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Crisaborole

Identification

Nom Crisaborole Numéro d’accession DB05219 Description

Le Crisaborole est un nouvel oxaborole approuvé par la FDA le 14 décembre 2016 sous le nom d’Eucrisa, un traitement topique de pour la dermatite atopique légère à modérée.Cet agent non stéroïdien est efficace pour améliorer la sévérité de la maladie, réduire le risque d’infection et réduire les signes et symptômes chez les patients âgés de 2 ans et plus. Il réduit l’inflammation locale de la peau et prévient une nouvelle exacerbation de la maladie avec un bon profil de sécurité. Sa structure contient un atome de bore, qui facilite la pénétration dans la peau et la liaison au centre bimétallique de l’enzyme phosphodiestérase 4. Il est actuellement en cours de développement comme traitement topique du psoriasis.

Type Petite molécule Groupes approuvés, Investigationnel Structure

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Structures similaires

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Structure pour Crisaborole (DB05219)

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Moyenne pondérale : 251.05
Monoisotopique : 251.075373 Formule chimique C14H10BNO3 Synonymes

  • Crisaborole

External IDs

  • AN-2728
  • AN2728

Pharmacologie

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Indication

Destinée au traitement topique de la dermatite atopique légère à modérée chez les patients âgés de 2 ans et plus.

Affections associées

  • Dermatite atopique légère
  • Dermatite atopique modérée

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Pharmacodynamique

Le crisaborole a une activité anti-inflammatoire à large spectre en ciblant principalement l’enzyme phosphodiestérase 4 (PDE4) qui est un régulateur clé de la production de cytokines inflammatoires. Comme cette enzyme est exprimée dans les kératinocytes et les cellules immunitaires, le crisaborole exerce un effet anti-inflammatoire sur presque toutes les cellules inflammatoires. L’application topique de ce médicament est utile car elle potentialise la localisation de ce médicament dans la peau et cette activité anti-inflammatoire se situe dans la gamme micromolaire basse.

Mécanisme d’action

L’inhibition de la PDE4 par le crisaborole entraîne des niveaux élevés d’adénosine monophosphate cyclique (AMPc). L’augmentation des niveaux intracellulaires d’AMPc inhibe la voie NF-kB et supprime la libération de médiateurs pro-inflammatoires tels que le TNF-alfa et diverses interleukines qui jouent un rôle causal dans le psoriasis et la dermatite atopique. La suppression des effets en aval dans différents types de cellules peut expliquer le rôle thérapeutique du crisaborole dans les maladies cutanées à médiation immunitaire.

Cible Actions Organisme
3′,5′-cyclique phosphodiestérase 4A
inhibiteur
 Humains
UcAMP spécifique 3′,5′-cyclique phosphodiestérase 4B
inhibiteur
 Humains
UcAMP spécifique 3′,5′-cyclique phosphodiestérase 4C
inhibiteur
 Humains
UcAMP spécifique 3′,5′-cyclique phosphodiestérase 4D
inhibiteur
 Humains

Absorption

Les concentrations systémiques de crisaborole ont été atteintes par 8 jours d’administration topique biquotidienne. Il a une faible absorption systémique pose donc moins de risque de développer des effets secondaires systémiques.

Volume de distribution Non disponible Liaison aux protéines

Selon une étude in vitro, le crisaborole est lié à 97% aux protéines plasmatiques humaines

Métabolisme

Le crisaborole est substantiellement métabolisé en métabolites inactifs. Le principal métabolite 5-(4-cyanophénoxy)-2-hydroxyl benzylalcool (métabolite 1), est formé par hydrolyse ; ce métabolite est ensuite métabolisé en métabolites en aval, parmi lesquels l’acide 5-(4-cyanophénoxy)-2-hydroxyl benzoïque (métabolite 2), formé par oxydation, est également un métabolite majeur.

Voie d’élimination

L’excrétion rénale des métabolites est la principale voie d’élimination.

