUTREBIS™,EMTRIVA®, EPIVIR, EPIVIR-HBV®, STRIBILD®,TRIUMEQ®, TRIZIVIR, TRUVADA® ou ZIAGEN.

Acidose lactique/hépatomégalie

Informez les patients que certains médicaments contre le VIH, dontEPZICOM, peuvent provoquer une affection rare mais grave appelée acidose lactique avec hypertrophie du foie (hépatomégalie) .

Patients ayant une co-infection par l’hépatite B ou C

Avertissez les patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB qu’une aggravation de la maladie hépatique est survenue dans certains cas lors de l’arrêt du traitement par lalamivudine. Conseiller aux patients de discuter de tout changement de régime avec leur médecin .

Informer les patients co-infectés par le VIH-1 et le VHC qu’une décompensation hépatique (parfois fatale) est survenue chez des patients co-infectés par le VIH-1 et le VHC recevant un traitement antirétroviral combiné pour le VIH-1 et l’interféron alfa avec ou sans ribavirine .

Syndrome de reconstitution immunitaire

Chez certains patients atteints d’une infection avancée par le VIH, des signes et des symptômes d’inflammation provenant d’infections antérieures peuvent apparaître peu après le début du traitement anti-VIH. On pense que ces symptômes sont dus à une amélioration de la réponse immunitaire de l’organisme, permettant à l’organisme de combattre des infections qui auraient pu être présentes sans symptômes évidents. Conseillez aux patients d’informer immédiatement leur fournisseur de soins de santé de tout symptôme d’infection .

Redistribution/accumulation de graisse corporelle

Informez les patients qu’une redistribution ou une accumulation de graisse corporelle peut se produire chez les patients recevant un traitement antirétroviral et que la cause et les effets à long terme sur la santé de ces conditions ne sont pas connus à l’heure actuelle.

Information sur l’infection par le VIH-1

EPZICOM n’est pas un remède contre l’infection par le VIH-1 et les patientspeuvent continuer à souffrir de maladies associées à l’infection par le VIH-1, y compris des infections opportunistes. Les patients doivent rester sous traitement continu contre le VIH pour contrôler l’infection par le VIH-1 et diminuer les maladies liées au VIH. Informer les patients que des diminutions soutenues de l’ARN plasmatique du VIH-1 ont été associées à une réduction du risque de progression vers le SIDA et de décès.

Conseiller aux patients de rester sous la surveillance d’un médecin lorsqu’ils utilisent EPZICOM.

Conseiller aux patients de prendre tous les médicaments contre le VIH exactement comme prescrit.

Conseiller aux patients d’éviter de faire des choses qui peuvent propager l’infection par le VIH-1 à d’autres personnes. Conseillez aux patients de ne pas réutiliser ou partager des aiguilles ou d’autres matériels d’injection. Conseillez aux patients de ne pas partager les objets personnels qui peuvent contenir du sang ou des fluides corporels, comme les brosses à dents et les lames de rasoir. Conseillez aux patients de toujours pratiquer des rapports sexuels protégés en utilisant un préservatif en latex ou en polyuréthane pour réduire les risques de contact sexuel avec du sperme, des sécrétions vaginales ou du sang.

Il faut conseiller aux patientes de ne pas allaiter.Les mères atteintes du VIH-1 ne doivent pas allaiter car le VIH-1 peut être transmis au bébé dans le lait maternel.

Instruire les patients à lire le Guide du médicament avant de commencer EPZICOM et à le relire chaque fois que la prescription est renouvelée.Instruire les patients à informer leur médecin ou leur pharmacien s’ils développent tout symptôme inhabituel, ou si tout symptôme connu persiste ou s’aggrave.

Instruire les patients que s’ils oublient une dose, ils doivent la prendre dès qu’ils s’en souviennent. S’ils ne s’en souviennent pas avant l’heure de la dose suivante, il faut leur dire de ne pas prendre la dose oubliée et de revenir au schéma habituel. Les patients ne doivent pas doubler leur prochaine dose ou prendre plus que la dose prescrite.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Carcinogénicité

Abacavir : L’abacavir a été administré par voie orale à 3dosages à des groupes séparés de souris et de rats dans des études de cancérogénicité de 2 ans. Les résultats ont montré une augmentation de l’incidence des tumeurs malignes et non malignes. Des tumeurs malignes sont apparues dans la glande préputiale des mâles et la glande clitoridienne des femelles des deux espèces, ainsi que dans le foie des femelles. En outre, des tumeurs non malignes sont également apparues dans le foie et la glande thyroïde des rats femelles. Ces observations ont été faites à des expositions systémiques de l’ordre de 6 à 32 fois l’exposition humaine à la dose recommandée de 600 mg.

