Deferoxamine

Antidote

La déféroxamine est un chélateur relativement sélectif du fer produit par l’organisme Streptomyces pilosus et constitue l’antidote de choix pour les intoxications ferriques graves. Les directives concernant l’utilisation du DFO, la voie d’administration, la durée du traitement et la posologie ne sont pas clairement définies, bien que des recommandations générales puissent être glanées à partir de l’expérience clinique et de plusieurs études30,31,36 (encadré 72-1).

Le DFO se combine avec le fer pour former le complexe fer-DFO connu sous le nom de ferrioxamine, qui est ensuite excrété par les reins. La ferrioxamine donne à l’urine la couleur « rose vin » classiquement décrite, qui est en réalité orange à brun rougeâtre. Le MPO a un volume de distribution de 0,6 L/kg et une demi-vie de 10 à 30 minutes ; il est rapidement métabolisé dans le foie en produits inactifs. Il se lie au fer dans un rapport molaire 1:1, 100 mg de DFO liant 9 mg de fer. Le volume de distribution de la ferrioxamine est de 0,2 L/kg. Le DFO fixe le fer libre circulant à l’état ferrique. Le DFO chélate également le fer ferrique de la ferritine et de l’hémosidérine. Le DFO ne lie pas le fer présent dans l’hémoglobine, la myoglobine, la transferrine ou les cytochromes. Cependant, d’autres mécanismes sont probablement à l’origine de l’effet protecteur du DFO ; comme il a un volume de distribution de 0,6 L/kg (indiquant une diffusion intracellulaire), il se lie probablement à la fois au fer cytosolique et intramitochondrial, prévenant ainsi les lésions mitochondriales.

Les indications du traitement chélateur par DFO sont (1) une concentration sérique maximale de fer supérieure ou égale à 500 μg/dL ; (2) une toxicité clinique significative (c’est-à-dire , symptômes gastro-intestinaux graves, altération de l’état mental, acidose métabolique, hypoperfusion, instabilité cardiovasculaire) ; et (3) antécédents d’ingestion importante et radiographie abdominale démontrant un nombre important de pilules malgré les tentatives de décontamination gastro-intestinale. Les patients dont les concentrations maximales de fer se situent entre 350 et 500 μg/dL doivent être évalués pour un traitement par chélation sur une base individuelle ; la présence de symptômes cliniques significatifs rend le traitement obligatoire.

Dans le passé, un test de provocation positif au DFO était proposé comme indication pour un traitement par chélation, en particulier dans les contextes où les niveaux de concentration en fer ne sont pas faciles à obtenir. Ce test était réalisé en administrant une dose intramusculaire de DFO, puis en observant l’urine pour détecter la couleur rose vin. La capacité à détecter ce changement de couleur de l’urine est subjective, est qualitative et nécessite des échantillons d’urine de préchélation pour comparaison. Plusieurs études ont montré que ce changement de couleur de l’urine était un marqueur insensible de la présence de concentrations sériques de fer significativement élevées ou d’une grave intoxication ferrique.18,37 Ainsi, l’absence d’urine rose vineuse n’exclut pas une grave toxicité ferrique. Le test de provocation au DFO n’est donc plus recommandé comme guide pour déterminer la nécessité d’un traitement chélateur supplémentaire.

Bien que le DFO puisse être administré par voie intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée, la méthode privilégiée pour le traitement de l’intoxication ferrique aiguë est une perfusion intraveineuse continue. En raison de la courte demi-vie du DFO et des avantages d’une exposition constante au fer libre circulant et au pool de fer labile, cette voie est plus avantageuse. Il a également été démontré que l’administration intraveineuse de DFO est plus efficace pour éliminer le fer que l’administration intramusculaire.

La DFO doit être administrée à un taux de départ de 15 mg/kg/hr. La dose maximale de DFO à administrer a fait l’objet de nombreux débats. Cela résulte des préoccupations concernant l’hypotension induite par le MPO et sa relation possible avec le développement du syndrome de détresse respiratoire de l’adulte.38 Bien que la notice indique que la dose maximale doit être de 6 g/jour, il existe de nombreux cas où des doses allant jusqu’à 35 à 45 mg/kg/h ou 16 à 20 g/jour ont été administrées à des patients gravement malades sans complications.39 Le facteur limitant l’utilisation du MPO est le développement de l’hypotension ; la posologie doit être ajustée en fonction de la réponse du patient et du développement des effets secondaires. En cas d’intoxication grave, il peut être nécessaire de soutenir la pression artérielle à l’aide de liquides et de vasopresseurs pour administrer des doses élevées de MPO. Le dosage du DFO est basé sur la quantité de « fer libre » ; théoriquement, les doses les plus élevées devraient donc être administrées au cours des 24 premières heures. Certains chercheurs ont recommandé des bolus intermittents de DFO ou une « dose de charge » initiale suivie d’un débit de perfusion réduit.40 Une hydratation adéquate avant et pendant le traitement par DFO est nécessaire car l’administration aiguë de DFO peut réduire le taux de filtration glomérulaire.41

