Epoprostenol 0,5 mg poudre et solvant pour solution pour perfusion

Groupe pharmacothérapeutique : Agents antithrombotiques ; inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire à l’exclusion de l’héparine, code ATC : B01AC09

Mécanisme d’action:

L’époprosténol est l’époprosténol sodique, le sel monosodique de l’époprosténol, une prostaglandine naturelle produite par l’intima des vaisseaux sanguins. L’époprosténol est le plus puissant inhibiteur connu de l’agrégation plaquettaire. C’est également un puissant vasodilatateur.

Plusieurs des actions de l’époprosténol sont exercées via la stimulation de l’adénylate cyclase, ce qui entraîne une augmentation des niveaux intracellulaires d’adénosine 3’5′ monophosphate cyclique (AMPc). Une stimulation séquentielle de l’adénylate cyclase, suivie d’une activation de la phosphodiestérase, a été décrite dans les plaquettes humaines. Des niveaux élevés d’AMPc régulent les concentrations intracellulaires de calcium en stimulant l’élimination du calcium, et ainsi l’agrégation plaquettaire est finalement inhibée par la réduction du calcium cytoplasmique, dont dépendent le changement de forme des plaquettes, leur agrégation et la réaction de libération.

Effets pharmacodynamiques

Il a été démontré que des perfusions de 4ng/kg/min pendant 30 minutes n’ont pas d’effet significatif sur la fréquence cardiaque ou la pression artérielle, bien que des bouffées vasomotrices faciales puissent se produire à ces niveaux.

Hypertension artérielle pulmonaire

On a constaté que les perfusions intraveineuses d’époprosténol jusqu’à 15 minutes produisaient des augmentations liées à la dose de l’index cardiaque (IC) et du volume systolique (VS), et des diminutions liées à la dose de la résistance vasculaire pulmonaire (RVP), de la résistance pulmonaire totale (RPT) et de la pression artérielle systémique moyenne (SAPm). Les effets de l’époprosténol sur la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) chez les patients atteints d’HPP étaient variables et mineurs.

Des perfusions continues chroniques d’époprosténol chez des patients atteints d’HTAP idiopathique ou héréditaire ont été étudiées dans 2 essais prospectifs, ouverts et randomisés d’une durée de 8 et 12 semaines (N=25 et N=81, respectivement) comparant l’époprosténol plus le traitement conventionnel au traitement conventionnel seul. Le traitement conventionnel variait d’un patient à l’autre et comprenait tout ou partie des éléments suivants : anticoagulants chez pratiquement tous les patients ; vasodilatateurs oraux, diurétiques et digoxine chez la moitié ou les deux tiers des patients ; et oxygène supplémentaire chez environ la moitié des patients. À l’exception de deux patients de classe fonctionnelle II de la New York Heart Association (NYHA), tous les patients étaient de classe fonctionnelle III ou IV. Comme les résultats étaient similaires dans les deux études, les résultats regroupés sont décrits. Les valeurs médianes combinées du test de marche de 6 minutes au départ pour le groupe de thérapie conventionnelle et le groupe époprosténol plus thérapie conventionnelle étaient respectivement de 266 mètres et 301 mètres

Les améliorations par rapport au départ de l’indice cardiaque (0,33 vs. -0,12 L/min/m2), du volume systolique (6,01 vs. -1,32 mL/ battement), de la saturation artérielle en oxygène (1,62 vs. -0.85 %), la pression artérielle pulmonaire moyenne (-5,39 vs. 1,45 mm Hg), la pression auriculaire droite moyenne (-2,26 vs. 0,59 mm Hg), la résistance pulmonaire totale (-4,52 vs. 1,41 Wood U), la résistance vasculaire pulmonaire (-3,60 vs. 1,27 Wood U) et la résistance vasculaire systémique (-4,31 vs. 0,18 Wood U) étaient statistiquement différentes entre les patients ayant reçu de l’époprosténol de façon chronique et les autres. La pression artérielle systémique moyenne n’était pas significativement différente entre les deux groupes (-4,33 vs. -3,05 mm Hg). Ces améliorations hémodynamiques semblaient persister lorsque l’époprosténol était administré pendant au moins 36 mois dans une étude ouverte non randomisée.

