Daclizumab : Développement, essais cliniques et aspects pratiques de l’utilisation dans la sclérose en plaques

Effets indésirables graves

Au cours des essais cliniques, le daclizumab a été relativement bien toléré, mais certains problèmes de sécurité sont apparus au fil du temps. Les effets indésirables les plus graves pouvant être associés au traitement par daclizumab sont les anomalies des tests de la fonction hépatique, les réactions cutanées, les infections et les phénomènes auto-immuns. Chacune de ces catégories est discutée en détail ci-dessous, y compris l’incidence de chaque effet indésirable par rapport aux comparateurs dans les essais cliniques (Tableau 4). Il est également important de prendre en compte la formulation et la voie d’administration du daclizumab lors de la discussion des effets indésirables, car des études antérieures ont utilisé le daclizumab par voie intraveineuse (DAC-IV ; ZenapaxTM), et d’autres ont utilisé le daclizumab par injection sous-cutanée .

Un article récent publié par Giovannoni et al. fournit une analyse groupée des événements indésirables des études SELECT, DECIDE, OBSERVE, SELECTION, SELECTED et EXTEND, qui ont englobé 2236 patients avec 5214 années-patients d’exposition au daclizumab (maximum de 6,5 ans) . Les événements indésirables dans le cadre de l’utilisation du daclizumab ont été stratifiés en fonction de la dose reçue, soit 150 mg (n = 1943) ou 300 mg (n = 293). Il est important de noter que les données sur les comparateurs n’ont pas été incluses en raison de l’hétérogénéité entre les études. Dans l’ensemble, 16 % (n = 354) des patients recevant du daclizumab ont présenté un effet indésirable grave autre qu’une poussée de SEP. La plupart des effets indésirables étaient de gravité légère (n = 546 ; 24%) ou modérée (n = 1080 ; 48%), et 13% des patients (n = 299) recevant du daclizumab ont dû interrompre le traitement en raison d’un effet indésirable autre qu’une poussée de SEP. Les résultats de chaque étude individuelle seront discutés ci-dessous.

Anomalies des tests d’enzymes hépatiques

Des élévations des enzymes hépatiques ont été rapportées avec le daclizumab dans les essais cliniques, ainsi que des cas d’hépatite auto-immune. Dans l’étude CHOICE, le pourcentage de patients présentant une hépatite toxique (degré d’élévation des enzymes hépatiques non délimité) était de 0% dans le groupe IFN/placebo, de 0% dans le groupe IFN/dose faible de DAC-SQ1 et de 1,3% dans le groupe IFN/dose élevée de DAC-SQ1 . Cependant, il a été noté que 4 patients recevant DAC-SQ1 ont interrompu le traitement en raison d’une élévation des enzymes hépatiques, en plus des céphalées, de la pyrexie et des éruptions cutanées.

Dans l’essai SELECT, un pourcentage similaire de patients dans chaque groupe a développé une élévation des enzymes hépatiques de 1 à 3 et de 3 à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (tableau 4) . Cependant, les patients recevant DAC-β 150 mg ou 300 mg étaient plus susceptibles de présenter des élévations des enzymes hépatiques > 5 fois la LSN qu’avec le placebo (4% des patients sous DAC-β 150 mg, 4% des patients sous DAC-β 300 mg contre < 1% des patients sous placebo). Il a été noté que les augmentations observées des enzymes hépatiques sont survenues plus tard dans la période de traitement (apparition médiane au jour 308) et se sont résolues dans un délai médian de 62 jours (intervalle 39,5-98 jours). De plus, il est important de noter que 2 patients du groupe DAC-β 150 mg présentaient des élévations des enzymes hépatiques associées à des infections par l’hépatite B et le cytomégalovirus. En termes de poursuite du traitement, 7 des 17 patients chez qui les enzymes hépatiques étaient > 5 fois la LSN ont pu poursuivre ou reprendre le traitement après la résolution de cette élévation ; il est important de noter qu’aucun de ces patients ayant repris le traitement par DAC-β n’a présenté de récurrence de l’élévation des enzymes hépatiques dans les 5 mois suivants.

