Degludec : le nouvel analogue ultra-long de l’insuline

En dépit de l’ensemble des preuves démontrant l’importance d’un contrôle glycémique strict dans la prévention des complications chroniques du diabète sucré (DS), l’atteinte des objectifs recommandés par les lignes directrices des sociétés de diabétologie reste une tâche difficile. Parmi les raisons proposées pour expliquer ce défi clinique figurent des facteurs liés à la maladie, tels que la nature progressive du DM, et des facteurs liés aux patients, tels que le manque d’éducation au diabète et, par conséquent, une faible adhésion au traitement et à l’autogestion. De plus, l’administration d’insuline par voie sous-cutanée présente des limites intrinsèques qui, avec le profil pharmacocinétique (PK) des formulations d’insuline, ne reproduisent pas les schémas physiologiques de la sécrétion d’insuline .

L’insulinothérapie a beaucoup évolué depuis une quarantaine d’années ; en commençant par les préparations d’insuline impure bovine et porcine, à celles hautement purifiées (insulines monocomposantes) et à l’insuline porcine humanisée, ce n’est qu’à la fin des années 70, avec l’avènement de la technologie de l’ADN recombinant, que l’insuline a pu être biosynthétisée. La technologie de l’ADN recombinant a ouvert la voie à la synthèse d’analogues de l’insuline, des molécules qui contiennent des réarrangements dans la position des acides aminés pour modifier le profil pharmacocinétique de l’insuline, en imitant mieux la sécrétion d’insuline prandiale (analogues de l’insuline à action rapide) et basale (analogues de l’insuline à action prolongée) .

La première tentative réussie pour prolonger l’action de l’insuline soluble à court terme a été sa liaison non covalente à la protamine, diminuant sa solubilité au pH physiologique et retardant son absorption par le tissu sous-cutané, ce qui a donné lieu à l’insuline NPH (neutral protamine Hagedorn) à action intermédiaire. L’ajout de quantités variables de sels de zinc sans protamine réduit également la solubilité de l’insuline et a donné naissance à la famille des insulines Lente . Les principaux inconvénients associés à ces formulations à action prolongée sont la variabilité substantielle inter et intra-patient, qui représente une grande partie de la fluctuation quotidienne de la glycémie ; leur variation marquée de l’effet en fonction du site et de la dose ; et la variabilité associée à l’ampleur de la remise en suspension avant l’injection. Toutes ces limitations, associées à la capacité inhérente de l’insulinothérapie à provoquer une hypoglycémie et une prise de poids, ont stimulé le développement des nouveaux analogues de l’insuline, la glargine et le détémir. La glargine (IGlar) est un analogue de l’insuline di-arginyle dont le point isoélectrique a augmenté de 5,4 vers un pH neutre, avec pour conséquence une précipitation au site d’injection, une absorption retardée et un effet prolongé. Le mécanisme de protraction de detemir implique la délétion de Thr B30 et l’acylation covalente de Lys B29, qui détermine la liaison réversible de l’insuline à l’albumine, une absorption retardée et un effet prolongé .

Structure et propriétés sous-tendant le mécanisme de protraction de l’insuline dans la formulation degludec

Pendant le processus de synthèse dans les cellules β pancréatiques, les molécules d’insuline s’auto-associent en dimères qui, en présence de zinc, s’assemblent en hexamères (composés de trois dimères disposés autour de deux ions zinc) permettant un stockage efficace dans les granules sécrétoires. Après exocytose, la dilution dissocie immédiatement les hexamères en dimères, puis en monomères biologiquement actifs . Ces propriétés de formation et de dissociation des hexamères sont exploitées pour le développement pharmaceutique des analogues de l’insuline afin d’accélérer ou de ralentir la vitesse à laquelle l’insuline quitte le site d’injection sous-cutanée vers la circulation sanguine .

