Dimorphisme fongique et virulence : Mécanismes moléculaires pour l’adaptation à la température, l’évasion immunitaire et la survie in vivo

Abstract

Les champignons thermiquement dimorphiques sont un groupe unique de champignons au sein du phylum Ascomycota qui répondent aux changements de température en se convertissant entre les hyphes (22-25°C) et les levures (37°C). Ce changement morphologique, connu sous le nom de transition de phase, définit la biologie et le mode de vie de ces champignons. La conversion en levure chez les hôtes mammifères sains et immunodéprimés est essentielle pour la virulence. Dans la phase de levure, les champignons thermodimorphes régulent à la hausse les gènes impliqués dans la subversion des défenses immunitaires de l’hôte. Cette revue met en évidence les mécanismes moléculaires régissant la transition de phase et les avancées récentes sur la façon dont la transition de phase favorise l’infection.

1. Introduction

La capacité des champignons à passer d’une forme morphologique à une autre est répandue dans tout le règne fongique et constitue un élément fondamental de leur biologie. Un petit sous-ensemble de champignons au sein du phylum Ascomycota est considéré comme dimorphe, ce qui fait référence à la capacité de se convertir entre deux formes morphologiques spécifiques, la levure et les hyphes. Ces champignons sont capables d’infecter des mammifères, des plantes et des insectes, et peuvent être subdivisés en champignons dimorphes thermiques et non thermiques. Les champignons thermodimorphes infectent les humains et d’autres mammifères comme les chiens, les chats, les tatous et les rongeurs (tableau 1). Les champignons thermodimorphes sont uniques parmi les pathogènes fongiques car ils peuvent infecter des humains dont les défenses immunitaires sont normales ou altérées. Cela inclut les agents étiologiques de la blastomycose, de l’histoplasmose, de la coccidioïdomycose, de la paracoccidioïdomycose et de la sporotrichose. En revanche, la pénicillose et l’emmonsiose surviennent chez les personnes infectées par le VIH depuis longtemps et qui ont évolué vers le SIDA (cellules T CD4+/mm3) ou dont l’immunité à médiation cellulaire est altérée pour d’autres raisons (par exemple, transplantation d’un organe solide). Les champignons dimorphiques non thermiques peuvent également être à l’origine d’une infection humaine (par exemple, Malassezia furfur), mais ils sont plus généralement phytopathogènes ou entomopathogènes. Par exemple, Ophiostoma novo-ulmi, l’agent étiologique de la maladie hollandaise de l’orme, a détruit des millions d’ormes en Europe et aux États-Unis. Le champignon « fourmi zombie », Ophiocordyceps unilateralis, sécrète des métabolites qui modifient le comportement des fourmis infectées. Cette revue se concentrera sur la façon dont le changement morphologique entre les hyphes et les levures contribue à la virulence en mettant l’accent sur les champignons thermiquement dimorphiques pertinents pour la santé humaine.

2. La transition de phase

La transition morphologique réversible entre les hyphes et les levures, que l’on appelle la transition de phase, est une caractéristique fondamentale de la biologie et du mode de vie des champignons dimorphes . Dans le sol (22-25°C), ces champignons se développent sous forme d’hyphes septés qui produisent des conidies. La perturbation du sol par des activités humaines telles que la construction ou les catastrophes naturelles peut provoquer l’aérosolisation de conidies et de fragments d’hyphes. Lorsqu’elles sont inhalées dans les poumons chauds d’un hôte mammifère (37°C), ces propagules infectieuses se transforment en levures pathogènes (ou en sphérules pour les Coccidioides) pour provoquer une pneumonie . Une fois l’infection établie dans les poumons, la levure (ou les sphérules) peuvent se disséminer dans d’autres organes tels que la peau, les os ou le cerveau.