L’essai SELECTION et SELECTED, comme mentionné précédemment, étaient des études d’extension de l’essai SELECT. Dans l’étude SELECTION, il y avait des pourcentages similaires de patients développant une élévation des enzymes hépatiques > 5 fois la LSN dans tous les groupes de traitement (à la fois DAC-β 150 mg et 300 mg) sur une extension d’un an. Cependant, la proportion de patients recevant DAC-β 150 mg (tous groupes confondus) qui ont présenté une élévation des enzymes hépatiques > 5 fois la LSN était de 1,2% (n = 3/258) contre 3,1% (n = 8/259) des patients recevant DAC-β 300 mg. Dix de ces 11 patients qui avaient une élévation des enzymes hépatiques > 5 fois la LSN ont pu reprendre le traitement par DAC-β sans récidive. Cependant, 1 patient du groupe washout/re-initiation de DAC-β 300 mg n’a pas repris le traitement en raison du développement d’une hépatite auto-immune qui a malheureusement conduit au décès. Dans l’étude SELECTED, tous les patients recevaient DAC-β 150 mg (n = 410) ; la survenue d’élévations des enzymes hépatiques ≥ 3 fois la LSN était de 9 %, > 5 fois la LSN était de 4 % et > 10 fois la LSN était de 3 %. Deux patients de l’étude SELECTED ont présenté une élévation des enzymes hépatiques > 3 fois la LSN avec une élévation des taux de bilirubine > 2 fois la LSN alors qu’ils étaient sous DAC-β. Un cas d’élévation des enzymes hépatiques survenu après l’arrêt du traitement a été jugé lié à l’utilisation d’acide valproïque, et l’autre cas est survenu 8 semaines après l’arrêt du traitement dans le cadre de la prise de suppléments à base de plantes et de l’utilisation d’un médicament contenant de l’acétaminophène .

L’étude DECIDE, qui a comparé le DAC-β 150 mg sous-cutané à l’IFN-β1a, a rapporté une élévation de l’aspartate aminotransférase (AST) ou de l’alanine aminotransférase (ALT) > 5 fois la LSN chez 6 % des patients sous DAC-β contre 3 % des patients sous IFN-β1a . De plus, les élévations des enzymes hépatiques se sont produites au cours de la première année de traitement par l’IFN, alors qu’elles se sont produites de manière égale au cours de la période pendant laquelle les patients ont été traités par DAC-β. Un patient dans chaque groupe de traitement avait une AST/ALT > 3 fois la limite supérieure de la normale, ainsi qu’une bilirubine totale > 2 fois la limite supérieure de la normale.

Réactions cutanées

Les réactions cutanées rapportées dans le cadre du daclizumab comprennent des éruptions cutanées, des eczémas, des dermatites allergiques, des érythèmes, des éruptions médicamenteuses, des érythèmes noueux, des psoriasis, des éruptions cutanées toxiques, des urticaires, des dermatites exfoliatives, des granulomes annulaires récurrents et des érythèmes polymorphes . Des cas de DRESS et de syndrome de Stevens-Johnson ont également été signalés dans les essais DECIDE et SELECTED, respectivement, mais après évaluation par un dermatologue central, ils ont été considérés comme des éruptions d’hypersensibilité médicamenteuse retardée. En général, la plupart des réactions cutanées sont légères, peuvent être traitées par des stéroïdes topiques et n’excluent pas l’utilisation du daclizumab. En ce qui concerne l’étiologie des réactions cutanées observées avec le daclizumab, on pense qu’étant donné la présence d’infiltrats lymphocytaires CD56+ sur les biopsies, ces réactions cutanées sont liées aux effets immunomodulateurs du daclizumab, en particulier sur les cellules NK .

Dans l’étude CHOICE, les éruptions cutanées étaient un effet secondaire assez fréquent chez les participants. Dans le groupe IFN/placebo, 8% ont rapporté des éruptions cutanées contre 18% dans les groupes IFN/faible dose de DAC-SQ1 et 8% dans les groupes IFN/haute dose de DAC-SQ1 (13,3% des patients DAC-SQ1 au total) . Comme mentionné ci-dessus, il a été noté que 4 patients recevant DAC-SQ1 ont interrompu le traitement en raison d’une éruption cutanée, en plus de maux de tête, d’une pyrexie et d’une élévation des enzymes hépatiques.

