Concentration d’α-1-glycoprotéine acide comme prédicteur de résultat chez les patients adultes atteints de sepsis

(a)

(b)

.
(a)
(b)

Figure 1

Concentrations de (a) α-1-acide glycoprotéine (AGP) et (b) de lactate aux jours 1, 4, et 7 entre les survivants et les non-survivants. p < 0,05, survivants vs non-survivants.

3.6. Facteurs prédictifs des résultats cliniques

Sur les 87 patients atteints de sepsis recrutés, 19 (21,8%) sont décédés à l’hôpital. Les performances pronostiques potentielles des 87 patients atteints de sepsis sont listées dans le tableau 4. L’analyse statistique des manifestations cliniques et des données de laboratoire entre les survivants et les non-survivants à l’admission a donné les résultats suivants : scores APACHE-II maximaux sur 24 heures, p = 0,02 ; numération leucocytaire, p < 0,05 ; concentration de CRP, p = 0,02 ; concentration de lactate, p < 0,01 ; concentration d’AGP, p < 0,01 ; et ventilation mécanique, p = 0,01. Les résultats d’un modèle de régression logistique par étapes incluant les variables significatives, l’âge et le sexe ont montré que les concentrations sériques d’AGP et de lactate, ainsi que les scores APACHE-II maximaux sur 24 heures à l’admission, étaient indépendamment corrélés à l’issue de la septicémie. L’efficacité des marqueurs d’infection dans la détection de la capacité pronostique du sepsis aux urgences a été évaluée par une analyse de l’AUC. L’AUC pour les niveaux d’AGP et de lactate et les scores maximaux d’APACHE-II sur 24 heures était de 0,80 (IC 95 % : 0,68-0,93 ; p < 0,01), 0,70 (IC 95 % : 0,56-0,85 ; p = 0,01) et 0,68 (IC 95 % : 0,53-0,84 ; p = 0,02), respectivement, ce qui indique que les niveaux d’AGP sont le meilleur prédicteur du pronostic du sepsis, le lactate étant le deuxième meilleur. De plus, les concentrations seuil d’AGP et de lactate pour prédire la fatalité du sepsis étaient respectivement de 1307,0 μg/mL (sensibilité = 66,7 % et spécificité = 80,0 %) et de 33,75 ng/mL (sensibilité = 66,7 % et spécificité = 61,7 %) (figure 2). Une augmentation de 1ng/mL des concentrations d’AGP et de lactate augmenterait le taux de mortalité de 0,5 % et 10,5 %, respectivement.

Figure 2

Courbe caractéristique de l’opérateur récepteur pour les taux sériques d’AGP et de lactate et les scores maximaux de 24 heures de l’évaluation de la physiologie aiguë et de la santé chronique (APACHE) II.

4. Discussion

A travers cette étude, nous avons confirmé l’hypothèse selon laquelle les niveaux d’AGP augmentent initialement pendant la septicémie et diminuent après un traitement antimicrobien et que les niveaux d’AGP peuvent prédire les résultats du traitement.

La présente étude a évalué les changements sériels du biomarqueur de la protéine de phase aiguë AGP chez les patients atteints de septicémie et a donné six résultats majeurs. Premièrement, les patients atteints de sepsis présentaient une numération leucocytaire sérique significativement plus élevée, ainsi que des taux d’AGP et de CRP, et des taux d’Hb et de plaquettes plus faibles que les volontaires sains. Deuxièmement, les concentrations d’AGP étaient positivement corrélées aux niveaux de CRP à l’admission aux urgences. Troisièmement, la CRP présentait des concentrations significativement plus élevées chez les patients en choc septique que chez les patients en état de septicémie. Quatrièmement, le pourcentage de patients nécessitant une ventilation mécanique était significativement plus élevé et les scores APACHE-II maximaux sur 24 heures, la numération leucocytaire et les concentrations de CRP, de lactate et d’AGP étaient plus élevés dans le groupe des non-survivants que dans celui des survivants. Cinquièmement, les taux sériels d’AGP et de lactate ont augmenté de manière significative chez les non-survivants du jour 1 au jour 7. Enfin, une analyse du modèle de régression logistique par étapes a révélé que les scores APACHE-II maximaux sur 24 heures et les taux d’AGP et de lactate étaient des facteurs pronostiques indépendants, et l’analyse de l’AUC a montré que les taux d’AGP étaient les meilleurs prédicteurs du décès. La valeur seuil de la concentration d’AGP pour prédire la fatalité était de 1307,0 μg/mL (sensibilité = 66,7 % et spécificité = 80,0 %), et une augmentation de 1ng/mL de la concentration d’AGP augmenterait le taux de fatalité de 0,5 %.