Demi-vie non disponible Clairance non disponible Effets indésirables

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Toxicité

Des réactions d’hypersensibilité telles que l’urticaire de contact peuvent survenir et l’arrêt du traitement est conseillé. Pas de preuve d’un potentiel mutagène ou clastrogène ainsi que d’une altération des effets sur la fertilité. La valeur de la DL50 orale pour les rats est >500mg/kg.

Organismes affectés

  • Humains et autres mammifères

Voies d’administration non disponibles Effets pharmacogénomiques/ADRs

non disponibles

Interactions

Interactions médicamenteuses

Ces informations ne doivent pas être interprétées sans l’aide d’un professionnel de santé. Si vous pensez être confronté à une interaction, contactez immédiatement un professionnel de santé. L’absence d’interaction ne signifie pas nécessairement qu’il n’existe aucune interaction.

Interactions alimentaires non disponibles Aucune interaction n’a été trouvée.

Produits

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Produits de prescription de marque

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Nom Dosage Puissance Route Etiquetteuse Début de commercialisation Fin de commercialisation Région Image
Eucrisa Ointment 2 % Topical Pfizer Canada Ulc 2018-08-29 Sans objet Canada
Eucrisa Ointment 20 mg/1g Topical Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc 2017-.01-30 Non applicable US
Staquis Pommade 20 mg/g Cutanée Pfizer Europe Ma Eeig 20-12-16 Non applicable EU
Staquis Pommade 20 mg/g Cutanée Pfizer Europe Ma Eeig 2020-12-16 Non applicable EU
Staquis Pommade 20 mg/g Cutanée Pfizer Europe Ma Eeig 2020-12-16 Non applicable EU
Staquis Pommade 20 mg/g Cutanée Pfizer Europe Ma Eeig 2020-12-16 Non applicable EU

Catégories

Codes ATC D11AH06 – Crisaborole

  • D11AH – Agents pour la dermatite, à l’exclusion des corticostéroïdes
  • D11A – AUTRES PREPARATIONS DERMATOLOGIQUES
  • D11 – AUTRES PREPARATIONS DERMATOLOGIQUES
  • D – DERMATOLOGIQUES

Catégories de médicaments Taxonomie chimiqueFournie par Classyfire Description Ce composé appartient à la classe des composés organiques appelés diaryléthers. Il s’agit de composés organiques contenant le groupe fonctionnel éther dialkylique, avec la formule ROR’, où R et R’ sont des groupes aryles. Royaume Composés organiques Super-classe Composés organiques oxygénés Classe Composés organo-oxygénés Sous-classe Ethers Parent direct Diaryléthers Parents alternatifs Composés phénoxy / Ethers phénoliques / Benzonitriles / Dérivés de l’oxaborole / Esters de l’acide boronique / Composés oxacycliques / Sels organiques métalloïdes / Nitriles / Composés organométalloïdes / Dérivés d’hydrocarbures Substituants 1,Dérivé de 2-oxaborole / Composé hétéropolycyclique aromatique / Benzénoïde / Benzonitrile / Dérivé de l’acide boronique / Ester de l’acide boronique / Carbonitrile / Cyanure / Ether diarylique / Dérivé d’hydrocarbure Cadre moléculaire Composés hétéropolycycliques aromatiques Descripteurs externes Non disponible

Identificateurs chimiques

UNII Q2R47HGR7P Numéro CAS 906673-24-3 Clé InChI USZAGAREISWJDP-UHFFFAOYSA-N InChI

InChI=1S/C14H10BNO3/c16-8-10-1-3-12(4-2-10)19-13-5-6-14-11(7-13)9-18-15(14)17/h1-7,17H,9H2