Une amélioration statistiquement significative a été observée dans la capacité d’exercice (p=0,001), telle que mesurée par le 6MWT chez les patients recevant de l’époprosténol par voie intraveineuse continue plus un traitement conventionnel (N=52) pendant 8 ou 12 semaines par rapport à ceux recevant un traitement conventionnel seul (N=54) (changement combiné des semaines 8 et 12 par rapport à la ligne de base – médiane : 49 vs. -4 mètres ; moyenne : 55 vs. -4 mètres). Les améliorations étaient apparentes dès la première semaine de traitement. À la fin de la période de traitement dans l’étude de 12 semaines, la survie était améliorée chez les patients de classe fonctionnelle III et IV de la NYHA. Huit des 40 (20%) patients recevant le traitement conventionnel seul sont décédés, alors qu’aucun des 41 patients recevant de l’époprosténol n’est décédé (p=0,003).

Des perfusions continues chroniques d’époprosténol chez des patients atteints d’HTAP/SSD ont été étudiées dans le cadre d’un essai prospectif, ouvert et randomisé d’une durée de 12 semaines comparant l’époprosténol plus le traitement conventionnel (N = 56) au traitement conventionnel seul (N = 55). À l’exception de 5 patients de classe fonctionnelle II selon la NYHA, tous les patients étaient de classe fonctionnelle III ou IV. Le traitement conventionnel variait selon les patients et comprenait tout ou partie des éléments suivants : anticoagulants chez pratiquement tous les patients, oxygène supplémentaire et diurétiques chez deux tiers des patients, vasodilatateurs oraux chez 40 % des patients et digoxine chez un tiers des patients. Le principal critère d’efficacité de l’étude était l’amélioration du TM6. La valeur médiane au départ pour le groupe de traitement conventionnel et le groupe époprosténol plus traitement conventionnel était de 240 mètres et 270 mètres, respectivement. Une augmentation statistiquement significative de l’IC, et des diminutions statistiquement significatives de la PAPm, de la RAPm, de la PVR et de la SAPm après 12 semaines de traitement ont été observées chez les patients ayant reçu de l’époprosténol de façon chronique par rapport à ceux qui n’en ont pas reçu.

Sur 12 semaines, une différence statistique (p<0.001) dans le changement par rapport à la ligne de base pour le 6MWT a été observée dans le groupe recevant l’époprosténol et le traitement conventionnel par rapport au groupe recevant le traitement conventionnel seul (médiane : 63,5 contre -36,0 mètres ; moyenne : 42,9 contre -40,7 mètres).

Des améliorations étaient apparentes chez certains patients à la fin de la première semaine de traitement. L’augmentation de la capacité d’exercice s’est accompagnée d’une amélioration statistiquement significative de la dyspnée, mesurée par l’indice de dyspnée de Borg. À la semaine 12, la classe fonctionnelle NYHA s’est améliorée chez 21 des 51 (41 %) patients traités par l’époprosténol, contre aucun des 48 patients traités par le traitement conventionnel seul. Cependant, un plus grand nombre de patients dans les deux groupes de traitement (28/51 avec l’époprosténol et 35/48 avec le traitement conventionnel seul) n’ont présenté aucun changement de classe fonctionnelle, et 2/51 (4 %) avec l’époprosténol et 13/48 (27 %) avec le traitement conventionnel seul se sont aggravés.

Aucune différence statistique de survie sur 12 semaines n’a été observée chez les patients atteints d’HTAP/SSD traités par l’époprosténol par rapport à ceux recevant le traitement conventionnel seul. A la fin de la période de traitement, 4 des 56 (7%) patients recevant de l’époprosténol sont décédés, alors que 5 des 55 (9%) patients recevant un traitement conventionnel seul sont décédés.

Dialyse rénale:

L’effet de l’époprosténol sur l’agrégation plaquettaire est lié à la dose lorsqu’entre 2 et 16 ng/kg/min est administré par voie intraveineuse, et une inhibition significative de l’agrégation induite par l’adénosine diphosphate est observée à des doses de 4ng/kg/min et plus.

On a constaté que les effets sur les plaquettes disparaissaient dans les 2 heures suivant l’arrêt de la perfusion, et que les modifications hémodynamiques dues à l’époprosténol revenaient aux valeurs de base dans les 10 minutes suivant la fin des perfusions de 60 minutes à 1-16 ng/kg/min.

Des doses circulantes plus élevées d’époprosténol sodique (20 nanogrammes/kg/min) dispersent les agrégats plaquettaires circulants et augmentent jusqu’à deux fois le temps de saignement cutané.

L’époprosténol potentialise l’activité anticoagulante de l’héparine d’environ 50 %, réduisant probablement la libération du facteur de neutralisation de l’héparine.

Six études contrôlées par l’héparine et cinq études en urgence ont exploré la place de l’époprosténol dans la prise en charge générale de la dialyse rénale, en utilisant différentes techniques. Les mesures primaires d’efficacité comprenaient l’élimination intradialytique de l’azote uréique sanguin et de la créatinine, l’élimination intradialytique du liquide (ultrafiltration) et la coagulation dans le circuit extracorporel.