Le nouvel analogue d’insuline ultra-longue dégludec (IDeg) présente la même séquence d’acides aminés que l’insuline humaine, à l’exception de l’élimination de la thréonine en position 30 de la chaîne B (Des-B30, « De ») et de la fixation, via un lieur d’acide glutamique (« glu »), d’un diacide gras à 16 carbones (diacide hexadécanoïque, « dec ») à la lysine en position 29 de la chaîne B (figure 1). Dans la formulation de l’IDeg, la présence de zinc et de résorcinol détermine la formation d’hexamères, et la présence de zinc et de phénol détermine la formation de dihexamères. Après l’injection d’IDeg, la déplétion en phénol favorise l’auto-association des dihexamères pour former des multihexamères linéaires, qui précipitent dans le tissu sous-cutané (Fig. 2). L’acylation de la lysine B29 participe également au mécanisme de protraction, permettant la liaison à l’albumine dans la circulation sanguine, comme l’insuline detemir . La dispersion lente des ions zinc à partir du dépôt sous-cutané permet une dissociation progressive hautement prévisible en monomères d’insuline, qui se comportent exactement comme l’insuline humaine en ce qui concerne la liaison et l’activation du récepteur de l’insuline et les effets métaboliques qui en découlent. Après l’injection d’IDeg, les concentrations d’insuline augmentent immédiatement mais légèrement, atteignant une concentration plasmatique maximale (Cmax) après 10-12 h ; la demi-vie terminale moyenne (t1/2) de 17-25 h est presque deux fois supérieure à celle de l’IGlar, jusqu’à présent l’analogue de l’insuline à l’action la plus longue (Fig. 1) .

La formule développée de l’insuline dégludec. Adapté de la référence

Dans les conditions de solvant de la formulation de l’insuline dégludec, la présence de zinc et de résorcinol détermine la formation d’hexamères, et la présence de zinc et de phénol détermine la formation de dihexamère (panneau supérieur). Dans le tissu sous-cutané après l’injection d’insuline dégludec, la déplétion en phénol favorise l’auto-association des dihexamères pour former des multihexamères linéaires, qui vont précipiter (panneau inférieur). Les barres noires entre les hexamères degludec représentent la modification acyle de LysB29. Adapté de la référence (Steensgaard et al.)

Les concentrations d’insuline atteignent l’état d’équilibre après 2 à 3 jours d’administration uniquotidienne, sans accumulation ultérieure car, à partir de ce moment, la dose injectée quotidiennement est égale à la quantité d’insuline éliminée quotidiennement lorsque des doses équivalentes répétées sont administrées à des intervalles adéquats .

Concernant la variabilité intra-individuelle, les analogues de l’insuline IGlar et detemir présentent déjà une variabilité intra-sujet plus faible que la NPH, comme l’ont démontré Heise et al. chez des patients atteints de diabète de type 1 (T1D) répartis en trois groupes pour recevoir chacune de ces formulations à action prolongée (0,4 U/kg une fois par jour pendant quatre jours d’étude identiques) dans des conditions de clamp euglycémique. Le coefficient de variation (CV) pour le paramètre pharmacodynamique GIR-AUC (0-24h) (aire sous la courbe des taux de perfusion de glucose de 0 à 24 heures) était de 68 % pour NPH, 48 % pour IGlar et 27 % pour detemir . Heise et al. ont également comparé la variabilité intra-individuelle entre l’IDeg et l’IGlar chez des patients atteints de DT1, maintenant dans des conditions d’état d’équilibre (ce qui pourrait expliquer les différents résultats observés pour l’IGlar), dans des clamps euglycémiques de 24 heures effectués les 6e, 9e et 12e jours de traitement avec 0,4 U/kg de chacune des préparations d’insuline. Le CV du GIR-AUC (0-24h) était de 20 % pour l’IDeg et de 82 % pour l’IGlar (figure 3) ; cette différence est probablement liée à leur mécanisme distinct de protraction ; les multihexamères de l’IDeg au site d’injection se dissocient lentement pour libérer les monomères alors que les micro précipités de l’IGlar formés au site d’injection doivent se redissoudre avant l’absorption, un processus intrinsèquement variable.

Variabilité journalière de l’effet hypoglycémiant de l’insuline dégludec (IDeg) et de l’insuline glargine (IGlar) sur 24 h à l’état d’équilibre, comme le montre le coefficient de variation (CV) pour le critère pharmacodynamique (aire sous la courbe pour les taux de perfusion de glucose de 0 à 24 h). Adapté de la référence (Heise et al.)