Nom IUPAC

4-benzonitrile

SMILES

OB1OCC2=C1C=CC(OC1=CC=C(C=C1)C#N)=C2

Références générales Liens externes Drogue KEGG D10873 PubChem Composé 44591583 PubChem Substance 175426957 ChemSpider 24701949 BindingDB 50277665 RxNav 1865953 ChEBI 134677 ChEMBL CHEMBL484785 ZINC ZINC000169748244 RxList RxList Drug Page Drugs.com Drugs.com Drug Page Wikipedia Crisaborole Codes AHFS

  • 84:06.00 – Agents anti-inflammatoires

Étiquette FDA

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Fiche signalétique

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Essais cliniques

Essais cliniques

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Phase Statut But Conditions Compte
4 Actif ne recrutant pas Traitement Atopique. Dermatite atopique (DA) 1
4 Complet Traitement Dermatite atopique (DA) 1
4 Non encore recruté Autres Dermatite atopique (DA) / Dermatite, Eczémateuse 1
4 Recrutement Traitement Dermatite atopique (DA) 2
4 Recrutement Traitement Dermatite atopique (DA) / Dermatite, Eczémateuse 1
4 Recrutement Traitement Dermatite séborrhéique 1
3 Actif ne recrutant pas Traitement Dermatite atopique (DA) 1
3 Complété Traitement Dermatite Topique (AD) 2
3 Recrutement Traitement Dermatite Topique (AD) 3
2 Complété Sciences de base Dermatite atopique (AD) 1

Pharmacoéconomie

Fabricants

Non disponible

Emballeurs

Non disponible

Formes posologiques

.

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Forme Route Teneur
Pommade Topique 2 %
Pommade Topique 20 mg/1g
Pommade Cutanée 20 mg/g

Prix non disponibles Brevets

.

Numéro de brevet Extension pédiatrique Approuvé Expirations (estimées) Région
US8039451 Oui 2011-10-18 2026-12-11 US
US8501712 Oui 2013-08-06 2027-08-16 US
US8168614 Oui 2012-05-01 2030-07-20 US
US9682092 Yes 2017-06-20 2027-08-16 US

Propriétés

Etat Solide Propriétés Expérimentales

Propriété Valeur Source
eau solubilité Insoluble Etiquette FDA

Propriétés prédites

.

.

.

Propriété Valeur Source
Solubilité dans l’eau 0.0234 mg/mL ALOGPS
logP 2,6 ALOGPS
logP 3.34 ChemAxon
logS -4 ALOGPS
pKa (acide le plus fort) 8.95 ChemAxon
pKa (Basic le plus fort) -3.7 ChemAxon
Charge physiologique 0 ChemAxon
Compte des accepteurs d’hydrogène 3 ChemAxon
Compte des donneurs d’hydrogène 1 ChemAxon
Surface polaire 62.48 Å2 ChemAxon
Compte de liaisons rotatives 2 ChemAxon
Réfractivité 65.6 m3-mol-1 ChemAxon
Polarisabilité 25.9 Å3 ChemAxon
Nombre d’anneaux 3 ChemAxon
Biodisponibilité 1 ChemAxon
Règle des Cinq Oui ChemAxon
Filtre à gaz Oui ChemAxon
Règle de Veber Non ChemAxon
MDR-like Rule No ChemAxon

