Comment fonctionne le Prozac ?

Quel est l’intérêt des neurosciences ? Pourquoi dépensons-nous des milliards de dollars pour étudier ces trois livres de chair à l’intérieur de la tête ? Bien sûr, la nature humaine est intéressante, et la connaissance de soi est une quête vertueuse, mais soyons honnêtes : nous étudions le cerveau parce que nous ne voulons pas mourir. Parce que nous voulons des remèdes à d’horribles afflictions. Parce que nous cherchons désespérément à éviter la dépression, la dépendance et la démence. La seule façon de justifier les dépenses considérables de la recherche biomédicale est la médecine.

Voici la mauvaise nouvelle : je pense que les neurosciences doivent encore réaliser leur potentiel thérapeutique. Nous avons appris une quantité étonnante de choses sur le cerveau ces dernières années – un manuel vieux de dix ans est totalement obsolète – mais toutes ces nouvelles connaissances brillantes doivent encore nous guérir. En conséquence, nous sommes toujours coincés avec des pilules et des traitements qui sont frustrants et inefficaces.

Pensez à la dépression. Chaque année, environ 7 % d’entre nous seront affligés, à un degré ou à un autre, de cet affreux état mental que William Styron a décrit comme une  » bruine grise d’horreur… une tempête de brouillard « . C’est un gros problème de société, ce qui explique pourquoi 24,4 millions d’ordonnances ont été remplies pour la fluoxétine (la version générique du Prozac) en 2010 en Amérique.

La première chose à dire sur la fluoxétine est que c’est un vieux médicament, ayant été introduit au début des années 1970. (Comme de nombreux traitements médicaux, il a été découvert en grande partie par accident, lorsque des chercheurs ont réalisé qu’un anti-histaminique commun avait des propriétés antidépressives). Jusqu’à récemment, les scientifiques supposaient qu’ils savaient comment la fluoxétine/Prozac fonctionnait. L’histoire était simple : la dépression résulte d’un déséquilibre des neurotransmetteurs dans le cerveau, dans lequel les patients souffrent d’un manque de bonheur chimique. Les petites pilules bleues nous remontent le moral parce qu’elles donnent au cerveau ce qui lui manquait – une dose de sérotonine.

Il n’y a qu’un seul problème avec cette théorie des antidépresseurs : elle est presque certainement fausse, ou à tout le moins terriblement incomplète. Des expériences ont depuis montré qu’abaisser le taux de sérotonine des gens ne les rend pas dépressifs, ni n’aggrave leurs symptômes s’ils sont déjà déprimés. Et puis il y a le « Prozac lag » : bien que les antidépresseurs augmentent la quantité de sérotonine dans le cerveau en quelques heures, leurs effets bénéfiques ne se font généralement pas sentir avant plusieurs semaines.

Malgré notre ignorance causale, les antidépresseurs restent un baume essentiel pour des millions de personnes, leur permettant d’échapper à cette boucle récursive du malheur. Et pourtant, il est également clair que les antidépresseurs sont
souvent d’une inefficacité inquiétante et, dans de nombreux essais cliniques, ne semblent guère meilleurs qu’un placebo. (Voir Irving Kirsch pour une prise critique partielle.)

De plus, même lorsque les médicaments s’avèrent efficaces, leur efficacité reste mystérieuse. Bien qu’il existe de nouvelles hypothèses passionnantes sur le pouvoir du Prozac – je suis particulièrement intéressé par l’histoire de la neurogenèse – nous ne comprenons toujours pas pourquoi cette catégorie de médicaments est la meilleure que nous ayons, même après quarante ans de R&D bien financée. (Bien sûr, ce mystère n’a pas entamé la popularité de ces pilules : Comme Schopenhauer l’a fait remarquer un jour, les gens ont tendance à traiter les causes « comme un taxi loué que l’on rejette lorsqu’on arrive à destination ». Tout ce qui nous intéresse vraiment, c’est le bénéfice pour la santé – l’histoire causale n’est qu’un stratagème de vente, une façon de rassurer les patients sur le fait que notre succès n’est pas de la chance, même quand c’est le cas.)