Les implications cliniques des propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques susmentionnées de l’IDeg à l’état d’équilibre sont une posologie uniquotidienne entraînant un faible rapport pic : nadir et par conséquent une moindre variabilité d’action et des concentrations plasmatiques moins critiques en fonction du moment des injections, permettant une flexibilité dans le calendrier des doses .

Programme de développement clinique (BEGIN)

Le programme de développement clinique d’IDeg comprenait 3 essais thérapeutiques exploratoires de courte durée (6-16 semaines) et 9 essais thérapeutiques de confirmation de plus longue durée (26-52 semaines). Les objectifs principaux des essais étaient de confirmer l’efficacité d’IDeg administré une fois par jour dans le contrôle de la glycémie (changement par rapport à la ligne de base de l’HbA1c). Le tableau 1 résume les études menées sur le DT2 (6 études ; n =2733 recevant IDeg et n =1343 recevant des comparateurs actifs) et sur le DT1 (3 études ; n =1104 recevant IDeg et n =474 recevant des comparateurs actifs). Tous les essais confirmatoires étaient randomisés, contrôlés, à groupes parallèles, ouverts, multicentriques, multinationaux et de type  » treat-to-target « , dans lesquels IDeg était comparé à un comparateur actif ; 5 des essais confirmatoires (3 sur le T1D et 2 sur le T2D) ont été prolongés pour des périodes supplémentaires de 26 ou 52 semaines afin d’évaluer l’innocuité à long terme. Un essai dans le T1D et un essai dans le T2D comprenaient un troisième bras de traitement dans lequel l’IDeg était administré le matin et le soir en alternance (le schéma de dose fixe et flexible) visant à évaluer l’impact d’une variation extrême d’un jour à l’autre des intervalles de dosage (de 8-12 h à 36-40 h).

Les critères d’inclusion concernant le traitement antidiabétique et la durée de la maladie (moyenne de 17,3 ans pour le DT1 et 10,5 ans pour le DT2) ont permis de s’assurer que tous les sujets étaient éligibles à un traitement intensifié. Les limites de l’HbA1c étaient de 7,0 ou 7,5 à 10 ou 11,0 % (moyenne de 7,8 % pour le DT1 et de 8,4 % pour le DT2) et les limites supérieures de l’indice de masse corporelle (IMC) étaient de 35,0 pour le DT1 et de 40,0 kg/m2 pour le DT2 (sauf dans l’essai 3586, qui comprenait des sujets asiatiques, pour lesquels la limite supérieure était de 35,0 kg/m2 et dans l’essai 3672, dans lequel la limite supérieure était de 45,0 kg/m2). Les patients naïfs d’insuline atteints de DT2 ont commencé à prendre de l’insuline basale une fois par jour à la dose de 10 U/jour, tandis que chez les sujets insulinotraités, un transfert d’unité à unité a été recommandé, avec des ajustements effectués à la discrétion de l’investigateur.

Les changements dans l’HbA1c observés dans les essais thérapeutiques de confirmation sont présentés dans la Fig. 4. L’efficacité de l’IDeg a été démontrée chez les patients atteints de DT1 et de DT2 dans différents groupes d’âge, d’IMC et d’ethnie, et en association avec différents ADO. Le schéma posologique fixe et flexible s’est avéré aussi efficace que l’IDeg administré tous les jours en soirée, tant chez les patients T1D que T2D. La fréquence des hypoglycémies nocturnes confirmées était plus faible avec IDeg qu’avec IGlar chez les T2D (Fig. 5), alors qu’aucune différence significative n’a été observée chez les patients T1D, cette analyse a probablement été affectée par le faible nombre d’épisodes nocturnes sévères observés le long des essais cliniques .