Bien que la température soit le stimulus prédominant qui influence la transition de phase – les hyphe à 22-25°C et la levure à 37°C, des stimuli supplémentaires qui ont un impact sur le changement de dimorphisme comprennent la tension de dioxyde de carbone (CO2), la cystéine exogène et l’œstradiol. Une tension élevée de CO2 (5% de CO2) est nécessaire pour que les arthroconidies de Coccidioides spp. germent en sphérules à 37°C et pour la croissance facultative de la levure Histoplasma capsulatum. Dans le poumon humain, la tension de CO2 est environ 150 fois plus élevée que dans l’air ambiant, ce qui fournit une quantité optimale de CO2 pour la transition de phase . En réponse à une augmentation de la température, la respiration mitochondriale cesse chez Histoplasma, Blastomyces et Paracoccidioides. Pour réactiver la respiration et compléter le passage morphologique à la levure, l’absorption de cystéine exogène est nécessaire. La production de 17β-estradiol par les humains influence le changement morphologique et la croissance de Coccidioides et Paracoccidioides, qui à leur tour, modulent la gravité de l’infection chez les femmes. En présence de 17β-estradiol, la croissance des sphérules de Coccidioides à 37°C est accélérée, ce qui pourrait expliquer le risque accru de coccidioïdomycose disséminée chez les femmes enceintes . De plus, des analyses in vitro ont démontré que les sphérules de Coccidioides présentent une liaison saturable du 17β-estradiol . Contrairement aux Coccidioides, le passage morphologique des hyphes ou des conidies aux levures chez les Paracoccidioides est bloqué par le 17β-estradiol . Dans un modèle murin d’infection pulmonaire, la conversion des conidies en levures est altérée chez les souris femelles, mais pas chez les souris mâles . Chez l’homme, l’incidence de la paracoccidioidomycose est 11 à 30 fois plus élevée chez les hommes adultes que chez les femmes adultes, malgré une fréquence similaire d’exposition à Paracoccidioides. Avant la puberté, le rapport homme/femme est de 1 : 1.

Ces observations ont incité à rechercher les mécanismes par lesquels l’estradiol et le sexe influencent le développement fongique et la réponse de l’hôte. L’analyse des microréseaux d’expression génique de la souche Pb01 de P. brasiliensis a démontré que l’altération de la conversion en levure à 37°C en présence de 17β-estradiol réduisait la transcription des gènes impliqués dans la signalisation cellulaire (petite GTPase RhoA, palmitoyltransférase), le choc thermique (HSP40, HSP70 et HSP90), la synthèse de la chitine (chitine synthase) et le remodelage du glucane (β-1,3-glucane synthase, α-1,3-glucane synthase) . Lorsqu’elles sont stimulées par la paracoccine, une protéine de liaison aux lectines ayant une activité chitinase, les souris femelles présentent une réponse cytokinique Th1 plus forte avec une production accrue de facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), d’interféron gamma (INF-γ) et d’interleukine 12 (IL-12), ainsi qu’une activité fongicide accrue des macrophages par rapport aux souris mâles. Après une ovariectomie et un traitement à la testostérone, la réponse cytokinique est passée de Th1 à Th2 chez les souris femelles. La castration des souris mâles associée à un traitement à l’œstradiol a favorisé une réponse cytokinique Th1 au lieu d’une réponse cytokinique Th2. Collectivement, ces résultats soulignent l’importance des hormones stéroïdes sexuelles et du sexe sur le développement fongique et la sensibilité de l’hôte.

3. Facteurs de virulence de la phase levure et subversion des défenses immunitaires de l’hôte

Une fois inhalées dans les poumons, les conidies sont ingérées par les macrophages, où elles germent en levure (ou en sphérules pour Coccidioides) et se répliquent. Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis et posadasii, Sporothrix schenckii, Paracoccidioides brasiliensis et lutzii, et Talaromyces marneffei se répliquent à l’intérieur et à l’extérieur des cellules immunitaires innées. Traditionnellement, on pensait que les Blastomyces spp. étaient exclusivement extracellulaires ; cependant, des recherches récentes démontrent que les conidies de B. dermatitidis ingérées par les macrophages survivent et se transforment en levure .