Et cela nous ramène à l’état actuel de la recherche neuroscientifique sur la dépression. La semaine dernière, le domaine a reçu une mauvaise nouvelle : un nouveau composé de Glaxo (GSK372475) s’est avéré totalement inutile. Dans deux essais cliniques bien menés, le médicament n’a pas réussi à faire se sentir mieux les gens.

Pourquoi cette nouvelle ? Les médicaments échouent tout le temps. (Selon une analyse récente, plus de 40 % des médicaments échouent aux essais cliniques de phase III. Les chances sont encore pires pour les pilules pour le cerveau). Ce qui rend le rejet du GSK372475 remarquable, c’est qu’il semblait si bon sur le papier. La molécule est un puissant inhibiteur triple de la recapture (TRI), qui bloque la dégradation de la sérotonine, de la noradrénaline et de la dopamine. Alors que le Prozac ne modifie que la sérotonine, d’autres antidépresseurs efficaces, comme la venlafaxine, bloquent la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. Cela semblait donc être une bonne idée d’interférer également avec le recaptage de la dopamine, d’autant plus que des décennies de recherche ont suggéré qu’une plus grande quantité de dopamine dans la synapse est associée de manière fiable aux sentiments de plaisir et de récompense. (Pourquoi pensez-vous que la cocaïne soit agréable ?) Bien que nous ne comprenions toujours pas comment le blocage de la recapture de divers neurotransmetteurs nous remonte le moral, nous devons encore améliorer ce mécanisme d’action, ce qui explique pourquoi les sociétés pharmaceutiques continuent d’investir dans des essais cliniques coûteux sur les inhibiteurs de la recapture.

Mais cette logique n’a pas fonctionné. Non seulement les patients déprimés sous GSK372475 se sont améliorés plus lentement que ceux sous placebo, mais ils ont également été frappés par une ribambelle d’effets secondaires, notamment des insomnies et des nausées.

Des échecs pharmaceutiques comme celui-ci rappellent sobrement que le cerveau et ses afflictions restent profondément mystérieux. Malgré les milliards de dollars versés dans la recherche sur la dépression, nous ne comprenons toujours pas les mécanismes causaux de la maladie, ce qui signifie que nous ne savons même pas quelles actions médicamenteuses dépister. Nous ne pouvons même pas imiter nos succès passés.

En raison de telles difficultés, il n’est pas surprenant que les entreprises pharmaceutiques réduisent considérablement la recherche sur le cerveau. (Tout récemment, quatre grandes sociétés pharmaceutiques, dont Merck et GlaxoSmithKline, ont annoncé qu’elles réduisaient la R&D en neurosciences. Elles ont invoqué la déconnexion entre le financement scientifique et le succès pharmaceutique). L’organe est simplement trop compliqué, trop plein de réseaux et de voies que nous ne comprenons pas.

Je ne veux pas exagérer le pessimisme – parier contre la science est un jeu perdant. Mais je pense que nous devons être honnêtes sur les retombées de la recherche fondamentale, du moins jusqu’à présent. Nous avons appris tant de choses, mais nous n’avons pas encore découvert ce qui compte vraiment, qu’il s’agisse des fondements neuronaux de la dépression, des déclencheurs de la maladie d’Alzheimer ou des fragments génétiques qui se cachent derrière tout. Le cerveau n’est pas seulement compliqué – il semble être plus compliqué que nous pouvons l’imaginer.

Alors, comment fonctionne le Prozac ? La triste réponse est que nous ne sommes toujours pas sûrs. Et cela signifie que nous ne savons pas comment trouver quelque chose de mieux.

PS. Le neurosceptique a un poste typiquement grand sur l’essai manqué.