Camptothecin

3.1 Introduction

La camptothecine (CPT) est un alcaloïde indole monoterpène qui a été isolé pour la première fois de Camptotheca acuminata par Monroe Wall et Mansukh Wani à la division d’introduction des plantes de l’USDA au milieu de 1958 (Wall et al., 1966). C. acuminata est un arbre originaire de Chine et son écorce est utilisée dans la médecine traditionnelle chinoise depuis des temps immémoriaux. Les événements de la découverte du CPT ont été bien passés en revue par Wall et Wani (1996), les codécouvreurs du CPT et du Taxol. Plus tard, dans les années 1950 et jusqu’à la fin des années 1960, les puissantes activités anticancéreuses du CPT ont incité les scientifiques à étudier la synthèse chimique totale et à valider son potentiel par des études précliniques et cliniques (Schultz, 1973). L’efficacité de la CPT a été étudiée aux Etats-Unis par des essais cliniques de phase I (Gottlieb et Luce, 1972 ; Muggia et al., 1972) et de phase II (Moertel et al., 1972). L’utilisation clinique du CPT était évidente en Chine pour le traitement du cancer de l’estomac et de la vessie et de certains types de leucémie, souvent en association avec des corticostéroïdes (Pettit, 1976). Les premières études ont indiqué que la forme carboxylate hydrosoluble de la CPT (sel de sodium de la CPT) présentait quelques résultats positifs contre le cancer du cou ou de la vessie en Chine (Xu, 1980). Cependant, les résultats des essais cliniques réalisés aux États-Unis en utilisant la forme carboxylate du CPT ne semblent pas être un médicament anticancéreux aussi prometteur. Cette incohérence pourrait être attribuée au fait que les essais cliniques américains n’ont inclus que des patients qui avaient déjà montré une résistance à d’autres traitements. Néanmoins, le manque d’efficacité constante de la forme carboxylate du CPT dans les essais cliniques a incité les chercheurs à se concentrer sur la forme lactone du CPT pour améliorer les médicaments. Cependant, les essais cliniques avec les CPT ont été essentiellement interrompus dans les années 1970 en raison de l’incapacité à résoudre la propriété d’insolubilité dans l’eau du CPT sous la forme lactone, des faibles taux de réponse et de la toxicité élevée telle que la myélosuppression, les toxicités gastro-intestinales et la cystite hémorragique (Horwitz, 1975 ; Rozencweig et al., 1976)

Bien que les essais cliniques du CPT aient pris fin dans les années 1970, les études concernant son mécanisme d’action ont continué dans les années suivantes. L’équipe mari et femme des docteurs Marshall et Susan Horwitz de l’Albert Einstein College of Medicine, ainsi que d’autres, ont fait les premières découvertes liées au mécanisme d’action de la CPT. Leurs études ont révélé que la CPT inhibe la synthèse de l’ADN et de l’ARN (y compris l’ARN ribosomal) et induit des dommages à l’ADN (Horwitz et al., 1971 ; Kessel, 1971 ; Abelson et Penman, 1972 ; Wu et al., 1971 ; Horwitz et Horwitz, 1973). Ces scientifiques ont observé que la CPT est plus puissante pendant la phase S du cycle cellulaire et ont prédit que l’intervention pendant la réplication de l’ADN pourrait jouer un rôle dans la mort cellulaire induite par la CPT. Des études ultérieures ont indiqué que la CPT arrêtait le cycle cellulaire aux deux phases S et G2, qui sont les causes de la cytotoxicité de la CPT (Tsao et al., 1992 ; Goldwasser et al., 1996). Au début des années 1980, un certain nombre d’agents non apparentés endommageant l’ADN ont été explorés en clinique pour traiter le cancer et les infections bactériennes. Des études ont révélé que deux classes différentes de médicaments endommageant l’ADN, comme les antibiotiques quinolones (cinoxacine, acide nalidixique et ciprofloxacine) et les dérivés de la podophyllotoxine (étoposide et téniposide), étaient endommageants pour l’ADN. Ces deux classes de médicaments partagent le même mécanisme d’action, à savoir l’inhibition de la topoisomérase II (Top2), une enzyme active pendant la phase S qui contribue au phénomène de réplication de l’ADN (Froelich-Ammon et Osheroff, 1995). Constatant cela, l’équipe du Dr Leroy F. Liu à John Hopkins, en collaboration avec Smith Kline & French Laboratories à Philadelphie, a testé si le CPT a également une activité similaire pour induire la mort cellulaire. À leur grande surprise, la CPT à 125 µM n’a pas réussi à inhiber le clivage de l’ADN dépendant de Top2. Cependant, lorsqu’ils ont testé d’autres enzymes associées à la réplication de l’ADN, ils ont observé une induction puissante et dose-dépendante des dommages à l’ADN en présence de la topoisomérase I (Top1) (Hsiang et al., 1985). Les orthologues de Top1 sont présents chez tous les eucaryotes et semblent être une enzyme essentielle au cours du développement chez une grande variété d’animaux. Par exemple, l’élimination de Top1 pendant les premiers stades du développement est létale à la fois chez Mus musculus (Morham et al., 1996) et Drosophila melanogaster (Zhang et al., 2000a,b). L’ADN Top1 est l’enzyme responsable de la relaxation de l’ADN super enroulé pendant le processus de réplication et de transcription de l’ADN. Plus précisément, Top1 clive d’abord l’ADN superenroulé pour introduire une cassure simple brin, ou nick, dans l’ADN et se lie de manière covalente à l’ADN 3′-end nick et permet au brin 5′-nicked de tourner autour du brin intact de manière contrôlée. Après la rotation, Top1 religie le brin entaillé (Koster et al., 2005). Cette formation du complexe Top1-ADN pendant la réplication de l’ADN est communément appelée  » complexe covalent Top1 « , en raison de la liaison covalente entre Top1 et le brin entaillé (Pommier, 2006). La CPT et ses analogues nécessitent l’inhibition de l’activité de Top1 (Eng et al., 1988 ; Nitiss et Wang, 1988), entraînant ainsi la mort cellulaire. Dans la cellule, la CPT s’intègre au complexe covalent Top1/ADN, formant un complexe ternaire. Ainsi, le Top1 et l’ADN sont tous deux nécessaires à l’activité, et la CPT ne présente pas de capacité de liaison en l’absence de l’un ou l’autre (Leteurtre et al., 1993). La CPT se lie à la fois à l’enzyme Top1 et au brin d’ADN intact par liaison hydrogène et empêche à la fois la religiosité de l’ADN entaillé et la dissociation de Top1 de l’ADN. Pendant la réplication, ce complexe ternaire CPT agit comme un barrage routier pour la fourche de réplication. La collision entre le complexe ternaire et la fourche de réplication provoque un stress de cisaillement sur le brin d’ADN intact, ce qui entraîne une rupture et la mort cellulaire. La cible connue de la CPT et de ses analogues est le complexe Top1-ADN. Cependant, comme mentionné ci-dessus, il a été démontré que la CPT affecte également la synthèse des protéines, de l’ARN et de l’ADN, ce qui suggère que la CPT pourrait avoir d’autres cibles cellulaires. L’activité inhibitrice de la CPT est en outre confirmée lorsque des cellules de levure avec Top1 supprimé deviennent fonctionnellement immunisées contre la CPT et ses analogues, et que des cellules cancéreuses de mammifères ou humaines deviennent résistantes aux CPT lorsque Top1 est muté (Gongora et al., 2011 ; Urasaki et al., 2001 ; Benedetti et al., 1993 ; Chang et al., 2002 ; Arakawa et al., 2013 ; Jensen et al., 2016). La surexpression d’un mutant de Top1 (Yanase et al., 1999) entraîne une augmentation de l’activité de la sensibilité de Top1 à la CPT (Wu et al., 2014). Le mode d’action le plus largement étudié et documenté de la CPT et de ses analogues est l’inhibition de l’ADN. Cependant, dans la présente revue, diverses autres cibles cellulaires et moléculaires de la CPT qui sont également responsables de l’activité anticancéreuse sont discutées.