Développement translationnel de la difluorométhylornithine (DFMO) pour le traitement du neuroblastome

Le neuroblastome est une tumeur infantile dans laquelle les oncogènes MYC sont couramment activés pour conduire la progression tumorale. La survie des enfants atteints de neuroblastome à haut risque reste faible malgré un traitement qui intègre une chimiothérapie à haute dose, un soutien par cellules souches, une chirurgie, une radiothérapie et une immunothérapie. Des traitements plus efficaces et moins toxiques sont recherchés et l’une des approches en cours de développement clinique consiste à réorienter le médicament anti-protozoaire difluorométhylornithine (DFMO ; Eflornithine) vers le traitement du neuroblastome. La DFMO est un inhibiteur irréversible de l’ornithine décarboxylase (Odc), un gène cible de MYC, un oncogène de bonne foi et l’enzyme limitant la vitesse de synthèse des polyamines. Le DFMO est approuvé pour le traitement de l’encéphalite à Trypanosoma brucei gambiense (« maladie du sommeil africaine ») car les polyamines sont essentielles à la prolifération de ces protozoaires. Cependant, les polyamines sont également essentielles à la prolifération des cellules de mammifères et la découverte que MYC régule de manière coordonnée tous les aspects du métabolisme des polyamines suggère que les polyamines pourraient être nécessaires pour soutenir la promotion du cancer par MYC. Le blocage préventif de la synthèse des polyamines est suffisant pour bloquer l’initiation de la tumeur dans un modèle de souris transgénique de neuroblastome par MYCN, ce qui souligne la nécessité des polyamines dans ce processus. De plus, les régimes de déplétion en polyamines exercent également une puissante activité antitumorale dans des modèles précliniques de neuroblastomes établis, en combinaison avec de nombreux agents chimiothérapeutiques et même dans des tumeurs présentant des caractéristiques génétiques défavorables telles que des mutations MYCN, ALK ou TP53. Cela a conduit à tester le DFMO dans des essais cliniques pour les enfants atteints de neuroblastome. Les plans d’essais actuels prévoient de tester la DFMO à faible dose en monothérapie (2 000 mg/m(2)/jour) en commençant à la fin du traitement standard, ou des doses plus élevées associées à la chimiothérapie (jusqu’à 9 000 mg/m(2)/jour) pour les patients en rechute dont la maladie a progressé. Dans cette revue, nous discuterons des considérations importantes pour la conception future des essais cliniques basés sur les DFMO pour le neuroblastome, en nous concentrant sur la nécessité de mieux définir les principaux mécanismes de l’activité antitumorale des régimes de déplétion en polyamines. Les activités putatives des DFMO qui sont à la fois intrinsèques aux cellules cancéreuses (ciblant le principal facteur oncogène, MYC) et extrinsèques aux cellules cancéreuses (modifiant le microenvironnement tumoral pour soutenir l’immunité antitumorale) seront discutées. Il est essentiel de comprendre les mécanismes de l’activité du DFMO pour déterminer la meilleure façon de l’exploiter dans les prochains essais cliniques. Cette approche mécaniste fournit également une plate-forme par laquelle les tests précliniques itératifs utilisant des modèles de tumeurs translationnels peuvent compléter nos approches cliniques.