Caractéristiques ADMET prédites

Property Valeur Probabilité
Absorption intestinale humaine + 0.9563
Barrière sang-cerveau + 0,9383
Caco-2 perméable – 0.5845
Substrat de la P-glycoprotéine Non-substrat 0.547
Inhibiteur de la glycoprotéine P I Non-inhibiteur 0,8845
Inhibiteur de la glycoprotéine P II Non-inhibiteur 0.8936
Transporteur de cations organiques rénaux Non-inhibiteur 0.6515
Substrat du CYP450 2C9 Non-substrat 0,7986
Substrat duCYP450 2D6 Non-substrat 0.7423
CYP450 3A4 substrat Non-substrat 0.6599
CYP450 1A2 substrat Inhibiteur 0,5611
CYP450 2C9 inhibiteur Non-inhibiteur 0.6637
CYP450 2D6 inhibiteur Non-inhibiteur 0,706
CYP450 2C19 inhibiteur Non-inhibiteur 0.5344
CYP450 3A4 inhibiteur Non-inhibiteur 0,8253
CYP450 promiscuité inhibitrice Haute promiscuité inhibitrice CYP 0.771
Test Ames AMES toxiques 0,5445
Carcinogénicité Non-carcinogènes 0.8567
Biodégradation Pas prêt biodégradable 0.9645
Toxicité aiguë chez le rat 2,4979 DL50, mol/kg Sans objet
Inhibition de l’effet hERG (prédicteur I) Inhibiteur faible 0.7405
inhibition du hERG (prédicteur II) Inhibiteur 0,5739
Les données ADMET sont prédites à l’aide de admetSAR, un outil gratuit d’évaluation des propriétés ADMET des produits chimiques. (23092397)

Spectre

Spectre de masse (NIST) Spectre non disponible

Spectre Type de spectre Clé splash
Spectre GC-MS prédit.Spectre MS – GC-MS Spectre prédit GC-MS Non disponible
Spectre prédit MS/MS – 10V, Positif (annoté) Prévu LC-MS/MS Non disponible
Prévu Spectre MS/MS – 20V, Positif (annoté) Prévu LC-MS/MS Non disponible
Spectre MS/MS prédit – 40V, Positif (annoté) Prévu LC-MS/MS Non disponible
Spectre MS/MS prédit – 10V, Négatif (annoté) Prévu LC-MS/MS Non disponible
Spectre MS/MS prédit – 20V, Négatif (annoté) Prévu LC-MS/MS Non disponible
Spectre MS/MS prédit – 40V, Négatif (annoté) Spectre prédit LC-MS/MS Non disponible

Cibles

Genre Protéine Organisme Humains Action pharmacologique

Inconnue

Actions

Inhibiteur

Fonction générale Liaison des ions métalliques Fonction spécifique Hydrolyse le second messager AMPc, qui est un régulateur clé de nombreux processus physiologiques importants. Nom du gène PDE4A Uniprot ID P27815 Uniprot Name cAMP-specific 3′,5′-cyclic phosphodiesterase 4A Molecular Weight 98142.155 Da

  1. Freund YR, Akama T, Alley MR, Antunes J, Dong C, Jarnagin K, Kimura R, Nieman JA, Maples KR, Plattner JJ, Rock F, Sharma R, Singh R, Sanders V, Zhou Y : Les inhibiteurs de phosphodiestérase à base de bore montrent une nouvelle liaison du bore au centre bimétallique de PDE4. FEBS Lett. 2012 Sep 21;586(19):3410-4. doi : 10.1016/j.febslet.2012.07.058. Epub 2012 Jul 25.

Genre Protéine Organisme Humains Action pharmacologique

Inconnue

Actions

Inhibiteur

Fonction générale Liaison aux ions métalliques Fonction spécifique Hydrolyse le second messager AMPc, qui est un régulateur clé de nombreux processus physiologiques importants. Peut être impliquée dans la médiation des effets sur le système nerveux central d’agents thérapeutiques allant de… Nom du gène PDE4B Uniprot ID Q07343 Uniprot Name cAMP-specific 3′,5′-cyclic phosphodiesterase 4B Molecular Weight 83342.695 Da

  1. Freund YR, Akama T, Alley MR, Antunes J, Dong C, Jarnagin K, Kimura R, Nieman JA, Maples KR, Plattner JJ, Rock F, Sharma R, Singh R, Sanders V, Zhou Y : Les inhibiteurs de phosphodiestérase à base de bore montrent une nouvelle liaison du bore au centre bimétallique de PDE4. FEBS Lett. 2012 Sep 21;586(19):3410-4. doi : 10.1016/j.febslet.2012.07.058. Epub 2012 Jul 25.

