Déficience en folates

Fréquence

États-Unis

La norme de pratique actuelle veut que des taux de folates sériques inférieurs à 3 ng/mL et un taux de folates érythrocytaires (RBC) inférieur à 140 ng/mL exposent une personne à un risque élevé de carence en folates. Le taux de folate érythrocytaire indique généralement la présence de folate stocké dans l’organisme, tandis que le taux de folate sérique tend à refléter des changements aigus dans l’apport en folate.

Les données de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 1999-2000 indiquent que la prévalence de faibles concentrations de folate sérique (< 6,8 nmol/L) a diminué de 16 % avant l’enrichissement en acide folique à 0,5 % après l’enrichissement en acide folique. Chez les personnes âgées, la prévalence de concentrations sériques élevées de folate (>45,3 nmol/L) est passée de 7 % avant l’enrichissement à 38 % après l’enrichissement.

Suivant les études NHANES initiales, les sujets de la cohorte 2003-2006 ont été interrogés sur leur utilisation quotidienne de suppléments afin de mieux quantifier leur apport quotidien total en acide folique. On a découvert que 34,5 % des participants prenaient des suppléments contenant de l’acide folique. Certains groupes prenaient trop de suppléments, tandis que d’autres groupes recevaient encore des doses insuffisantes. Les participants âgés de 51 à 70 ans ont pris les doses les plus élevées de folate (aliments et suppléments combinés), 5 % d’entre eux dépassant l’apport maximal tolérable. Deux groupes étaient les plus susceptibles de consommer des doses inadéquates de folate (inférieures à l’apport nutritionnel recommandé) : les femmes en âge de procréer (17-19 %) et les femmes noires non hispaniques (23 %). Les auteurs de l’étude ont conclu que des efforts doivent être déployés à la fois pour surveiller la sursupplémentation dans certains groupes et pour cibler une supplémentation accrue dans les groupes à risque de carence.

Plusieurs études ont démontré que le folate à forte dose peut augmenter le risque de cancer. Plus précisément, des risques accrus de cancer de la prostate et de cancer colorectal ont été notés. Cependant, malgré les preuves expérimentales suggérant un risque accru de progression du cancer du sein, une comparaison de 2 491 cas de cancer du sein appariés individuellement à 2 521 témoins dans le cadre de l’European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) a révélé que les niveaux plasmatiques de folate n’étaient pas significativement associés au risque global de cancer du sein.

Il est particulièrement inquiétant de constater que les groupes qui prennent trop de suppléments sont parmi les plus à risque d’accélérer la croissance de la malignité par une surconsommation d’acide folique, alors que beaucoup dans les groupes qui ne prennent pas assez de suppléments sont des femmes qui pourraient conférer des avantages de la supplémentation en acide folique à un fœtus en développement. Il est clair que la supplémentation en acide folique continue d’être une question importante de soins primaires et de santé publique.

International

Presque tous les pays de l’hémisphère occidental ont un enrichissement obligatoire de la farine en acide folique, et la plupart des pays européens ont des politiques recommandant la supplémentation en acide folique avant la conception et pendant les 3 premiers mois de la grossesse. Il a été démontré que l’enrichissement de la farine en acide folique entraîne une amélioration significative du statut en folates chez les femmes en âge de procréer, dans les régions où la carence en folates est élevée.

Casey et al ont examiné les effets sur 1 an d’un programme hebdomadaire gratuit de supplémentation en fer et acide folique et de vermifugation chez 52 000 femmes vietnamiennes en âge de procréer. Les enquêteurs ont recueilli des données démographiques et des échantillons de sang et de selles au départ et 3 et 12 mois après la mise en œuvre du programme.

Les résultats comprennent une augmentation moyenne de l’Hb de 9,6 g/L (P< 0,001) et une réduction de la présence d’anémie de 37,5% des femmes au départ à 19,3% à 12 mois. La carence en fer a également été réduite, passant de 22,8 % au départ à 9,3 % à 12 mois, ainsi que l’ankylostomiase (76,2 % au départ à 23,0 %) au cours de la même période.