Valeurs moyennes de l’HbA1c observées dans les 9 essais thérapeutiques de confirmation au début et à la fin de l’essai (EOT) pour l’insuline dégludec (IDeg) et les comparateurs (insuline glargin, sauf dans les essais 3585 et 3580 ). FF : calendrier fixe-flexible ; MAO : médicaments antidiabétiques oraux ; DT1 : diabète de type 1 ; DT2 : diabète de type 2. Adapté de la référence

Fréquence des hypoglycémies nocturnes confirmées (entre 00h01 et 5h59) avec l’insuline dégludec (IDeg) et les comparateurs (insuline glargin, sauf dans l’essai 3580 ) chez les patients diabétiques de type 2 participant à 6 essais thérapeutiques de confirmation. FF : calendrier fixe-flexible ; PYE : années-patient d’exposition ; T1D : diabète de type 1 ; T2D : diabète de type 2. Adapté de la référence

Le risque d’hypoglycémie chez les patients atteints de DT2 a été évalué de manière supplémentaire dans une méta-analyse de 5 essais de confirmation (3582, 3579, 3672, 3586, 3668) qui ont pris en compte le sous-ensemble de sujets qui ont eu besoin de doses élevées d’insuline basale (>60 U) à la fin des études (n = 795 patients recevant IDeg contre n = 374 recevant IGlar pendant 26 ou 52 semaines). Les patients des deux groupes de traitement ont atteint des valeurs moyennes d’HbA1c similaires (7,2 %), tandis que la glycémie moyenne à jeun était significativement plus basse avec IDeg (115,4 mg/dL) qu’avec IGlar (119,8 mg/dL, P = 0,04). Des taux plus faibles d’épisodes hypoglycémiques confirmés globaux et d’épisodes hypoglycémiques confirmés nocturnes ont été observés avec IDeg par rapport à IGlar (P < .01) .

Les résultats de 3 extensions d’essais de confirmation ont été récemment publiés. Dans l’essai 3579 (BEGIN Once Long), 505 des 773 patients DT2 insulino-naïfs randomisés ont terminé 104 semaines d’étude (étude principale de 52 semaines + période d’extension de 52 semaines). Le taux moyen d’HbA1c est passé de 8,1 ± 0,8 % et 8,2 ± 0,8 % au début de l’étude à 7,0 ± 0,9 % et 6,9 ± 0,8 % après 104 semaines sous IDeg et IGlar, respectivement. Les taux globaux d’hypoglycémie confirmée étaient similaires entre IDeg et IGlar si l’on considère l’ensemble de la période d’essai, mais l’hypoglycémie confirmée nocturne était 43 % plus faible avec IDeg à la fin des 104 semaines (ratio de taux de 0,57, intervalle de confiance à 95 % 0,40-0.81, P = 0,002) ainsi que les hypoglycémies sévères (RR de 0,31, IC 95 % 0,11-0,85, P = 0,023) .

Dans l’essai 3583 (BEGIN Basal-Bolus Type 1) 469 des 629 patients T1D randomisés ont terminé 104 semaines d’étude (étude principale de 52 semaines + période d’extension de 52 semaines). Le taux moyen d’HbA1c est passé de 7,7 % au début de l’étude dans les deux groupes à 7,4 % et 7,5 % à 104 semaines avec IDeg et IGlar, respectivement ; ces résultats ont été obtenus avec des patients du groupe de traitement IDeg recevant 12 % moins d’insuline basale et 9 % moins d’insuline totale quotidienne que les patients du groupe de traitement IGlar (P < .01). Les taux globaux d’hypoglycémie confirmée étaient similaires entre IDeg et IGlar si l’on considère l’ensemble de la période d’essai, mais l’hypoglycémie confirmée nocturne était inférieure de 25 % avec IDeg à la fin des 104 semaines (RR de 0.75, IC 95 % 0,59-0,95, P = 0,02) .