Pendant la transition de phase, les champignons thermiquement dimorphiques régulent à la hausse les gènes spécifiques de la phase levure, y compris l’adhésion Blastomyces-1 (BAD-1), la protéine de liaison au calcium-1 (CBP1), la phase levure spécifique-3 (YPS3) et la glycoprotéine de paroi externe de la sphérule (SOWgp) pour subvertir activement les défenses immunitaires de l’hôte. B. dermatitidis et B. gilchristii expriment BAD1 (anciennement WI-1), une protéine sécrétée et multifonctionnelle de 120 kDA qui sert d’évasine d’adhésion et d’immunité. La BAD1 sécrétée se lie à la surface cellulaire de la levure par des interactions avec la chitine et reste également soluble dans le milieu extracellulaire. La BAD1 liée à la surface cellulaire lie la levure aux cellules hôtes via les récepteurs du complément (CR3, CD14) et l’héparane sulfate pour favoriser l’adhésion des cellules de levure aux cellules hôtes. Le BAD-1 lié à la surface de la cellule de levure inhibe la production de TNF-α par les macrophages et les neutrophiles d’une manière dépendante du facteur de croissance transformant-β (TGF-β) . En revanche, le BAD-1 soluble bloque la production de TNF-α indépendamment du TGF-β. Le TNF-α est une cytokine critique pour une défense adéquate de l’hôte contre les champignons dimorphiques. La neutralisation du TNF-α dans un modèle murin d’infection entraîne une blastomycose pulmonaire progressive. En outre, en 2008, la Food and Drug Administration (FDA) a émis une mise en garde contre le risque accru d’histoplasmose, de blastomycose et de coccidioïdomycose chez les personnes prenant des inhibiteurs du TNF-α pour le traitement de troubles auto-immuns (par exemple, la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Crohn). En plus d’affecter la production de TNF-α, BAD1 altère également la réponse immunitaire adaptative en inhibant l’activation des lymphocytes T CD4+, ce qui diminue la production d’IL-17 et d’INF-γ . Les activités d’adhésion et d’immunomodulation de BAD1 sont essentielles pour la pathogenèse de Blastomyces. La délétion de BAD1 rend la levure de Blastomyces avirulente dans un modèle murin d’infection pulmonaire. En plus de BAD1, Blastomyces dermatitidis sécrète une dipeptidyl-peptidase IVA (DppIVA) pour moduler l’immunité de l’hôte. La DppIV est une sérine protéase qui clive le GM-CSF, une cytokine puissante qui active les macrophages et les neutrophiles pour tuer les champignons. L’extinction de DppIVA par interférence ARN (ARNi) réduit la survie de la levure B. dermatitidis en coculture avec des macrophages et des neutrophiles activés par le GM-CSF. De plus, les souches DppIVA-ARNi ont une virulence atténuée pendant l’infection pulmonaire. Contrairement à B. dermatitidis, H. capsulatum DppIVA n’est pas détecté de manière extracellulaire et ne contribue pas à la virulence .

Analogue à BAD1, Coccidioides SOWgp est localisé à la surface cellulaire des sphérules et un facteur de virulence important. SOWgp facilite la liaison des sphérules aux protéines de la matrice extracellulaire (MEC) de l’hôte, notamment la laminine, la fibronectine et le collagène . La délétion de SOWgp (SOWgp∆) chez Coccidioides altère l’adhérence des sphérules aux protéines de la MEC et entraîne une virulence atténuée dans un modèle murin d’infection pulmonaire .

Dans H. capsulatum, CBP1 est un facteur de virulence sécrété qui favorise la réplication intracellulaire de la levure . CBP1 se lie au calcium, existe sous forme d’homodimère, est résistant à la dégradation par les protéases et est structurellement apparenté à un groupe de protéines de liaison aux lipides membranaires connues sous le nom de saposines . La CBP1 sécrétée par la levure intracellulaire H. capsulatum induit l’apoptose et la lyse des macrophages en induisant la transcription des caspases des cellules hôtes, des facteurs de transcription (NUPR1/p8, TRB3) et des gènes impliqués dans le stress du réticulum endoplasmique (RE). Ainsi, la lyse des macrophages est un processus actif dirigé par le champignon et non pas dû à une charge fongique intracellulaire élevée. Comme BAD1, CBP1 est un facteur de virulence essentiel. Les mutants nuls de CBP1 (CBP1Δ) sont incapables d’induire l’apoptose des macrophages et sont avirulents dans le modèle murin d’infection pulmonaire. En plus de CBP1, H. capsulatum sécrète YPS3, qui se lie à nouveau à la chitine dans la paroi cellulaire de la levure et facilite la dissémination extrapulmonaire vers le foie et la rate .