Le principal objectif de cette étude était d’examiner l’utilité de la surveillance des changements des niveaux d’AGP à l’admission aux urgences et par la suite pour prédire les résultats cliniques, par rapport aux indicateurs d’infection utilisés de manière conservatrice. En ce qui concerne le mécanisme physiopathologique, l’AGP est principalement synthétisée dans les hépatocytes et sa concentration dans la circulation augmente de 2 à 7 fois pendant la réaction de phase aiguë, en réponse à une lésion tissulaire systémique, une inflammation et une infection. Au cours de la septicémie, l’AGP favorise la réponse anti-inflammatoire en se liant à la molécule d’adhésion L-sélectine, en diminuant la migration et le roulement des neutrophiles, l’extravasation des granulocytes et le recrutement des lymphocytes T sur l’endothélium ou des plaquettes sur le site de l’infection, et en modulant les voies dépendantes de l’oxyde nitrique et la composition des fragments de glycanes. L’expression du gène de l’AGP est contrôlée par plusieurs médiateurs, tels que les glucocorticoïdes et les modulateurs de cytokines impliquant principalement l’interleukine (IL)-1L-1, l’IL-6, le facteur de nécrose tumorale-kinoïde (TNF-K) et les cytokines associées à l’IL-6. En outre, l’AGP peut exercer des effets protecteurs pendant une infection en inhibant la toxicité du lipopolysaccharide (LPS) et en favorisant l’élimination du LPS de l’organisme en se liant à lui pour former des complexes AGP-LPS. Dans une étude de McNamara et al, il a été démontré que l’AGP affaiblit les effets pro-inflammatoires des molécules lipoïdes A bactériennes hautement conservées et des cytokines telles que le facteur d’activation des plaquettes, démontrant ainsi ses propriétés protectrices.

Dans cette étude, un pourcentage significativement plus élevé de ventilation mécanique a été observé chez les non-survivants que chez les survivants (OR : 4,76 , p = 0,01) et cela peut indiquer une augmentation de la gravité de la septicémie. La ventilation mécanique peut donc être considérée comme un facteur de risque ou un indicateur de la gravité de la septicémie. Elle est utilisée pour prévenir le collapsus pulmonaire et diminuer les lésions pulmonaires aiguës induites par le sepsis, le syndrome de détresse respiratoire aiguë et l’insuffisance respiratoire aiguë dans le sepsis sévère .

Dans la présente étude, les niveaux d’AGP et de CRP étaient significativement corrélés chez les patients atteints de sepsis à l’admission, et cette observation était similaire à celle rapportée dans des études précédentes . L’AGP et la CRP sont toutes deux des protéines de phase aiguë positives sécrétées par les hépatocytes, la première jouant un rôle important dans l’infection humaine. Toutes deux exercent des effets protecteurs lorsque les concentrations plasmatiques augmentent au début de la septicémie. Nous avons déduit que la relation entre l’AGP et la CRP réside dans le fait qu’elles sont sécrétées par les mêmes cytokines, telles que l’IL-1, l’IL-6 et les glucocorticoïdes, pour promouvoir les effets anti-inflammatoires au cours de la septicémie précoce. Dans un groupe de participants carencés en fer, l’AGP et la CRP étaient associées au cours d’une infection chronique. Cependant, il n’y a pas d’études explorant directement l’association entre ces deux biomarqueurs dans l’infection aiguë et d’autres essais peuvent donc être nécessaires.

Notre étude a démontré que seuls les niveaux sériques d’AGP et de lactate, ainsi que les scores APACHE-II maximaux sur 24 heures, étaient des indices indépendants pour prédire les résultats de la septicémie, comme l’a montré un modèle de régression logistique par étapes après avoir ajusté l’âge, le sexe, les niveaux de CRP et les numérations leucocytaires. Nous avons ensuite analysé les niveaux d’AGP et de lactate, ainsi que les scores APACHE-II maximaux sur 24 heures par le biais d’une analyse de la courbe ROC et avons constaté que l’AGP et les niveaux de lactate étaient tous deux significatifs et constituaient de meilleurs prédicteurs de l’issue du sepsis. Cependant, l’AGP était le meilleur prédicteur de pronostic, et cette observation est en accord avec celle rapportée dans des études précédentes . Cependant, dans une enquête sur la mortalité précoce de 96 heures, qui est différente de notre étude sur les résultats de 28 jours, les niveaux d’AGP étaient plus faibles chez les non-survivants que chez les survivants, ce qui ne correspond pas à nos observations.

