Cobimetinib

Qu’est-ce que le cobimetinib ?

Le cobimetinib (Cotellic™, Genentech Inc. Californie, États-Unis) est un médicament sur ordonnance utilisé, en association avec le vemurafenib, pour le traitement des patients atteints de mélanome.

Le cobimetinib a reçu l’approbation de la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis en 2015. En avril 2017, Medsafe a approuvé le cobimetinib pour le traitement des patients atteints de mélanome en Nouvelle-Zélande.

Mélanome métastatique

Qui doit prendre le cobimetinib ?

Le cobimetinib, en association avec le vemurafenib, est indiqué pour le traitement des patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique, dans lequel le cancer qui s’est propagé à d’autres parties du corps ou ne peut pas être retiré par la chirurgie. Un indicateur de ce mélanome est un gène anormal appelé mutation BRAF V600E ou V600K, qui doit être confirmé dans les échantillons de la tumeur avant l’initiation du traitement.

Le cobimétinib n’est pas indiqué pour le traitement des patients ayant un gène BRAF normal ou sauvage.

Comment fonctionne le cobimétinib ?

Le cobimétinib est un inhibiteur de petite molécule qui bloque l’enzyme MEK, un composant de la cascade de kinases de la voie des protéines kinases activées par des agents mitogènes (MAPK). Les composants des voies MAPK sont fréquemment mutés chez les patients atteints de mélanome malin, en particulier l’isoforme RAF BRAF. Les mutations de BRAF entraînent une activation constitutive de ces voies de signalisation, ce qui peut conduire au cancer.

Le cobimétinib et le vémurafénib ciblent deux kinases différentes dans la voie MAPK. Des essais cliniques ont montré que l’association du cobimétinib avec le vémurafénib entraîne une amélioration de la survie chez les patients atteints de mélanome et porteurs de la mutation BRAF V600.

Comment le cobimétinib est-il administré ?

Dose recommandée

Le cobimétinib est disponible en comprimés de 20 mg sous le nom de marque Cotellic.

• La dose recommandée est de 60 mg une fois par jour pendant les 21 premiers jours de chaque cycle de 28 jours, poursuivie jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité intolérable.
• Le cobimétinib peut être pris avec ou sans nourriture.
• Si une dose est oubliée ou si des vomissements surviennent lors de la prise de la dose, reprendre le traitement avec la dose suivante prévue.

Le vémurafénib (ZELBORAF™) doit être pris toutes les 12 heures pendant tous les jours du cycle de 28 jours (sans période de repos). Si une dose de vemurafenib est oubliée, elle doit être prise dès que vous vous en souvenez. Ne pas rattraper la dose oubliée si celle-ci se situe dans les 4 heures précédant la prochaine dose prévue.

Utilisation du cobimétinib dans des populations spécifiques

Femme enceinte

Aucune donnée n’est disponible pour l’utilisation du cobimétinib chez la femme enceinte pour informer d’un risque associé au médicament de malformations congénitales majeures et de fausses couches. Sur la base des résultats des études de reproduction chez l’animal et de son mécanisme d’action, le cobimétinib peut causer des dommages au ftus. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.

Femmes allaitantes

Il n’existe aucune information sur la présence du cobimétinib dans le lait maternel ou sur ses effets sur un enfant allaité. Le potentiel risque-bénéfice doit être pris en compte lors de la prescription du cobimétinib à la mère. Les femmes qui allaitent doivent être informées qu’elles ne doivent pas allaiter pendant le traitement par le cobimétinib et pendant 2 semaines après la dernière dose.

Enfants

La sécurité et l’efficacité du cobimétinib n’ont pas été évaluées chez les enfants.

Femmes et hommes en âge de procréer

Il convient de conseiller aux patientes en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement par cobimétinib et pendant 2 semaines après la dernière dose. D’après les résultats obtenus chez l’animal, le cobimétinib peut réduire la fertilité des femelles et des mâles en âge de procréer.

Personnes âgées

Les études cliniques avec le cobimétinib n’ont pas inclus un nombre suffisant de personnes âgées de 65 ans et plus pour déterminer si elles répondent différemment des sujets plus jeunes.

Personnes présentant une insuffisance hépatique ou rénale

L’ajustement de la dose de cobimétinib n’est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh B) ou sévère (Child-Pugh C). Aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été menée chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Un ajustement de la dose n’est pas recommandé en cas d’insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 89 ml/minute) selon les résultats de l’analyse pharmacocinétique de population. Une dose recommandée n’a pas été établie pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Quels sont les effets secondaires possibles du cobimétinib ?

Les effets secondaires les plus fréquents sont :

• Diarrhée
• Rash
• Photosensibilité
• Nausea
• Stomatite
• Fièvre
• Alopécie
• Trombocytopénie.