L’essai SELECT a révélé que davantage de patients ont présenté des événements cutanés dans les groupes daclizumab que dans le groupe placebo. Des événements cutanés graves sont survenus chez 2 patients dans le groupe DAC-β 150 mg et 3 dans le groupe 300 mg contre aucun dans le groupe placebo . Ces événements cutanés graves consistaient en un érythème noueux, une dermatite atopique, une dermatite exfoliative, une éruption cutanée et une dermatite allergique. Un patient ayant développé une éruption cutanée grave sous DAC-β est décédé suite aux complications thrombotiques d’un abcès du psoas ayant entraîné une colite ischémique aiguë. Dans l’essai SELECTION, 6 patients (1 %) ont développé des événements cutanés graves : éruption médicamenteuse et eczéma dans le groupe DAC-β 150 mg initiation du traitement, pityriasis rubra piliaris dans le groupe 150 mg lavage/réinitiation, et dermatite exfoliatrice, urticaire et éruption médicamenteuse avec eczéma dans le groupe DAC-β 300 mg traitement continu . Dans l’essai SELECTED, 2 % des patients prenant DAC-β (n = 8) ont signalé des événements cutanés graves, notamment urticaire (n = 2), dermatite allergique, psoriasis érythrodermique, syndrome de Stevens-Johnson (mais la consultation dermatologique n’a pas confirmé ce diagnostic) et éruption cutanée toxique. Vingt-huit pour cent des patients ont signalé des événements cutanés, dont la plupart ont été considérés comme légers. Les effets secondaires cutanés ont entraîné l’arrêt du traitement par DAC-β chez 3 % des patients.

L’essai DECIDE a rapporté la survenue d’événements cutanés comme 37 % des patients recevant DAC-β contre 19 % des patients recevant l’IFN-β1a . Les événements cutanés ont conduit à l’arrêt du traitement chez 5 % des patients sous DAC-β et 1 % des patients sous IFN-β1a . Les plus fréquents de ces événements étaient les éruptions cutanées (7 %) et l’eczéma (4 %) (tableau 4). Les événements cutanés graves sont survenus chez 2 % du groupe DAC-β contre < 1 % du groupe IFN-β1a, et comprenaient une dermatite et un angioedème .

Krueger et al. ont publié un travail supplémentaire examinant les événements indésirables cutanés observés dans l’étude DECIDE, ainsi que leur gestion ultérieure . Il a été noté que les effets indésirables cutanés représentaient 30 % (43/142) et 6 % (7/112) des abandons de traitement dans les groupes DAC-β et IFN-β1a, respectivement. Cependant, la plupart des patients ayant présenté des événements cutanés ont pu poursuivre le traitement (81 % chez les patients DAC-β et 90 % chez les patients IFN-β1a). De plus, la plupart des patients présentant des effets indésirables cutanés légers ou modérés n’ont pas nécessité de traitement par corticostéroïdes ou ont été traités uniquement par des corticostéroïdes topiques. Cependant, la plupart des patients présentant des événements indésirables cutanés sévères (17/21 des patients DAC-β et 1/3 des patients IFN-β1a) ont reçu des corticostéroïdes systémiques.

Infections graves

Dans l’étude CHOICE, les infections étaient l’événement indésirable de grade 3 le plus fréquent, survenant chez 3 % (n = 2) du groupe IFN/placebo et 7 % (n = 10) des groupes IFN/DAC-SQ1 combinés . Le risque d’infections graves était plus élevé chez les patients sous DAC-SQ1 (5 %) que dans le groupe IFN/placebo (1 %). Cependant, aucun cas d’infection opportuniste ou de décès n’a été signalé dans cette étude. Dans l’ensemble, l’étude SELECT a rapporté que 2 % des patients sous DAC-β (n = 9/153) ont eu des infections graves contre 0 % des patients sous placebo. Parmi les patients qui ont eu une infection grave alors qu’ils recevaient le traitement de l’étude (n = 7), 1 a arrêté le traitement en raison de l’infection, mais 6 ont pu reprendre le traitement après la résolution de l’infection. Les infections par le virus de l’herpès oral étaient similaires dans les groupes de traitement : 5 % (n = 10) dans le groupe placebo, 5 % (n = 10) dans le groupe DAC-β 150 mg et 6 % (n = 13) dans le groupe DAC-β 300 mg, mais un patient dans chaque groupe a développé un zona.