Dans une analyse dynamique des niveaux d’AGP dans différentes issues, nous avons observé que les concentrations d’AGP différaient de manière significative à différents moments chez les survivants et les non-survivants et que les patients qui sont décédés présentaient des concentrations d’AGP plus élevées. Cela s’explique par le fait que l’AGP exerce des effets protecteurs au début de la septicémie, mais qu’il peut devenir nuisible si des niveaux élevés sont maintenus pendant une période prolongée, entraînant une immunoparalysie pendant la phase ultérieure de la septicémie. Une septicémie critique et incontrôlée provoquerait une inflammation incontrôlable et des concentrations d’AGP élevées et persistantes, entraînant par la suite des dommages et une mortalité accrue. Cela peut résulter de changements constitutionnels ou d’une inhibition induits par la liaison à l’AGP et peut nuire à l’agrégation des neutrophiles aux foyers infectieux. Par conséquent, les concentrations dynamiques d’AGP peuvent être utilisées comme des estimations précises pour surveiller l’issue d’une inflammation ou d’une infection. Ceci est cohérent avec l’observation selon laquelle les concentrations d’AGP augmentent lentement et régulièrement (atteignant un niveau maximal et persistant pendant 5 à 6 jours) en réponse à l’inflammation et à l’infection et reflètent donc la progression de la maladie. Des concentrations d’AGP constamment élevées chez les patients atteints de sepsis suggèrent un mauvais pronostic et indiquent la nécessité d’un traitement plus agressif.

En outre, nous avons également observé que les niveaux de lactate présentaient une bonne capacité de prédiction pronostique. Pendant la septicémie, l’augmentation des concentrations de lactate a été attribuée au développement du métabolisme anaérobie, à la glycolyse, à la stimulation de l’activité de la pompe Na-K liée aux catécholamines, à l’alternance de l’activité de la pyruvate déshydrogénase et à la clairance du lactate. Plusieurs études ont révélé que les niveaux de lactate sont des indicateurs prédictifs de la perfusion des tissus et du taux de mortalité . Certaines études ont signalé des changements dans les niveaux de lactate en cas d’inflammation ou d’infection précoce, en particulier dans les 6 heures suivant l’admission, car le lactate est réduit à 50 % de ses concentrations initiales en 1 heure, ce qui reflète directement la gravité de la maladie et le taux de mortalité. Les changements dans les niveaux de lactate indiquent une différence dans la production et la clairance pendant la septicémie. Les mesures sérielles de lactate peuvent être des indices plus efficaces que les valeurs uniques dans la prédiction pronostique, et les non-survivants ont montré des concentrations de lactate constamment plus élevées dans l’évolution de la septicémie que les survivants dans notre étude. Cependant, les changements dans les niveaux de lactate n’ont pas contribué à la prédiction de la mortalité. L’AGP est un meilleur prédicteur pronostique que le lactate et c’est un biomarqueur pratique et commode car il ne nécessite qu’une seule prise de sang à l’admission aux urgences.