Lors du passage morphologique des hyphes à la levure ou des conidies à la levure, les champignons dimorphes subissent un remodelage important de la paroi cellulaire, y compris de la composition en glucane. La réorganisation de la teneur en glucane peut empêcher la reconnaissance des motifs moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMP) par les cellules immunitaires de l’hôte. Au cours du changement morphologique, la quantité de β-(1,3)-glucane dans la paroi cellulaire de Blastomyces et Paracoccidioides diminue de ≈40% dans les hyphes à ≈5% dans les levures . La réduction du β-(1,3)-glucane dans la paroi cellulaire de la levure peut limiter sa reconnaissance par la dectine-1 sur les cellules immunitaires innées et les lectines liant le mannose . En revanche, H. capsulatum ne réduit pas le β-(1,3)-glucane dans les cellules de levure, mais utilise plutôt l’α-(1,3)-glucane comme un « bouclier » pour bloquer la reconnaissance du β-(1,3)-glucane par la dectine-1. Ainsi, les champignons dimorphes utilisent de multiples stratégies, y compris des facteurs de virulence sécrétés et la modification de la paroi cellulaire de la levure, pour subvertir les défenses immunitaires de l’hôte afin d’établir une infection, y compris chez les personnes dont le système immunitaire est intact.

La capacité des champignons thermiquement dimorphes à subvertir les défenses immunitaires de l’hôte n’est pas efficace à 100%. L’hôte peut monter une réponse immunitaire pour stopper la progression de l’infection. Des études épidémiologiques ont démontré que ≈50% des personnes exposées à Blastomyces spp. développent une infection symptomatique, tandis que ≈50% ont une infection asymptomatique ou subclinique . De même, l’inhalation d’Histoplasma capsulatum, de Coccidioides spp. et de Paracoccidioides spp. entraîne une infection symptomatique chez <10 %, 33-50 % et <5 % des personnes en bonne santé, respectivement . Des défenses immunitaires innées et adaptatives intactes, ainsi que la capacité à « isoler » les levures dans les granulomes, sont essentielles à la défense de l’hôte contre l’infection. Après la conversion des conidies en levures, les cellules dendritiques et les macrophages interagissent avec les cellules de levure et les engloutissent. L’analyse de l’expression génétique des cellules dendritiques qui ont phagocyté les levures de P. brasiliensis a montré une régulation positive des transcrits impliqués dans la génération d’une réponse immunitaire protectrice, notamment le TNF-α, l’IL-12 et les chimiokines (CCL22, CCL27 et CXCL10). En outre, le récepteur de la dectine-1 a été régulé à la hausse, ce qui induit la phagocytose, la génération d’espèces réactives de l’oxygène et de cytokines et chimiokines pro-inflammatoires en réponse à la liaison du β-(1,3)-glucane. Les chimiokines favorisent la migration des leucocytes vers les sites d’infection. De même, les macrophages infectés par P. brasiliensis induisent également une réponse pro-inflammatoire avec une régulation positive du TNF-α, des chimiokines (CCL21, CCL22, CXCL4, CXC11 et CXCL14) et des kinases (IRAK2). Ces résultats mettent en évidence la capacité des défenses immunitaires à limiter l’impact des facteurs de virulence fongiques.

4. Régulation de la transition de phase

La transition des hyphes ou conidies vers la levure à 37°C est essentielle pour la virulence. La découverte d’une histidine kinase hybride codée par DRK1 chez Blastomyces et Histoplasma a fourni la première preuve génétique que le passage morphologique à la levure est directement lié à la virulence . Les souches DRK1 nulles (DRK1Δ), les mutants d’insertion et les souches réduites au silence par interférence ARN (ARNi) se développent sous forme d’hyphes à 37°C au lieu de levures, ne régulent pas les facteurs de virulence spécifiques de la phase levure tels que BAD1 et CBP1, et sont avirulentes dans un modèle murin d’infection. La fonction de DRK1 est conservée parmi les champignons thermodimorphes. Chez T. marneffei, DRKA (un homologue de DRK1) est essentiel pour la conversion des conidies en levures dans les macrophages. Chez Sporothrix, Paracoccidioides et T. marneffei, l’abondance du transcrit de DRK1 est plus élevée dans la levure (37°C) que dans les hyphes (25°C). DRK1 est censé fonctionner dans le cadre de la cascade de signalisation du glycérol à haute osmolarité (HOG), qui facilite l’adaptation aux stress osmotique, oxydatif et thermique. En conséquence, la transcription de DRK1 est également régulée à la hausse en réponse au stress osmotique chez Paracoccidioides et T. marneffei. En plus de faciliter l’adaptation à la température et au stress osmotique, DRK1 influence également l’intégrité de la paroi cellulaire .