L’essai DECIDE a rapporté une infection grave chez 4 % des patients recevant DAC-β contre 2 % de ceux recevant l’IFN-β1a . Ces infections comprenaient une infection urinaire, une pneumonie, une appendicite, une cellulite et une infection virale. Aucun cas d’encéphalite infectieuse ou de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) n’a été signalé au cours de l’étude.

Phénomènes auto-immuns

L’étude CHOICE n’a pas noté de phénomènes auto-immuns spécifiques survenant chez les patients prenant du DAC-SQ1 . Cependant, l’essai SELECT a noté des effets indésirables graves potentiels à médiation immunitaire chez les patients sous DAC-β 300 mg (chacun n = 1) : thyroïdite auto-immune, maladie de Crohn, hypersensibilité et lymphadénopathie . Dans l’étude SELECTION, il y a eu un cas d’hépatite auto-immune chez un patient recevant DAC-β qui a entraîné la mort . De plus, l’étude SELECTION a rapporté 1 cas chacun de maladie de Basedow (hyperthyroïdie) et de glomérulonéphrite, ainsi que 2 cas de colite ulcéreuse dans le groupe DAC-β en traitement continu à 300 mg. L’essai SELECTED a rapporté 3 cas de colite ulcéreuse, 1 cas de maladie de Crohn et 1 cas d’hépatite auto-immune, tous survenus chez des patients recevant 150 mg de DAC-β. Dans la plus grande étude sur le DAC-β, l’étude DECIDE, aucun cas de phénomène auto-immun n’a été spécifiquement identifié. Cependant, les informations de prescription américaines de DAC-β indiquent une incidence de 32% de  » troubles à médiation immunitaire  » chez les patients recevant DAC-β contre 12% des patients recevant l’IFN-β1a. Il n’est pas clair quelles conditions ont été incluses dans cette catégorie apparemment large, car cette statistique n’est pas discutée dans le document DECIDE ou élaborée dans les informations de prescription américaines .

Dans l’analyse intégrée de Giovannoni et al. des événements indésirables associés à l’utilisation du daclizumab, il a été signalé que l’incidence cumulative des troubles auto-immuns potentiels était de 1,4%, et des événements indésirables auto-immuns graves potentiels était de 0,4% à travers les essais cliniques . On a noté que la thyroïdite auto-immune était l’affection auto-immune la plus fréquente dans l’ensemble, puisqu’elle est survenue chez 6 patients dans l’ensemble des essais cliniques, avec une incidence cumulative de 0,3 %. Sur les 10 événements auto-immuns indésirables graves, 3 étaient des hépatites auto-immunes, dont 1 a entraîné une insuffisance hépatique et le décès. Les autres troubles auto-immuns graves comprenaient la thyroïdite auto-immune, la maladie de Graves, la maladie cœliaque, le syndrome lupique, la myasthénie grave, l’anémie pernicieuse et le syndrome de Reiter, chacun ayant été signalé chez un patient dans l’ensemble des essais cliniques. Encore une fois, il est important de noter que cette analyse n’a pas pris en compte les données des comparateurs.

Malignités

Le risque de malignité est une considération importante lors de l’utilisation de médicaments immunomodulateurs ou immunosuppresseurs, en particulier à long terme. Dans l’étude CHOICE, 2 patients prenant DAC-SQ1 ont développé une tumeur maligne. L’un d’eux a développé un cancer du sein (carcinome canalaire in situ) > 1 an après la dernière dose de DAC-SQ1, et 1 patient a eu une récidive de pseudomyxome péritonéal. L’étude SELECT a noté le développement de 4 tumeurs malignes : 2 cas de carcinome cervical (1 dans le groupe placebo et 1 dans le groupe DAC-β 150 mg) et 2 cas de mélanome (tous deux dans le groupe DAC-β 300 mg). Dans l’étude SELECTION, 1 patiente du groupe initiation du traitement recevant le groupe DAC-β 300 mg a développé un cancer du sein . L’étude SELECTED a noté 1 cas chacun de cancer du sein, de carcinome basocellulaire, de cancer anal et de tumeur carcinoïde pulmonaire chez les patients recevant DAC-β. L’étude de phase III DECIDE a rapporté 8 cas de malignité dans le groupe IFN-β1a (cancer de l’endomètre, mélanome malin, carcinome pancréatique métastatique, carcinome épidermique, carcinome épidermique cervical, carcinome épidermique oral, séminome testiculaire, et un néoplasme malin de la langue) et 7 cas de malignité dans le groupe DAC-β (carcinome basocellulaire, néoplasme malin du cerveau, carcinome canalaire invasif du sein, carcinome épidermoïde de la lèvre, cancer de la thyroïde, carcinome des cellules transitionnelles et cancer de l’utérus) (tableau 4) . Bien que ces résultats n’indiquent pas un risque accru de malignité associé à l’utilisation du daclizumab à court terme, le risque de malignité associé à une utilisation à long terme ne peut être exclu.