Les effets secondaires peu fréquents, mais potentiellement graves, comprennent :

• Diarrhée sévère entraînant une déshydratation et une insuffisance rénale
• Rhabdomyolyse
• Toxicité cardiaque
• Décollement rétinien
• Toxicité embryo-fœtale
• Douleurs articulaires (arthralgie).

Hépatotoxicité

Les élévations des taux sériques d’aminotransférase et de phosphatase alcaline sont fréquentes au cours du traitement par le vemurafenib, et sont encore plus fréquentes lorsqu’il est associé au cobimetinib.

Des cas d’atteinte hépatique cliniquement apparente avec ictère ont été rapportés au cours des essais cliniques de traitement par cobimetinib et vemurafenib, mais les caractéristiques cliniques, l’évolution et les résultats de ces épisodes n’ont pas été décrits en détail.

Les inhibiteurs de la voie MAPK en tant que classe sont souvent associés à des élévations transitoires des enzymes sériques et, plus rarement, à des cas de lésions hépatiques cliniquement apparentes, mais les caractéristiques cliniques n’ont pas été décrites et l’association avec le cobimétinib n’a pas été clairement définie.

Le taux de lésions hépatiques cliniquement significatives et d’insuffisance hépatique associé aux inhibiteurs de protéine kinase est augmenté chez les patients présentant une cirrhose préexistante ou une insuffisance hépatique due à une charge tumorale hépatique. La notice du cobimétinib recommande la surveillance des tests de routine de la fonction hépatique pendant le traitement.

Les élévations des aminotransférases sériques supérieures à cinq fois la limite supérieure de la normale (si elles sont confirmées) doivent conduire à un arrêt temporaire, qui doit devenir permanent si ces valeurs de laboratoire ne s’améliorent pas significativement ou ne disparaissent pas en quelques semaines.

Il ne semble pas y avoir de réactivité croisée avec d’autres inhibiteurs des récepteurs de la tyrosine kinase. Dans certaines situations, le passage à un autre inhibiteur de protéine kinase peut être approprié.

Risque de nouveaux cancers

Le cobimétinib en association avec le vémurafénib peut provoquer de nouveaux cancers cutanés. Ceux-ci peuvent inclure :

• Carcinome épidermoïde cutané
• Kératoacanthome
• Carcinome basocellulaire.

Problèmes cardiaques

Une cardiomyopathie, définie par un déclin symptomatique et asymptomatique de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG), peut survenir avec le cobimétinib.

La sécurité d’emploi du cobimétinib n’a pas été établie chez les patients dont la FEVG initiale est soit inférieure à la limite inférieure de la normale institutionnelle, soit inférieure à 50 %.

La FEVG doit être évaluée avant l’initiation du cobimétinib, 1 mois après l’initiation, puis tous les 3 mois jusqu’à l’arrêt du médicament. Les événements de dysfonctionnement ventriculaire gauche doivent être gérés par l’interruption, la réduction ou l’arrêt du traitement.

Interactions médicamenteuses

Le cobimétinib est métabolisé dans le foie par le système du cytochrome P450, principalement le CYP3A, et est susceptible d’interactions médicamenteuses avec des inhibiteurs ou des inducteurs puissants de cette enzyme microsomale.

La co-administration de cobimétinib avec l’itraconazole (un inhibiteur fort du CYP3A4) a augmenté l’exposition systémique du cobimétinib de 6,7 fois.

L’utilisation concomitante de cobimétinib et d’inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A doit être évitée. Si l’utilisation simultanée à court terme (14 jours ou moins) d’inhibiteurs modérés du CYP3A, y compris certains antibiotiques (par exemple, érythromycine, ciprofloxacine), est inévitable, la dose de cobimétinib doit être réduite de 60 à 20 mg.

Une alternative à un inhibiteur fort ou modéré du CYP3A doit être utilisée chez les patients qui prennent une dose réduite de cobimétinib (40 ou 20 mg par jour). Après l’arrêt d’un inhibiteur modéré du CYP3A, le cobimétinib doit être repris à la dose précédente.

La co-administration du cobimétinib avec un inducteur fort du CYP3A peut diminuer l’exposition systémique du cobimétinib de plus de 80% et réduire son efficacité. L’utilisation concomitante de cobimétinib et d’inducteurs forts ou modérés du CYP3A, y compris, mais sans s’y limiter, la carbamazépine, l’éfavirenz, la phénytoïne, la rifampicine et le millepertuis, doit être évitée.

Contre-indications

Le cobimétinib doit être refusé dans les circonstances suivantes :

• Antécédents de problèmes de santé mentale, y compris pensées suicidaires, dépression, anxiété, ou des problèmes d’humeur
• Infection concomitante qui ne disparaît pas ou qui revient constamment
• Tuberculose (TB) ou contact étroit avec une personne atteinte de TB
• Récemment reçu ou prévu de recevoir un vaccin
• Planification d’une grossesse
• Allaitement ou plan d’allaitement.