Mortalité/Morbidité

Manifestations hématologiques

La carence en folate peut provoquer une anémie. La présentation consiste généralement en une macrocytose et des leucocytes polymorphonucléaires (PMN) hypersegmentés. Des résultats de laboratoire plus détaillés sont discutés dans la section Bilan.

L’anémie progresse généralement sur plusieurs mois, et le patient n’exprime généralement pas de symptômes en tant que tels jusqu’à ce que le taux d’hématocrite atteigne moins de 20%. À ce moment-là, des symptômes tels que faiblesse, fatigue, difficultés de concentration, irritabilité, maux de tête, palpitations et essoufflement peuvent apparaître. En outre, une insuffisance cardiaque peut se développer en raison de la compensation cardiaque à haut débit pour la diminution de l’oxygénation des tissus. Une angine de poitrine peut survenir chez les personnes prédisposées en raison de l’augmentation de la demande de travail cardiaque. La tachycardie, l’hypotension posturale et l’acidose lactique sont d’autres manifestations courantes.

Plus rarement, une neutropénie et une thrombocytopénie se produiront également, bien qu’elles ne soient généralement pas aussi graves que l’anémie. Dans de rares cas, le nombre absolu de neutrophiles peut descendre en dessous de 1000/mL et le nombre de plaquettes en dessous de 50 000/mL.

Homocystéine sérique élevée et athérosclérose

Le folate sous la forme 5-méthyl THFA est un cosubstrat requis par la méthionine synthase lorsqu’elle convertit l’homocystéine en méthionine. Par conséquent, dans le scénario d’une carence en folates, l’homocystéine s’accumule. Plusieurs études cliniques récentes ont indiqué que l’hyperhomocystinémie légère à modérée est fortement associée aux maladies vasculaires athérosclérotiques telles que la maladie coronarienne (MC) et les accidents vasculaires cérébraux. Dans ce cas, l’hyperhomocystinémie légère est définie comme une concentration plasmatique totale de 15-25 mmol/L et l’hyperhomocystinémie modérée est définie comme 26-50 mmol/L.

Genest et al ont constaté qu’un groupe de 170 hommes souffrant d’une maladie coronarienne prématurée avait un niveau moyen d’homocystéine significativement plus élevé (13,7 ± 6,4). Dans une autre étude, Coull et al ont constaté que parmi 99 patients ayant subi un accident vasculaire cérébral (AVC) ou un accident ischémique transitoire (AIT), environ un tiers présentait un taux élevé d’homocystéine.

Des taux élevés d’homocystéine pourraient agir comme un facteur athérogène en transformant une plaque stable en une lésion instable, potentiellement occlusive. Wang et al ont constaté que chez les patients atteints de syndromes coronariens aigus, les taux d’homocystéine et de protéine chimioattractante monocytaire-1 (MCP-1) étaient significativement plus élevés. La MCP-1 est une chimiokine caractérisée par sa capacité à induire la migration et l’activation des monocytes et peut donc contribuer à la pathogenèse de la coronaropathie. On pense que l’homocystéine a des propriétés athérogènes et prothrombotiques par le biais de multiples mécanismes.

Bokhari et al ont constaté que chez les patients atteints de CAD, le taux d’homocystéine est corrélé de manière indépendante avec la fonction systolique ventriculaire gauche. Le mécanisme est inconnu, mais il pourrait être dû à un effet toxique direct de l’homocystéine sur la fonction myocardique, distinct de son effet sur l’athérosclérose coronaire.

Bien que de multiples études d’observation aient trouvé une association positive entre des taux plasmatiques élevés d’homocystéine et un risque accru d’athérosclérose, les essais randomisés n’ont pas pu démontrer l’utilité d’un traitement visant à réduire l’homocystéine pour des résultats autres que les accidents vasculaires cérébraux. Dans l’essai HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) 2, les suppléments associant l’acide folique et les vitamines B-6 et B-12 n’ont pas réduit le risque d’événements cardiovasculaires majeurs chez les patients atteints de maladies vasculaires. De même, dans l’essai de Bonaa et al, le traitement par des vitamines B n’a pas réduit le risque de récidive de maladie cardiovasculaire après un infarctus aigu du myocarde.