Evénements indésirables courants

Infections

Dans l’étude CHOICE, 16% des patients du groupe IFN/placebo ont développé une infection des voies respiratoires supérieures contre 15% et 23% dans les groupes DAC-SQ1 à faible et forte dose, respectivement . De plus, 18 % des patients du groupe IFN/placebo ont développé une infection des voies respiratoires supérieures, contre 22 % et 13 % dans les groupes DAC-SQ1 à faible et à forte dose, respectivement. L’essai SELECT a noté une incidence similaire d’infection des voies respiratoires supérieures (7 % dans le groupe placebo contre 9 % et 11 % dans les groupes DAC-β 150 mg et 300 mg, respectivement) et de rhinopharyngite (15 % dans le groupe placebo contre 14 % dans les deux groupes DAC-β) dans les groupes d’étude . La fréquence des rhinopharyngites (12,8 % dans les groupes DAC-β 150 mg et 12,7 % dans les groupes DAC-β 300 mg) et des infections des voies respiratoires supérieures (8,6 % dans les groupes DAC-β 150 mg et 6,6 % dans les groupes DAC-β 300 mg) est également restée stable tout au long de l’étude SELECTION. Dans l’étude DECIDE, 13 % (n = 124/922) des patients recevant l’IFN-β1a et 16 % (n = 149/919) des patients recevant DAC-β 150 mg ont développé une infection des voies respiratoires supérieures ; 21 % (n = 197/922) des patients recevant l’IFN-β1a et 25 % (n = 226/919) des patients recevant DAC-β 150 mg ont développé une rhinopharyngite. Bien que les tests statistiques concernant les différences d’incidence de ces infections ne soient pas rapportés dans l’ensemble des essais cliniques mentionnés précédemment, il semble que le daclizumab soit associé à un risque légèrement élevé d’infections des voies respiratoires supérieures et de rhinopharyngite ; cependant, cette augmentation observée n’est pas inattendue étant donné le risque présumé accru d’infection dans son ensemble associé au traitement immunosuppresseur (tableau 4).

En ce qui concerne les infections urinaires, il a été rapporté dans l’étude CHOICE que 16% des patients du groupe IFN/placebo ont développé une infection urinaire contre 17% et 23% dans les groupes DAC-SQ1 à faible et forte dose, respectivement . Les études SELECT/SELECTION n’ont pas fait de rapport spécifique sur la survenue de l’infection urinaire. Cependant, l’étude SELECTED (n = 410) a noté le développement d’une infection urinaire chez 3 patients prenant du DAC-β (< 1%) . Dans l’essai DECIDE, 11 % (n = 98/922) des patients recevant l’IFN-β1a et 10 % (n = 96/919) des patients recevant DAC-β ont développé une infection urinaire. Dans l’ensemble, il ne semble pas y avoir de risque substantiellement élevé d’UTI chez les patients recevant du daclizumab par rapport à l’IFN-β1a.

Réactions ou douleurs au site d’injection

Effets secondaires gastro-intestinaux

En termes d’effets secondaires gastro-intestinaux (GI), des préoccupations ont été exprimées concernant les effets secondaires GI inflammatoires potentiels associés au daclizumab. Selon Giovannoni et al, l’incidence cumulée des effets indésirables GI inflammatoires chez les patients dans l’ensemble des essais cliniques est de 1% (n = 26/2236), avec une incidence plus élevée chez les patients recevant 300 mg de daclizumab (2% contre < 1% pour la dose de 150 mg) . Les effets indésirables graves signalés comprennent la colite ulcéreuse (n = 6/2236), la colite (n = 2/2236), la maladie de Crohn (n = 2/2236), la colite ischémique (n = 1/2236), la colite microscopique (n = 1/2236) et l’entérocolite hémorragique (n = 1/2236). Cependant, l’incidence cumulative rapportée de tout effet indésirable gastro-intestinal était de 25 %, et celle de tout effet indésirable gastro-intestinal grave de 2 %. En outre, des nausées et des vomissements ont été signalés chez 3 % de la population participant aux essais cliniques et recevant du daclizumab. Des diarrhées ont été rapportées chez 7%, et une constipation chez 3% .