La durée du traitement par DFO est variable et les directives publiées pour l’arrêt du traitement par DFO sont vagues, parfois trompeuses ou non étayées par des données scientifiques. Les critères rationnels pour l’arrêt du DFO sont (1) la résolution des signes cliniques et des symptômes de l’empoisonnement systémique au fer, en particulier l’acidose à trou anionique et le choc ; (2) la disparition des pilules de fer radio-opaques sur les radiographies abdominales répétées ; et (3) le retour à une couleur d’urine normale si l’urine rose vin était initialement présente. Certains chercheurs avaient préconisé l’utilisation d’un rapport fer-créatinine urinaire pour déterminer le point final de la chélation ; cependant, cette mesure nécessite une validation clinique plus poussée et n’est pas disponible dans la plupart des contextes cliniques.42

Les effets indésirables potentiels de l’administration de MPO en cas d’intoxication ferreuse aiguë sont l’hypotension, les éruptions cutanées et la septicémie à Yersinia enterocolitica. Bien que le mécanisme de l’hypotension soit inconnu, il peut être causé par la libération d’histamine et est lié à la vitesse de perfusion du MPO. La vitesse maximale d’administration avant l’apparition de l’hypotension serait de 45 mg/kg/h ; des rapports humains ont démontré des vitesses de perfusion allant jusqu’à 35 mg/kg/h sans hypotension.43 La septicémie de Yersinia enterocolitica a été signalée chez des patients recevant un traitement au DFO.44,45 Le DFO agit comme un sidérophore, fournissant du fer à la bactérie et augmentant ainsi sa virulence. Tout patient présentant de la fièvre, des nausées, de la diarrhée ou des symptômes pulmonaires pendant ou après un traitement au DFO doit faire l’objet d’une évaluation de l’infection, y compris des cultures de sang et de selles à la recherche de cet agent pathogène.

La perfusion continue de DFO pendant plus de 24 heures a été associée au développement du syndrome de détresse respiratoire de l’adulte.38 Cependant, la validité de cette association reste controversée car l’empoisonnement au fer lui-même a été signalé comme provoquant des séquelles pulmonaires similaires. Le mécanisme d’action de cet effet indésirable est supposé être la production de radicaux libres dans les poumons après une exposition prolongée au DFO. Cependant, le fer peut également générer des radicaux libres capables de produire des dommages alvéolaires. La possibilité de produire le syndrome de détresse respiratoire de l’adulte chez un patient atteint d’une grave intoxication ferrique ne doit pas limiter l’utilisation du DFO. Un traitement de soutien énergique, une surveillance attentive et un arrêt approprié du traitement au DFO devraient prévenir cette complication. Un auteur a suggéré d’administrer les 24 heures initiales de perfusion continue de déféroxamine, puis d’alterner 12 heures de perfusion de DFO avec un hiatus de 12 heures pour permettre l’excrétion de la ferrioxamine.

Les mêmes directives pour l’administration de DFO devraient être appliquées à la patiente enceinte sans craindre d’effets indésirables du DFO sur le fœtus. Des études animales et humaines ont démontré que ni les quantités toxiques de fer ni le DFO ne traversent le placenta.46,47 La mort fœtale résulte de la mort maternelle, et non des effets du fer ou du DFO sur le fœtus.

Un nouveau chélateur du fer par voie orale, le 1,2-diméthyl-3-hydroxypyrid-4-one (L1, défériprone) est à l’étude pour le traitement des patients souffrant de surcharge chronique en fer48. La défériprone orale s’est récemment révélée efficace pour réduire la mortalité dans un modèle d’empoisonnement aigu au fer chez les rongeurs.49 Sa sécurité et son efficacité en cas de surdosage en fer chez l’homme n’ont pas été étudiées.