Alors que le risque de complications cardiaques n’a pas été réduit avec la correction de l’hyperhomocystéinémie par la supplémentation, plusieurs études ont documenté une réduction des accidents vasculaires cérébraux avec la supplémentation. Deux méta-analyses ont démontré une réduction statistiquement significative du risque d’AVC avec une supplémentation en acide folique à faible dose (0,4-0,8 mg d’acide folique par jour).

Complications de la grossesse

Les complications possibles de la grossesse secondaires au statut en folates de la mère peuvent inclure un avortement spontané, un décollement du placenta, des malformations congénitales (par exemple, une anomalie du tube neural) et un retard de langage grave chez la progéniture. Dans une revue de la littérature, Ray et al ont examiné 8 études qui ont démontré une association entre l’hyperhomocystinémie et le décollement/infarctus placentaire. La carence en folates était également un facteur de risque de décollement placentaire/infarctus, bien que moins significatif sur le plan statistique.

Several observational and controlled trials have shown that neural tube defects can be reduced by 80% or more when folic acid supplementation is started before conception. Dans des pays comme les États-Unis et le Canada, la politique d’enrichissement généralisé de la farine en acide folique s’est avérée efficace pour réduire le nombre d’anomalies du tube neural.

Bien que le mécanisme exact ne soit pas compris, une pénurie relative de folates peut exacerber une prédisposition génétique sous-jacente aux anomalies du tube neural.

Dans une étude observationnelle prospective en Norvège, où les aliments ne sont pas enrichis en acide folique, l’absence de supplémentation en acide folique de 4 semaines avant à 8 semaines après la conception a été associée à un risque accru de retard de langage sévère chez l’enfant à l’âge de 3 ans. Aucune association entre la supplémentation en acide folique et la motricité globale n’a été rapportée.

Une étude de cohorte prospective norvégienne plus récente a réexaminé l’utilisation par la mère de suppléments d’acide folique avant et pendant la grossesse et a démontré une association entre l’autisme de l’enfant et l’absence de supplémentation. Il n’y avait pas d’association entre la supplémentation maternelle en acide folique et le syndrome d’Asperger de l’enfant ou le trouble envahissant du développement – non spécifié autrement.

Effets sur les carcinogènes

Une diminution du statut en folates a historiquement été associée à une carcinogenèse accrue. Aussi récemment qu’en 2002, des auteurs ont cité des données épidémiologiques et de laboratoire démontrant que l’apport en acide folique était inversement lié au risque de cancer du côlon. Les mécanismes proposés par lesquels la carence en acide folique conduisait à une carcinogenèse accrue comprenaient des ruptures chromosomiques dues à l’incorporation massive d’uracile dans l’ADN humain. et des ruptures de brins d’ADN et une hypométhylation au sein du gène P53.

Plus récemment, un certain nombre d’études ont démontré que la supplémentation en acide folique peut effectivement augmenter le risque de cancer.

Un essai clinique contrôlé randomisé de 1994 à 2004 examinant l’utilisation de l’acide folique pour la prévention des adénomes colorectaux a non seulement démontré que la supplémentation en acide folique ne réduisait pas le risque d’adénomes colorectaux, mais a suggéré que cette supplémentation pouvait augmenter le risque de néoplasie colorectale. Cette étude a démontré que la supplémentation en acide folique augmentait le risque d’avoir 3 adénomes ou plus.

Avant cette étude, les auteurs avaient observé une augmentation du taux de carcinomes colorectaux aux États-Unis et au Canada dans les années 1990, qui était liée temporellement à la mise en œuvre des politiques gouvernementales de supplémentation obligatoire en acide folique. Ils ont émis l’hypothèse que l’ajout de la supplémentation en acide folique aux régimes alimentaires américains et canadiens était au moins en partie responsable de l’augmentation des cancers colorectaux.