Une coagulation majeure (dialyse suspendue de façon permanente ou nécessitant le changement d’un rein artificiel) est survenue dans environ 9% (n=56) de toutes les dialyses à l’époprosténol et dans <1% (n=1) des dialyses à l’héparine dans les principales études contrôlées et les études d’urgence. La plupart des dialyses à l’époprosténol (67 %) qui ont nécessité le remplacement d’un rein artificiel ont été complétées ultérieurement par de l’époprosténol sans formation de caillots. Cependant, 9 des 27 dialyses à l’époprosténol ont échoué après plusieurs tentatives.

Indépendamment des difficultés techniques qui sont survenues rarement avec l’un ou l’autre traitement, une coagulation majeure limitant la dialyse n’est pas survenue dans 93% de toutes les dialyses à l’époprosténol et 99% de toutes les dialyses à l’héparine.

Une coagulation mineure (suffisante pour nécessiter une intervention, mais sans suspendre définitivement la dialyse ni exiger le changement du rein artificiel) a été signalée plus fréquemment pendant les dialyses à l’époprosténol que pendant celles à l’héparine. Aucune des dialyses utilisant l’héparine et 5 % (n=32) des dialyses utilisant l’époprosténol n’ont présenté de coagulation mineure.

Des caillots visibles (ne nécessitant pas d’intervention) ont été rapportés dans 31% supplémentaires des dialyses à l’époprosténol et 5% des dialyses à l’héparine.

Pour établir que les patients en dialyse rénale présentant un risque accru d’hémorragie saignent moins souvent avec l’époprosténol qu’avec l’héparine, 2 grandes études contrôlées prospectivement ont été menées. Chaque patient a été assigné au hasard à une séquence de dialyses à l’héparine ou à l’époprosténol et a reçu jusqu’à 6 dialyses par entrée dans une étude et jusqu’à 3 dialyses par entrée dans une autre étude.

Le risque de saignement était défini comme suit :

Risque très élevé – présence d’un saignement actif au moment de l’initiation de la dialyse

Risque élevé – avoir eu dans les 3 jours précédant la dialyse un saignement actif qui s’est arrêté à la phase de pré-dialyse ; ou avoir subi des blessures chirurgicales ou traumatiques dans les 3 jours précédant la dialyse

Douze patients à très haut risque d’hémorragie ont reçu 35 dialyses à l’époprosténol et 11 patients ont reçu 28 dialyses à l’héparine dans des études contrôlées majeures. Seize patients ont reçu 24 dialyses à l’époprosténol dans des études d’urgence.

Dans les études contrôlées majeures, lorsque toutes les dialyses ont été combinées pour chaque traitement (héparine ou époprosténol), les patients sous héparine ont été plus nombreux à saigner le jour précédant la dialyse (N=13/17 vs 8/23), le jour de la dialyse (N=25/28 vs 16/35) et le jour suivant la dialyse (N=16/24 vs 5/24) que les patients sous époprosténol pendant les mêmes périodes.

Les patients qui ont continué à saigner ont été évalués pour des changements dans la gravité des saignements. La sévérité des saignements chez ces patients a été améliorée plus fréquemment avec l’époprosténol le jour précédant la dialyse et le jour de la dialyse (prédialyse : N=4/8 ; dialyse : N=6/16) qu’avec l’héparine (prédialyse : N=4/13 ; dialyse : N=4/25). Cependant, l’inverse a été observé pour les jours de postdialyse avec l’époprosténol (N=1/5) par rapport à l’héparine (N=8/16). La gravité des saignements s’est aggravée pendant seulement 1 jour de dialyse avec l’époprosténol (N=1/16) alors que la gravité s’est aggravée pendant 5 jours de dialyse (N=5/25) et 2 jours de prédialyse (N=2/13) avec l’héparine.

Les patients qui n’avaient pas de preuve claire de saignement juste avant leur première dialyse de l’étude, mais qui ont saigné dans les 3 jours précédents ont été classés comme à haut risque d’hémorragie. Dix-neuf patients ont reçu 51 dialyses à l’héparine et 19 ont reçu 44 dialyses à l’époprosténol dans des études contrôlées majeures.

Lorsque toutes les dialyses ont été combinées, il est apparu que les patients sous époprosténol étaient légèrement plus nombreux à saigner pendant les jours de prédialyse (N=12/25 vs 8/32), de dialyse (23/44 vs 14/51) et de postdialyse (8/34 vs 5/44) par rapport aux patients sous héparine pendant les mêmes périodes.