Genre Protéine Organisme Humains Action pharmacologique

Inconnue

Actions

Inhibiteur

Fonction générale Liaison aux ions métalliques Fonction spécifique Hydrolyse le second messager AMPc, qui est un régulateur clé de nombreux processus physiologiques importants. Nom du gène PDE4C Uniprot ID Q08493 Uniprot Name cAMP-specific 3′,5′-cyclic phosphodiesterase 4C Poids moléculaire 79900.795 Da

  1. Freund YR, Akama T, Alley MR, Antunes J, Dong C, Jarnagin K, Kimura R, Nieman JA, Maples KR, Plattner JJ, Rock F, Sharma R, Singh R, Sanders V, Zhou Y : Les inhibiteurs de phosphodiestérase à base de bore montrent une nouvelle liaison du bore au centre bimétallique de PDE4. FEBS Lett. 2012 Sep 21;586(19):3410-4. doi : 10.1016/j.febslet.2012.07.058. Epub 2012 Jul 25.

Kind Protein Organisme Humains Action pharmacologique

Inconnue

Actions

Inhibiteur

Fonction générale Liaison à la protéine ligase de l’ubiquitine Fonction spécifique Hydrolyse le second messager AMPc, qui est un régulateur clé de nombreux processus physiologiques importants. Nom du gène PDE4D Uniprot ID Q08499 Uniprot Name cAMP-specific 3′,5′-cyclic phosphodiesterase 4D Poids moléculaire 91114.1 Da

  1. Freund YR, Akama T, Alley MR, Antunes J, Dong C, Jarnagin K, Kimura R, Nieman JA, Maples KR, Plattner JJ, Rock F, Sharma R, Singh R, Sanders V, Zhou Y : Les inhibiteurs de phosphodiestérase à base de bore montrent une nouvelle liaison du bore au centre bimétallique de PDE4. FEBS Lett. 2012 Sep 21;586(19):3410-4. doi : 10.1016/j.febslet.2012.07.058. Epub 2012 Jul 25.

Enzymes

Genre Protéine Organisme Humains Action pharmacologique

Non

Actions

Inhibiteur

Fonction générale Activité hydroxylase stéroïdienne Fonction spécifique Les cytochromes P450 sont un groupe d’hème-.thiolate monooxygénases. Dans les microsomes hépatiques, cette enzyme est impliquée dans une voie de transport d’électrons dépendant du NADPH. Elle oxyde une variété de substances structurellement non… Nom du gène CYP2B6 Uniprot ID P20813 Uniprot Name Cytochrome P450 2B6 Poids moléculaire 56277.81 Da

Genre Protéine Organisme Humains Action pharmacologique

Non

Actions

Inhibiteur

Fonction générale Activité stéroïde hydroxylase Fonction spécifique Les cytochromes P450 sont un groupe d’hémato-thiolates monooxygénases. Dans les microsomes hépatiques, cette enzyme est impliquée dans une voie de transport d’électrons dépendant du NADPH. Elle oxyde une variété de substances structurellement non… Nom du gène CYP2C8 Uniprot ID P10632 Uniprot Name Cytochrome P450 2C8 Poids moléculaire 55824.275 Da

Genre Protéine Organisme Humains Action pharmacologique

Non

Actions

Inhibiteur

Fonction générale Activité stéroïde hydroxylase Fonction spécifique Les cytochromes P450 sont un groupe d’hémato-thiolates monooxygénases. Dans les microsomes hépatiques, cette enzyme est impliquée dans une voie de transport d’électrons dépendant du NADPH. Elle oxyde une variété de substances structurellement non… Nom du gène CYP2C9 Uniprot ID P11712 Uniprot Name Cytochrome P450 2C9 Poids moléculaire 55627,365 Da

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Médicament créé le 21 octobre 2007 16:24 / Mis à jour le 04 février 2021 14:33

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