Des conclusions similaires ont été tirées par des auteurs qui ont étudié une hausse des taux de cancers colorectaux après un programme de fortification en acide folique au Chili. La supplémentation en acide folique a également été impliquée dans le développement du cancer de la prostate, et des chercheurs en biochimie ont démontré que l’augmentation des niveaux d’acide folique entraînait une régulation négative dose-dépendante des gènes suppresseurs de tumeurs dans le cancer du sein.

Chez les patients atteints de maladies inflammatoires de l’intestin, cependant, la supplémentation en acide folique peut réduire le risque de cancer colorectal. Une revue systématique et une méta-analyse de 10 études portant sur 4517 patients ont trouvé un effet protecteur global pour la supplémentation en acide folique sur le développement du cancer colorectal dans cette population, avec un rapport de risque regroupé de 0,58 (intervalle de confiance à 95%, 0,37-0,80).

Le débat sur la sécurité d’une supplémentation généralisée en acide folique se poursuivra certainement dans la littérature médicale dans les années à venir. Il faut veiller à ce que les individus ne consomment pas une quantité d’acide folique supérieure à l’apport alimentaire recommandé, et une attention particulière doit être accordée aux patients ayant des antécédents d’adénomes colorectaux et à ceux présentant un risque élevé de cancer.

Effets sur la fonction cognitive

Plusieurs études ont montré qu’un taux élevé d’homocystéine est corrélé à un déclin cognitif. Dans l’étude classique d’Herbert, dans laquelle un sujet humain (lui-même) a été soumis à une carence en folates induite par une restriction alimentaire, il a noté que les effets sur le SNC, notamment l’irritabilité, la perte de mémoire et l’insomnie progressive, sont apparus dans les 4 à 5 mois. Il est intéressant de noter que tous les symptômes du SNC ont été signalés comme disparaissant dans les 48 heures suivant la prise orale de folates.

Un faible taux de folates et un taux élevé d’homocystéine sont un facteur de risque de déclin cognitif chez les personnes âgées à haut niveau de fonctionnement et un taux élevé d’homocystéine est un prédicteur indépendant de déficience cognitive chez les patients gériatriques en séjour de longue durée.

D’un point de vue mécanique, la théorie actuelle propose que le folate soit essentiel à la synthèse de la S- adénosylméthionine, qui est impliquée dans de nombreuses réactions de méthylation. Ce processus de méthylation est central à la base biochimique du bon fonctionnement neuropsychiatrique.

Malgré l’association d’un taux élevé d’homocystéine et d’une mauvaise fonction cognitive, le traitement visant à réduire l’homocystéine par une supplémentation en vitamines B-12 et B-6 n’a pas été associé à une amélioration des performances cognitives après deux ans dans un essai randomisé en double aveugle chez des adultes âgés en bonne santé présentant des taux élevés d’homocystéine.

Démographie liée au sexe et à l’âge

Les femmes enceintes présentent un risque plus élevé de développer une carence en folates en raison de besoins accrus.

Certaines personnes âgées peuvent également être plus susceptibles de présenter une carence en folates, en raison de leur prédisposition aux changements d’état mental, à l’isolement social, à une faible consommation de légumes-feuilles et de fruits, à la malnutrition et à des conditions médicales comorbides. Le risque le plus élevé semble se situer parmi les populations à faible revenu et les personnes âgées institutionnalisées ; le risque est plus faible dans la population âgée vivant librement. En fait, l’analyse de la cohorte NHANES 2003-2006 a montré que les adultes de plus de 50 ans sont les plus susceptibles de recevoir une sur-supplémentation en acide folique en raison de la consommation à la fois d’aliments enrichis et de suppléments contenant de l’acide folique.

Une étude portant sur 2922 enfants dans le cadre d’une étude de cohorte basée sur la population a révélé une association entre des apports élevés précoces en acide folique et un poids corporel et un indice de masse corporelle (IMC) plus faibles. Ceci nécessite des investigations supplémentaires.