Dans l’essai SELECTED, 6 patients (1%) ont rapporté des événements gastro-intestinaux inflammatoires graves pendant le traitement par DAC-β, notamment une colite ulcéreuse, une colite, une maladie de Crohn et une entérocolite hémorragique. Ces patients ont interrompu le traitement et ont été traités en conséquence, la majorité d’entre eux s’étant stabilisés sans poussée après l’arrêt du traitement de l’étude et/ou du traitement standard approprié de la colite .

Autres anomalies de laboratoire

A part une élévation des enzymes hépatiques, aucun dérangement de laboratoire significatif associé au daclizumab n’a été rapporté dans les études CHOICE, SELECT ou DECIDE . Quelques cas de lymphopénie (< 0,8 × 109 cellules/l) et de leucopénie (< 3,0 × 109 cellules/l) ont été signalés dans l’ensemble des essais cliniques, mais l’incidence globale reste faible (7 % et 4 %, respectivement) .

Résumé des événements indésirables

Dans l’ensemble, les patients recevant DAC-SQ1 (CHOICE) ou DAC-β (SELECT et DECIDE) présentaient un risque similaire de tout événement indésirable que les groupes placebo ou comparateur actif dans chaque essai clinique. Cependant, il semble y avoir un risque légèrement accru (1-10%) de tout événement indésirable grave chez les patients recevant le daclizumab par rapport aux groupes de comparaison (placebo ou IFN). Les événements indésirables sont résumés pour chaque essai clinique dans le tableau 4.

Les événements cutanés sont une préoccupation lors de l’utilisation du daclizumab, et il a été signalé que dans l’ensemble des essais cliniques, l’incidence de tout événement indésirable cutané était de 33% chez les patients recevant le daclizumab . En outre, une étude portant sur 31 patients inscrits à une étude de phase I sur le daclizumab (formulations intraveineuse et sous-cutanée) a signalé que cette incidence atteignait 77 %, la majorité des cas étant liés à l’eczéma. Des événements cutanés graves sont survenus chez < 1 % à 2 % des patients recevant du daclizumab contre 0 % avec le placebo ou < 1 % avec l’IFN-β1a dans l’ensemble des essais cliniques ; l’analyse intégrée de Giovannoni et al. a fait état d’une incidence de 2 % dans l’ensemble des essais cliniques (tableau 4). Dans l’expérience de l’étude DECIDE, bien que les effets indésirables cutanés aient été plus fréquents avec le DAC-β, la majorité d’entre eux étaient légers ou modérés, n’ont pas nécessité de traitement par corticostéroïdes systémiques et n’ont pas nécessité l’arrêt du daclizumab . La nature de ces effets indésirables est discutée précédemment, mais on estime qu’ils sont liés aux effets immunomodulateurs du daclizumab sur les cellules lymphoïdes, y compris les cellules NK .

En ce qui concerne les élévations des tests de la fonction hépatique, l’incidence globale de l’élévation était similaire dans les groupes de traitement, mais les patients recevant le daclizumab présentaient des degrés plus élevés d’élévation des AST/ALT. Une légère augmentation des infections des voies respiratoires supérieures (2-4% vs comparateur) a été observée avec l’utilisation du DAC-β dans les études SELECT et DECIDE. De plus, il y a eu une augmentation de l’incidence des nasopharyngites (4-5% vs comparateur) dans les études CHOICE et DECIDE, mais cette différence n’a pas été observée dans l’essai SELECT. Il ne semble pas y avoir de risque significativement accru de malignité ou de lymphopénie avec le daclizumab par rapport au placebo ou à l’IFN-β1a. Cependant, la nature à court terme de ces études n’exclut pas un risque de malignité avec l’utilisation à long terme du daclizumab.