La régulation du changement morphologique est complexe et ne se limite pas à DRK1. Les facteurs de transcription codés par RYP1-4 (requis pour la phase levure) régissent également la transition de phase et régulent un ensemble de gènes spécifiques de la phase levure impliqués dans la virulence à 37°C. Ces facteurs de transcription sont régulés à 37°C et sont conservés parmi les champignons dimorphiques et filamenteux. RYP1 est un homologue du régulateur principal WOR1 chez C. albicans, tandis que RYP2 et RYP3 font partie du complexe velours, VosA et VelB, respectivement. RYP4 est une protéine à domaine de cluster binucléaire de zinc Zn(II)2Cys6 qui est homologue à FacB de A. nidulans ; cependant, elle ne semble pas impliquée dans l’utilisation de l’acétate. Ces facteurs de transcription forment un réseau intégré dans lequel ils se lient directement et régulent un ensemble commun de gènes centraux, y compris ceux qui sont importants pour la virulence, comme CBP1 et YPS3. La réduction au silence de la transcription de RYP1-4 entraîne des cellules qui ne parviennent pas à subir correctement la transition de phase et à se développer sous forme d’hyphes à 37°C .

Le changement morphologique dans la direction opposée, de la levure aux hyphes, est également important pour la pathogenèse. La croissance sous forme d’hyphes favorise la survie dans l’environnement, la génération de conidies pour faciliter la transmission à de nouveaux hôtes, et la diversité génétique par l’accouplement . B. dermatitidis SREB et H. capsulatum SRE1 codent pour un facteur de transcription GATA qui régit la transition vers les hyphes après une chute de température de 37°C à 22-25°C . Les mutants nuls SREB (SREBΔ) et les souches SRE1-ARNi ne parviennent pas à compléter la conversion en hyphes. Le rôle de ce facteur de transcription GATA dans l’adaptation à la température est conservé chez d’autres champignons. Un homologue de SREB et SRE1 chez C. neoformans, CIR1, est essentiel pour la thermotolérance à 37°C . Chez B. dermatitidis, le défaut de commutation morphologique correspond à une diminution de la biosynthèse des lipides neutres (ergostérol, triacylglycérol) et des gouttelettes lipidiques . Une supplémentation en acides gras saturés exogènes (acide palmitique, 16 : 0, et acide stéarique, 18 : 0) a partiellement corrigé les défauts de morphogenèse et de formation des gouttelettes lipidiques. Ceci suggère que le métabolisme des lipides neutres doit potentiellement influencer la transition de phase vers les hyphes à température ambiante. SREB et SRE1 agissent également comme régulateurs négatifs des gènes impliqués dans la biosynthèse des sidérophores et l’absorption du fer ; cependant, ce rôle semble être indépendant de la transition de phase . Chez H. capsulatum, la délétion de VMA1, qui code pour une ATPase vacuolaire impliquée dans l’homéostasie du fer intracellulaire, entraîne des cellules qui ne se convertissent pas en hyphes à 25°C. Cela indique la possibilité d’un métabolisme du fer dans les cellules. Ceci indique que le métabolisme du fer non régulé par SREB peut affecter le changement morphologique dépendant de la température. Chez T. marneffei, la conversion en hyphes et le maintien de la morphologie filamenteuse à 25°C sont régis par des facteurs de transcription codés par HGRA et TUPA, respectivement. En plus des régulateurs transcriptionnels, la N-acétylglucosamine (GlcNAc) accélère la conversion de la levure en hyphes chez B. dermatitidis et H. capsulatum via les transporteurs transmembranaires NGT1 et NGT2 .

