Delzicol

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action de la mésalamine est inconnu, mais semble être topique plutôt que systémique. La production muqueuse de métabolites d’acides arachidoniques, à la fois par les voies de la cyclooxygénase, c’est-à-dire les prostanoïdes, et par les voies de la lipoxygénase, c’est-à-dire les leucotriènes et les acides hydroxyeicosatétraénoïques, est augmentée chez les patients atteints de colite ulcéreuse chronique, et il est possible que la mésalamine diminue l’inflammation en bloquant la cyclooxygénase et en inhibant la production de prostaglandines dans le côlon.

Pharmacocinétique

Absorption

Approximativement 28% de la mésalamine dans les formulations de mésalamine à libération retardée est absorbée après ingestion orale. Le Tmax de la mésalamine et de son métabolite, est généralement retardé, reflétant la libération retardée, et varie de 4 à 16 heures. Un repas riche en graisses a augmenté l’exposition systémique de la mésalamine (moyenne géométrique de la Cmax : 64 % ; AUC : 48 %) et a retardé le tmax de 3,3 heures par rapport aux résultats obtenus à jeun. La majorité (85-90 %) des sujets à l’état nourri avaient des expositions systémiques dans la fourchette observée à jeun, à l’exception de quelques-uns qui avaient des expositions beaucoup plus élevées pour des raisons inconnues. Les différences observées dans l’exposition à la mésalamine dues à la prise concomitante d’aliments ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes à la dose quotidienne totale de 2,4 g/jour. Par conséquent, DELZICOL peut être pris sans tenir compte de la nourriture.

Métabolisme

La mésalamine absorbée est rapidement acétylée dans la paroi de la muqueuse intestinale et par le foie en acide N-acétyl-5-aminosalicylique.

Excrétion

La mésalamine absorbée est excrétée principalement par le rein sous forme d’acide N-acétyl-5-aminosalicylique. La mésalamine non absorbée est excrétée dans les fèces.

Après administration intraveineuse, la demi-vie d’élimination de la mésalamine serait d’environ 40 minutes. Après administration orale, les valeurs t½ terminales de la mésalamine et de l’acide N-acétyl-5-aminosalicylique sont généralement d’environ 12 heures, mais sont variables, allant de 2 à 15 heures.Il existe une grande variabilité inter-sujet et intra-sujet dans les concentrations plasmatiques de la mésalamine et de l’acide N-acétyl-5-aminosalicylique et dans leurs demi-vies terminales après administration de DELZICOL.

Populations spécifiques

Pédiatrie

Les données pédiatriques présentées dans la section 12 proviennent d’essais cliniques réalisés avec des comprimés de mésalamine à libération retardée de 400 mg.DELZICOL est bioéquivalent à ces comprimés de mésalamine à libération retardée.

Dans une étude pharmacocinétique évaluant des doses de 30, 60 et 90 mg/kg/jour de comprimés de mésalamine à libération retardée de 400 mg administrés deux fois par jour pendant quatre semaines, les valeurs moyennes de Cavg de la mésalamine chez les enfants atteints de colite ulcéreuse variaient d’environ 400 ng/ml à 2100 ng/ml selon les données de tous les niveaux de dose.

Dans une étude menée chez des enfants atteints de colite ulcéreuse (étude 3), les concentrations plasmatiques moyennes de mésalamine (basées sur un échantillonnage clairsemé) étaient de 820 à 988 ng/mL à la faible dose (c’est-à-dire 1,2, 2,0 ou 2.4 g/jour sur la base des strates de poids corporel de 17 à moins de 33 kg, 33 à moins de 54 kg,et 54 à 90 kg, respectivement).

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

Dans les études animales (rats, souris, chiens), le rein était leprincipal organe de toxicité. (Dans ce qui suit, les comparaisons entre la posologie animale et la posologie humaine recommandée sont basées sur la surface corporelle et une dose de 2,4 g/jour pour une personne de 60 kg.)

La mésalamine provoque une nécrose papillaire rénale chez le rat à des doses uniques d’environ 750 mg/kg à 1000 mg/kg (environ 3 à 4 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle). Des doses de 170 et360 mg/kg/jour (environ 0,7 et 1,5 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle) administrées à des rats pendant six mois ont produit une nécrose papillaire,un œdème papillaire, une dégénérescence tubulaire, une minéralisation tubulaire et une hyperplasie urothéliale.

Chez des souris, des doses orales de 4000 mg/kg/jour de mésalamine(environ 8 fois la dose recommandée chez l’homme en fonction de la surface corporelle)pendant trois mois ont produit une néphrose tubulaire, une inflammation tubulo-interstitielle multifocale/diffuse et une nécrose papillaire multifocale/diffuse.

Chez des chiens, des doses uniques de 6000 mg (environ 8 fois la dose recommandée chez l’homme en fonction de la surface corporelle) de comprimés de mésalaminet à libération retardée ont entraîné une nécrose papillaire rénale mais n’ont pas été fatales. Des modifications rénales sont apparues chez des chiens ayant reçu une administration chronique de mésalamine à des doses de 80mg/kg/jour (1,1 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle).

Etudes cliniques

Les données présentées dans la section 14 proviennent d’essais cliniquesconduits avec des comprimés de mésalamine à libération retardée. DELZICOL est bioéquivalent à ces comprimés de mésalamine à libération retardée.

Traitement de la colite ulcéreuse légèrement à modérément active

Deux études contrôlées contre placebo (études 1 et 2) ont démontré l’efficacité des comprimés de mésalamine à libération retardée chez les patients atteints de colite ulcéreuse légèrement à modérément active.