Lamivudine : Les études de cancérogénicité à long terme avec lalamivudine chez les souris et les rats n’ont montré aucun signe de potentiel cancérogène à des expositions allant jusqu’à 10 fois (souris) et 58 fois (rats) les expositions humaines à la dose recommandée de 300 mg.

Mutagénicité

Abacavir : L’abacavir a induit des aberrations chromosomiques à la fois en présence et en l’absence d’activation métabolique dans une étude cytogénétique in vitro sur des lymphocytes humains. L’abacavir a été mutagène en l’absence d’activation métabolique, bien qu’il n’ait pas été mutagène en présence d’activation métabolique dans un essai sur le lymphome de souris L5178Y. L’abacavir s’est révélé clastogène chez les mâles et non clastogène chez les femelles dans un test in vivo du micronoyau sur moelle osseuse de souris. L’abacavir n’était pas mutagène dans les essais de mutagénicité bactérienne en présence et en l’absence d’activation métabolique.

Lamivudine : La lamivudine était mutagène dans un test de lymphome de souris L5178Y et clastogène dans un test cytogénétique utilisant des lymphocytes humains en culture. La lamivudine n’était pas mutagène dans un test de mutagénicité microbienne, dans un test de transformation cellulaire in vitro, dans un test du micronoyau chez le rat, dans un test cytogénétique sur moelle osseuse de rat et dans un test de synthèse d’ADN non programmée dans le foie de rat.

Affection de la fertilité

L’abacavir ou la lamivudine n’ont pas affecté la fertilité mâle ou femelle chez le rat à une dose associée à des expositions environ 8 ou 130 fois, respectivement, plus élevées que les expositions chez l’homme aux doses de 600 mget 300 mg (respectivement).

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Registre d’exposition à la grossesse

Il existe un registre d’exposition à la grossesse qui surveille les issues de la grossesse chez les femmes exposées à EPZICOM pendant la grossesse. Les médecins sont encouragés à enregistrer leurs patientes en appelant le registre de grossesse antirétrovirale au 1-800-258-4263.

Résumé du risque

Les données disponibles du registre de grossesse antirétrovirale ne montrent aucune différence dans le risque de malformations congénitales majeures globales pour l’abacavir ou l’lamivudine par rapport au taux de fond pour les malformations congénitales majeures de 2,7% dans la population de référence américaine du Metropolitan Atlanta Congenital DefectsProgram (MACDP). L’abacavir a produit des malformations fœtales et d’autres toxicités embryonnaires et fœtales chez les rats à une dose 35 fois supérieure à l’exposition humaine à la dose clinique recommandée. La lamivudine a produit une toxicité embryonnaire chez les lapins à une dose qui a produit des expositions humaines similaires à la dose clinique recommandée. La pertinence des résultats chez l’animal par rapport aux données des registres de grossesse chez l’homme n’est pas connue.

Données

Données humaines : Abacavir : D’après les rapports prospectifs du registre des grossesses antirétrovirales portant sur plus de 2 000 expositions à l’abacavir au cours de la grossesse et donnant lieu à des naissances vivantes (dont plus de 900 exposées au cours du premier trimestre), il n’y a pas eu de différence entre l’abacavir et l’ensemble des malformations congénitales par rapport au taux de malformations congénitales de base de 2,7 % dans la population de référence américaine du MACDP. La prévalence des malformations au cours du premier trimestre était de 3,0 % (IC 95 % : 2,0 % à 4,4 %).

Lamivudine : Sur la base des rapports prospectifs du registre des grossesses antirétrovirales de plus de 11 000 expositions à la lamivudine pendant la grossesse ayant donné lieu à des naissances vivantes (dont plus de 4 300 exposées au premier trimestre), il n’y avait pas de différence entre la lamivudine et les malformations congénitales globales par rapport au taux de malformations congénitales de fond de 2,7 % dans la population de référence américaine du MACDP. La prévalence des malformations au premier trimestre était de 3,1 % (IC 95 % : 2,6 % à 3,7 %).