5. Profilage transcriptionnel in vivo

L’utilisation de stratégies génétiques avancées telles que la mutagenèse insertionnelle a fait progresser de manière substantielle le domaine de la mycologie médicale en ce qui concerne les champignons thermiquement dimorphes. Cela a conduit à la découverte de nouveaux gènes et réseaux de gènes qui régulent la transition de phase (par exemple, DRK1, RYP1-3, et SREB). À l’ère des études d’association à l’échelle du génome, le profilage transcriptionnel de la levure pendant l’infection constitue un réservoir inexploité pour découvrir de nouveaux gènes ou réseaux de gènes chez les champignons dimorphiques. Pour identifier les gènes importants pour la pathogénicité, le profilage de la transcription in vivo a été réalisé pour la souche 26199 de Blastomyces dermatitidis en utilisant un modèle murin d’infection pulmonaire. Une nouvelle technique en deux étapes a été développée pour séparer efficacement la levure de B. dermatitidis du tissu pulmonaire murin afin d’obtenir un ARN de haute qualité pour le séquençage de l’ARN (RNA-Seq). Afin d’identifier les gènes de B. dermatitidis dont la transcription est altérée indépendamment de la température ou d’autres conditions, le profil transcriptionnel de la levure isolée des poumons de souris a été comparé à celui de la levure cultivée en coculture avec des macrophages à 37°C, de la levure cultivée in vitro sans macrophages dérivés de la moelle osseuse à 37°C et des hyphes à 22°C à l’aide d’une analyse en grappes K-means. Cette analyse a permis d’identifier 72 gènes qui ont été régulés à la hausse in vivo d’un facteur >2 et indépendamment de la température, de la coculture avec des macrophages et des conditions du milieu. Un sous-ensemble de ces gènes comprenait ceux qui codent pour les protéines sécrétées dans le milieu extracellulaire, le captage et le transport des cations métalliques, et le métabolisme des acides aminés .

Les gènes impliqués dans l’acquisition du zinc sont régulés à la hausse par la levure B. dermatitidis au cours de l’infection pulmonaire. Il s’agit notamment d’un zincophore (PRA1/ZPS1), d’un transporteur de zinc à haute affinité (ZRT1) et d’un transporteur de zinc à faible affinité (ZRT2) . Chez Candida albicans, PRA1 est sécrété dans l’environnement extracellulaire pour lier le zinc et le délivrer au champignon via son interaction avec ZRT1 à la surface de la cellule. Chez C. albicans, Aspergillus fumigatus et Ustilago maydis, PRA1 et ZRT sont corégulés et syntétiques. Bien que PRA1 et ZRT1 semblent être corégulés chez Blastomyces, ces gènes ne sont pas syntétiques. De façon surprenante, PRA1 n’est pas bien conservé parmi les champignons dimorphiques et est absent des génomes de H. capsulatum, Paracoccidioides spp. et Emmonsia ; cependant, des homologues sont présents chez Coccidioides. Chez C. albicans, on suppose que PRA1 a un impact sur la pathogenèse. La délétion de PRA1 donne des mutants qui ont une capacité réduite à lyser les cellules endothéliales dans des conditions de carence en zinc. L’impact de PRA1 pendant une infection in vivo n’a pas encore été étudié.

En plus de réguler à la hausse les mécanismes de piégeage du zinc in vivo, B. dermatitidis augmente la transcription de NIC1, qui code pour un transporteur de nickel . Le nickel est nécessaire au bon fonctionnement de l’uréase, une enzyme qui catalyse la conversion de l’urée en ammoniac et en CO2. L’urée est présente dans les tissus des mammifères en tant que produit du catabolisme des nucléotides puriques. Chez les Coccidioides, l’uréase est libérée des sphérules pendant la réplication et endommage les tissus par la production d’ammoniac, qui alcalinise le microenvironnement. La délétion du gène de l’uréase (UREΔ) chez C. posadasii entraîne une virulence atténuée dans un modèle murin d’infection pulmonaire. Aux sites d’infection pulmonaire, les cellules UREΔ sont incapables de cataboliser l’urée dans le tissu pulmonaire et ne parviennent pas à abaisser le pH (pH tissulaire de 7,2 pour les UREΔ contre pH 7,7 pour le type sauvage). De plus, les souris infectées par le mutant nul présentent une réponse immunitaire plus organisée, avec des granulomes bien formés qui englobent les cellules UREΔ . Chez Cryptococcus neoformans, NIC1 et URE1 contribuent à l’invasion du cerveau. La délétion de l’un ou l’autre gène entraîne une diminution de la capacité des cellules de levure NIC1Δ et URE1Δ à pénétrer dans le système nerveux central. URE1 contribue également à la pathogenèse de Cryptococcus gattii, qui provoque principalement une infection pulmonaire sans prédilection accrue pour l’invasion du SNC dans les modèles animaux. C. gattii URE1Δ ont une virulence atténuée pendant l’infection pulmonaire, une capacité réduite à se disséminer dans la circulation sanguine et une réplication intracellulaire altérée au sein des macrophages .