Enfin, dans l’essai 3770 (BEGIN : Flex T1), le schéma posologique fixe et flexible d’IDeg a été comparé à IDeg ou à IGlar, tous deux administrés à la même heure chaque jour pendant 26 semaines à des patients atteints de DT1. Au cours de la période de prolongation de 26 semaines, tous les patients traités par IDeg sont passés à un horaire libre-flexible (Free-Flex ; dosage autorisé à n’importe quel moment de la journée) et ont été comparés aux patients qui ont continué à prendre IGlar. Le taux moyen d’HbA1c a diminué par rapport à 7,7 % au départ dans les trois groupes de -0,40 %, -0,41 % et -0,58 % avec IDeg Fixed Flexible, IDeg et IGlar, respectivement à la semaine 26. À la fin de la période d’extension, l’HbA1c était de 7,6 % dans le groupe de traitement IDeg Free Flex et de 7,5 % dans le groupe de traitement IGlar, et les doses quotidiennes moyennes d’insuline basale, bolus et totale étaient inférieures de 4 %, 18 % et 11 %, respectivement, avec IDeg Free Flex. Les taux d’hypoglycémie confirmée et sévère étaient similaires dans les trois groupes après 26 semaines, mais l’hypoglycémie confirmée nocturne était plus faible avec IDeg Fixed Flex qu’avec IGlar (de 40 %) et IDeg (de 37 %). À la semaine 52, l’hypoglycémie confirmée nocturne était inférieure de 25 % avec IDeg Free-Flex qu’avec IGlar (P = 0,026) .

En ce qui concerne toujours l’IDeg et l’hypoglycémie, une étude croisée randomisée en double aveugle utilisant un clampage hypoglycémique par paliers a démontré que les réponses symptomatiques et cognitives à l’hypoglycémie induite, ainsi que le temps nécessaire à la récupération de la glycémie sont similaires entre l’IDeg et l’IGlar, rassurant le profil de sécurité de l’IDeg en ce qui concerne la conscience hypoglycémique .

Utilisation dans des populations particulières

L’évaluation du profil pharmacocinétique d’IDeg après une dose unique chez des sujets diabétiques et non diabétiques présentant une fonction hépatique normale et une insuffisance hépatique légère (grade A de Child-Pugh), modérée (grade B de Child-Pugh) ou sévère (grade C de Child-Pugh) n’a révélé aucune différence dans l’AUC120-h de la courbe de concentration en temps d’IDeg plasmatique, dans la Cmax et dans la clairance apparente (CL/F) pour les individus présentant une insuffisance hépatique par rapport à une fonction hépatique normale. Les différences de concentrations sériques d’albumine n’ont pas interféré avec l’ASC 120-h .

La PK d’une dose unique d’IDeg a également été évaluée chez des sujets présentant une insuffisance rénale avec ou sans DM (clairance de la créatinine estimée par la formule de Cockcroft et Gault : CLCR 50-80 mL/min , CLCR 30-49 mL/min , CLCR <30 mL/min ou insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse) en comparaison avec des sujets ayant une fonction rénale normale (CLCR >80 mL/min). Encore une fois, aucune différence n’a été observée dans l’ASC120-h, dans la Cmax et dans la CL/F chez les personnes ayant une fonction rénale altérée par rapport à celles ayant une fonction rénale normale . Une explication possible de ces résultats est que, bien que le foie et les reins participent à la clairance de l’insuline, celle-ci nécessite également l’internalisation du récepteur de l’insuline dans les cellules cibles, un processus qui pourrait être plus prévalent dans le cas des insulines liées à l’albumine qui ne sont pas filtrées par le rein aussi facilement que les insulines non liées. Ainsi, l’insuffisance hépatique et rénale n’interfère pas de manière significative avec les propriétés pharmacocinétiques de ces analogues de l’insuline .

En ce qui concerne la population âgée, il n’y avait que des différences mineures dans les propriétés pharmacocinétiques de l’IDeg entre les sujets jeunes et les sujets âgés . Une méta-analyse récente a évalué la fréquence des hypoglycémies chez 917 patients T1D et T2D ≥ 65 ans qui ont participé à 7 essais confirmatoires comparant IDeg et IGlar (3582, 3579, 3672, 3586, 3668, 3583, 3770). Dans la population regroupée de patients T1D + T2D, les taux d’hypoglycémie nocturne confirmée étaient inférieurs de 35 % avec IDeg par rapport à IGlar pour la durée totale du traitement (OR 0,65, IC 95 % 0,46-0,93, P < ,05) .

Sur la base des résultats des études cliniques, le type, la fréquence et la sévérité des effets indésirables observés chez les patients âgés et chez ceux présentant une insuffisance rénale ou hépatique ne sont pas différents de ceux de la population générale .

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