Dans une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, portant sur 158 patients (étude 1), des doses de mésalamine à libération retardée de 1,6 g/jour et 2,4 g/jour pendant 6 semaines ont été comparées à un placebo. Le système de notation pour déterminer l’efficacité du traitement comprenait l’évaluation de la fréquence des selles, des saignements rectaux, des résultats de la sigmoïdoscopie, de l’évaluation fonctionnelle du patient et de l’évaluation globale du médecin. A la dose de 2,4 g/jour, 21 des 43 (49%) patients utilisant la mésalamine en comprimés à libération retardée ont montré une amélioration de l’aspect sigmoïdoscopique de l’intestin par rapport à 12 des 44 (27%) patients utilisant le placebo (p = 0,048). De plus, un nombre significativement plus élevé de patients du groupe comprimés de mésalamine à libération retardée de 2,4 g/jour a montré une amélioration des saignements rectaux et de la fréquence des selles. La dose de 1,6 g/jour n’a pas apporté de preuve cohérente d’efficacité.

Dans un second essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, d’une durée de 6 semaines chez 87 patients (étude 2), les comprimés de mésalamine à libération retardée, à la dose de 4,8 g/jour, pendant 6 semaines, ont entraîné une amélioration insigmoïdoscopique chez 28 des 38 patients (74 %) par rapport à 10 des 38 patients (26 %) sous placebo (p inférieur à 0,001). De plus, davantage de patients du groupe thémalamine comprimés à libération retardée 4,8 g/jour que des groupes placebo ont présenté une amélioration des symptômes globaux.

La dose de 4,8 j/jour n’est pas une posologie approuvée pour le traitement de la colite ulcéreuse légèrement à modérément active.

Pédiatrie

La sécurité et l’efficacité des comprimés de 400 mg de mésalamine à libération retardée chez les patients pédiatriques âgés de 5 à 17 ans pour le traitement de la colite ulcéreuse légèrement à modérément active sont soutenues par des preuves provenant d’études adéquates et bien contrôlées sur les comprimés de 400 mg de mésalamine à libération retardée chez les adultes et d’une seule étude chez les patients pédiatriques.

Une étude randomisée en double aveugle d’une durée de 6 semaines portant sur 2 niveaux de dose de mésalamine en comprimés à libération retardée de 400 mg (étude 3) a été menée chez 82 patients pédiatriques âgés de 5 à 17 ans présentant une colite ulcéreuse légèrement ou modérément active. Tous les patients ont été divisés par catégorie de poids (17 à moins de 33 kg, 33 à moins de 54 kg et 54 à 90 kg) et ont été répartis au hasard pour recevoir une faible dose (1,2, 2,0 et 2,4 g/jour pour la catégorie de poids respective) ou une forte dose (2,0, 3,6 et 4,8 g/jour). Les doses ont été administrées toutes les 12 heures.

La proportion de patients ayant obtenu un succès selon le score Mayo tronqué (TM-Mayo) (basé sur les sous-scores de fréquence des selles et de saignement rectal du score Mayo) et selon le Pediatric UlcerativeColitis Activity Index (PUCAI) (qui comprenait l’évaluation de la douleur abdominale, du saignement rectal, de la consistance et de la fréquence des selles, de la présence de selles nocturnes et du niveau d’activité) a été mesurée après 6 semaines de traitement.Le succès basé sur le TM-Mayo a été défini comme une réponse partielle (amélioration par rapport à la ligne de base de la fréquence des selles ou des saignements rectaux sans aggravation de l’autre) ou une réponse complète (fréquence des selles et saignements rectaux égaux à 0). Le succès basé sur le PUCAI a été défini comme une réponse partielle (réduction du PUCAI supérieure ou égale à 20 points entre le début de l’étude et la semaine 6, avec un score à la semaine 6 supérieur ou égal à 10) ou une réponse complète (PUCAI inférieur à 10 à la semaine 6).

Quarante et un patients du groupe à faible dose et 41 patients du groupe à dose élevée ont reçu au moins une dose de mésalaminede comprimés à libération retardée de 400 mg ; 36 patients de chaque groupe de dose ont terminé l’étude. Les patients ont été considérés comme des échecs thérapeutiques s’ils n’ont pas obtenu de succès ou s’ils ont abandonné l’étude en raison d’une réaction indésirable ou d’un manque d’efficacité.

À la semaine 6, 73,2 % des patients du groupe à faible dose et 70,0 % des patients du groupe à forte dose ont obtenu un succès selon le testTM-Mayo ; 34,1 % des patients du groupe à faible dose et 42,5 % des patients du groupe à forte dose ont obtenu une réponse complète. À la semaine 6, 56,1 % des patients du groupe à faible dose et 55,0 % des patients du groupe à forte dose ont obtenu un succès basé sur le PUCAI ; 46,3 % des patients du groupe à faible dose et 42,5 % des patients du groupe à forte dose ont obtenu une réponse complète.

La forte dose n’était pas plus efficace que la faible dose et n’est pas une posologie approuvée .

Maintien de la rémission de la colite ulcéreuse

Une analyse groupée de l’efficacité de 4 essais de maintiena comparé la mésalamine en comprimés à libération retardée, à des doses de 0,8 g/jour à 2,8 g/jour, en doses divisées allant de deux fois par jour à quatre fois par jour, avec la sulfasalazine, à des doses de 2 g/jour à 4 g/jour. Le succès du traitement a été observé chez 59 des 98 (59 %) patients utilisant la mésalamine en comprimés à libération retardée et chez 70 des 102 (69 %) patients utilisant la sulfasalazine, soit une différence non significative.