Plusieurs études ont examiné le rôle du score APACHE II comme prédicteur pronostique de l’issue des patients atteints de sepsis . Une étude a porté sur les patients admis dans l’unité de soins intensifs (USI) et répondant aux critères diagnostiques de Sepsis-3, et ces patients ont été divisés en groupe de survie et groupe de décès et a trouvé l’AUC pour APACHE II chez les patients avec une plus mauvaise issue était de 0,68 . L’autre étude a porté sur les patients atteints de sepsis sévère ou de choc septique et a tenté de déterminer et de comparer la capacité prédictive de chaque marqueur pour le risque d’évolution défavorable (mortalité à l’hôpital, à 28 jours et à 90 jours) et a trouvé que l’AUC pour la mortalité à 28 jours pour le score APACHE II était de 0,618 . L’autre étude rétrospective a porté sur les patients septiques admis en soins intensifs et a comparé les scores APACHE II et APACHE III pour prédire la mortalité hospitalière. L’étude a démontré que le score APACHE II était aussi bon que le score APACHE III pour prédire la mortalité hospitalière et que l’AUC du score APACHE II pour prédire la mortalité hospitalière était de 0,8 . L’autre étude valide le rôle du score APACHE II 24 heures après l’admission pour prédire la mortalité dans l’urosepsie. L’étude a porté sur les patients présentant une septicémie plus sévère et un score APACHE II plus élevé (24,31 ± 6,48 chez les survivants et 32,39 ± 5,09 chez les personnes décédées) que le nôtre (19,1 ± 6,7 chez les survivants et 23,5 ± 9,1 chez les non-survivants) et l’AUC du score APACHE II était de 0,760. Une autre étude a porté sur les patients atteints de septicémie, de septicémie grave ou de choc septique et a prédit la mortalité à 28 jours en utilisant des systèmes de notation pour les patients septiques dans une unité de soins intensifs. Les patients recrutés présentaient une proportion plus élevée de comorbidités (démence, cirrhose hépatique, hémopathie maligne et tumeur métastatique) et étaient plus âgés que les nôtres, et l’AUC du score APACHE II (0,756) était également plus élevée que la nôtre. L’écart entre ces études et notre travail peut être attribué à des différences dans les critères de diagnostic du sepsis (par exemple, sepsis 2 et 3) et la gravité du sepsis, le moment de l’évaluation d’APACHE II (par exemple, aux urgences ou admis aux soins intensifs), les prévisions de résultats (par exemple, la mortalité à l’hôpital, à 28 jours et à 90 jours) et les méthodes statistiques. L’APACHE-II est moins valable pour les patients répondant aux nouveaux critères de septicémie, car les données ci-dessus sont moins importantes dans la nouvelle version de la tendance à la septicémie pour les patients présentant un dysfonctionnement des organes. Dans la présente étude, l’AGP a augmenté et a directement reflété le dysfonctionnement cellulaire et métabolique et a fourni une meilleure performance pronostique que le score APACHE II de 24 heures.

Bien que notre étude ait démontré que les niveaux d’AGP à l’admission pourraient être des prédicteurs puissants du taux de mortalité chez les patients atteints de sepsis, certaines limites doivent être prises en compte. Premièrement, les niveaux d’AGP peuvent être influencés à la fois par l’âge et le sexe, et les niveaux peuvent être plus élevés chez les patients âgés. Notre étude a inclus des participants âgés, ce qui entraîne inévitablement des taux d’incidence et de mortalité plus élevés en cas de sepsis. Deuxièmement, nous avons surveillé les changements sériels des niveaux d’AGP et de lactate aux jours 1, 4 et 7 dans cette étude. Les intervalles de mesure des biomarqueurs pour évaluer la relation entre les résultats thérapeutiques et les modifications des biomarqueurs doivent être individualisés en fonction de la demi-vie de chaque biomarqueur, qui peut être différente. D’autres études incluant des intervalles de temps plus courts devraient être menées à l’avenir.

5. Conclusions

Nos résultats indiquent que l’AGP est un prédicteur pronostique plus précieux pendant le sepsis que d’autres indicateurs et scores de gravité largement utilisés, tels que la numération leucocytaire, les scores APACHE-II et les niveaux de CRP, de lactate et de procalcitonine. Les mesures sérielles des concentrations d’AGP répondent aux principales exigences en matière de prédiction des résultats dans le traitement des patients atteints de sepsis selon la nouvelle définition adoptée en 2016. Ces résultats indiquent que les concentrations d’AGP peuvent être utilisées pour guider le traitement et surveiller la gravité de la maladie et la mortalité chez les patients atteints de sepsis clinique.

Data Availability

Les données utilisées pour étayer les résultats de cette étude sont disponibles sur demande auprès de l’auteur correspondant.

Approbation éthique

Le comité de révision institutionnel sur la recherche humaine du Chang Gung Memorial Hospital a approuvé cette étude.

Conflits d’intérêts

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts.

Contributions des auteurs

Sheng-Yuan Hsiao a participé à la conception de cette étude et a rédigé le manuscrit. Yun-Ru Lai, Chia-Te Kung, Nai-Wen Tsai, Chih-Min Su, Chih-Cheng Huang, Hung-Chen Wang, Yi-Fang Chiang et Jih-Yang Ko ont participé à l’alignement des séquences et à l’évaluation clinique des patients. Wei-Che Lin, Ben-Chung Cheng et Yu-Jih Su ont effectué les analyses statistiques. Cheng-Hsien Lu a conçu l’étude, a participé à sa conception et à sa coordination, et a aidé à la rédaction du manuscrit. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

Remerciements

Les auteurs remercient tous les participants à cette étude. Cette étude a été soutenue par des subventions du Chang Gung Memorial Hospital (subventions du projet de recherche médicale de Chang Gung nos. CMRPG8D1603, CMRPG8D1601, CMRPG8F0671, et CMRPG8D1602).