La pharmacocinétique de la lamivudine a été étudiée chez des femmes enceintes au cours de 2 essais cliniques menés en Afrique du Sud. Ces essais ont évalué la pharmacocinétique chez 16 femmes à 36 semaines de gestation utilisant 150 mg de lamivudine deux fois par jour avec de la zidovudine, 10 femmes à 38 semaines de gestation utilisant 150 mglamivudine deux fois par jour avec de la zidovudine, et 10 femmes à 38 semaines de gestation utilisant 300 mg de lamivudine deux fois par jour sans autres antirétroviraux. Ces essais n’ont pas été conçus et n’ont pas eu la puissance nécessaire pour fournir des informations sur l’efficacité. La pharmacocinétique de la lamivudine chez les femmes enceintes était similaire à celle observée chez les adultes non enceintes et chez les femmes en post-partum. Les concentrations de lamivudine étaient généralement similaires dans les échantillons de sérum maternel, néonatal et du cordon ombilical. Chez un sous-ensemble de sujets, des échantillons de liquide amniotique ont été prélevés après la rupture naturelle des membranes et ont confirmé que la lamivudine traverse le placenta chez l’homme.Les concentrations de lamivudine dans le liquide amniotique étaient généralement 2 fois supérieures aux taux sériques maternels et variaient de 1,2 à 2,5 mcg par ml (150 mg deux fois par jour) et de 2,1 à 5,2 mcg par ml (300 mg deux fois par jour).

Données animales : Abacavir : Des études menées chez des rates enceintes ont montré que l’abacavir est transféré au fœtus par le placenta. Des malformations fœtales (augmentation de l’incidence de l’anasarque fœtale et des malformations du squelette) et une toxicité sur le développement (baisse du poids corporel du fœtus et réduction de la longueur de la couronne et de la croupe) ont été observées chez les rats à une dose représentant 35 fois l’exposition humaine, sur la base de l’ASC. Des toxicités embryonnaires et fœtales (augmentation des résorptions, diminution du poids corporel des fœtus) et des toxicités pour la progéniture (augmentation de l’incidence de la mortinatalité et diminution du poids corporel) ont été observées à la moitié de la dose susmentionnée dans des études de fertilité distinctes menées chez le rat. Chez le lapin, aucune toxicité pour le développement et aucune augmentation des malformations fœtales n’ont été observées à des doses produisant 8,5 fois l’exposition humaine à la dose recommandée basée sur l’ASC.

Lamivudine : Les études menées sur des rates enceintes ont montré que l’lamivudine est transférée au fœtus par le placenta. Des études de reproduction avec de la lamivudine administrée par voie orale ont été réalisées chez le rat et le lapin à des doses produisant des taux plasmatiques jusqu’à environ 35 fois ceux de la dose recommandée pour le VIH chez l’adulte. Aucune preuve de tératogénicité due à la lamivudine n’a été observée. Des preuves de l’embryolétalité précoce ont été observées chez le lapin à des niveaux d’exposition similaires à ceux observés chez l’homme, mais il n’y avait aucune indication de cet effet chez le rat à des niveaux d’exposition allant jusqu’à 35 fois ceux de l’homme.

Lactation

Les Centres de Contrôle et de Prévention des Maladies recommandent que les mères infectées par le VIH-1 aux Etats-Unis n’allaitent pas leur enfant afin d’éviter le risque de transmission postnatale de l’infection par le VIH-1.

En raison du potentiel de transmission du VIH-1, les mères doivent être instruites de ne pas allaiter.

Utilisation pédiatrique

Les recommandations posologiques dans cette population sont basées sur la sécurité et l’efficacité établies dans un essai contrôlé réalisé en utilisant soit l’association d’EPIVIR et de ZIAGEN, soit EPZICOM .

Chez les patients pédiatriques pesant moins de 25 kg, l’utilisation de l’abacavir et de la lamivudine en produits uniques est recommandée pour obtenir une posologie appropriée.

Utilisation gériatrique

Les essais cliniques de l’abacavir et de la lamivudine n’ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s’ils répondent différemment des sujets plus jeunes. En général, il convient de faire preuve de prudence lors de l’administration d’EPZICOM chez les patients âgés, reflétant la fréquence plus élevée de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de maladies concomitantes ou d’autres traitements médicamenteux.

Patients présentant une insuffisance rénale

EPZICOM n’est pas recommandé chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml par minute car EPZICOM est une association à dose fixe et la posologie des composants individuels ne peut pas être ajustée. Si une réduction de la dose de lamivudine, un composant dEpZICOM, est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml par minute, alors les composants individuels doivent être utilisés .

Patients présentant une insuffisance hépatique

EpZICOM est une association à dose fixe et la posologie des composants individuels ne peut pas être ajustée. Si une réduction de la dose d’abacavir, un composant d’EPZICOM, est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), alors les composants individuels doivent être utilisés .

L’innocuité, l’efficacité et les propriétés pharmacocinétiques de l’abacavir n’ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) ou sévère (classe C de Child-Pugh) ; par conséquent, EPZICOM est contre-indiqué chez ces patients .

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