Pendant l’infection pulmonaire, B. dermatitidis régule à la hausse les dioxygénases impliquées dans le catabolisme des acides aminés . Cela inclut la 4-hydroxyphénylpyruvate dioxygénase (4-HPPD, HpdA), l’homogentisate 1,2-dioxygénase (HmgA), l’indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO) et la cystéine dioxygénase (CDG). HpdA et HmgA sont conservés parmi les champignons dimorphiques et sont localisés sur un groupe de gènes. Bien que le rôle précis de HpdA et HmgA ne soit pas connu chez B. dermatitidis, la recherche sur T. marneffei a mis en lumière la façon dont ces gènes impliqués dans le catabolisme de la tyrosine influencent la pathogenèse. Les mutants nuls HpdA et HmgA sont hypersensibles au stress oxydatif et présentent une altération de la germination des spores de levure dans les macrophages murins et humains. L’inhibition de l’activité de la 4-HPPD semble être importante pour le changement morphologique dépendant de la température. L’inhibition chimique de la 4-HPPD par le NTBC (2-(2-nitro-4-trifluorométhylbenzoyl)-cyclohexane-1, 3-dione) chez T. marneffei et P. brasiliensis bloque la conversion des conidies ou des hyphes en levure après une augmentation de la température de 25°C à 37°C .

Le rôle de l’IDO fongique sur la dégradation du tryptophane est mal compris ; cependant, les cellules tumorales régulent à la hausse l’IDO pour dégrader le tryptophane dans le microenvironnement afin d’échapper aux cellules immunitaires de l’hôte . L’infection pulmonaire par H. capsulatum et P. brasiliensis induit l’IDO de l’hôte, ce qui réduit la croissance fongique, inhibe la différenciation des lymphocytes T Th17 et limite l’inflammation excessive des tissus .

En plus de la cystéine dioxygénase (CDG), B. dermatitidis régule à la hausse la cystéine synthase A (CSA) et une pompe d’efflux de sulfite (SSU1) pendant l’infection pulmonaire . La CSA code pour une enzyme impliquée dans la biosynthèse de la L-cystéine à partir de l’acétyl-L-sérine. La CSA décompose la L-cystéine en acide L-cystéine sulfonique qui peut ensuite être catabolisé en pyruvate et en sulfite. L’accumulation de sulfite est potentiellement toxique pour les cellules et est sécrétée par une pompe d’efflux codée par SSU1. Chez C. albicans, la délétion de CDG1 et SSU1 entrave le développement des hyphes en présence de cystéine et de CDG1Δ, mais pas de SSU1Δ, et atténue la virulence au cours d’une infection murine. Chez les dermatophytes tels que Arthroderma benhamiae, le catabolisme de la cystéine en sulfite par CDO1 suivi de l’efflux de sulfite dans l’environnement extracellulaire par SSU1 est supposé favoriser la dégradation de la kératine pour faciliter la croissance fongique . Les mutants nuls CDO1 et SSU1 d’A. benhamiae ont une capacité réduite à se développer sur des substrats riches en kératine tels que les cheveux et les ongles. Sur la base de ces données, il est possible que la dégradation de la cystéine et la sécrétion de sulfite puissent favoriser la croissance de la levure Blastomyces dans la peau, qui est abondante en kératine et le site le plus commun pour la dissémination extrapulmonaire.

6. Conclusions

Les champignons thermiquement dimorphiques sont un groupe unique d’ascomycètes qui sont capables d’infecter des personnes avec des défenses immunitaires intactes et altérées. Leur capacité à s’adapter à la température corporelle centrale (37°C) et à passer à la morphologie de la levure est essentielle pour la virulence. Le passage à la morphologie de la levure est associé à la régulation ascendante de facteurs de virulence spécifiques qui favorisent l’adhésion aux tissus de l’hôte, la croissance dans les macrophages et leur lyse, l’atténuation des réponses cytokines appropriées et l’altération de l’immunité à médiation cellulaire. La régulation de la transition réversible entre les hyphes et la levure exige que ces champignons s’adaptent et répondent à de nombreux stimuli, notamment la température, la tension de CO2 et les hormones sexuelles. Le profilage transcriptionnel in vivo a commencé à découvrir des gènes précédemment non reconnus importants pour la propagation et la virulence dans l’hôte mammifère.

Conflits d’intérêts

L’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts.