Buprénorphine

Buprénorphine

La buprénorphine est un agoniste partiel mu-opioïde qui est approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) américaine pour le traitement du trouble de l’utilisation des opioïdes et de la douleur. La buprénorphine est disponible sous forme de formulations sublinguales et buccales de buprénorphine/naloxone et de formulations de dépôt de buprénorphine à action prolongée récemment approuvées pour le traitement du trouble de l’usage des opioïdes, ainsi que sous forme de formulations de buprénorphine transdermiques, buccales et intraveineuses approuvées pour le traitement de la douleur. L’ajout de la naloxone à la buprénorphine vise à dissuader l’utilisation de la buprénorphine par voie intraveineuse, car la naloxone est peu absorbée lorsqu’elle est administrée par voie sublinguale, mais précipite le sevrage des opioïdes si la buprénorphine/naloxone est injectée. En tant qu’agoniste opioïde partiel, la buprénorphine a un effet plafond pour la dépression respiratoire, ce qui la rend plus sûre que la méthadone, bien qu’il existe toujours un risque de surdosage lorsque la buprénorphine est associée à des sédatifs tels que les benzodiazépines ou l’alcool. Le risque d’arythmie cardiaque et d’allongement de l’intervalle QT avec la buprénorphine est beaucoup plus faible qu’avec la méthadone.43,78,79 Le profil de sécurité amélioré et le risque plus faible d’abus et de surdose avec la buprénorphine par rapport à la méthadone ont conduit à l’approbation aux États-Unis de la buprénorphine pour le traitement des troubles liés à l’utilisation d’opioïdes en cabinet médical par des médecins certifiés, par opposition aux cliniques de méthadone hautement réglementées et contrôlées. La buprénorphine réduit la consommation d’héroïne par rapport au placebo mais peut être moins efficace que la méthadone à forte dose dans les cas de troubles graves de l’usage des opioïdes.40

La buprénorphine est plus efficace pour traiter la douleur chronique que le placebo et son effet analgésique est similaire à celui des agonistes opioïdes complets dans de multiples essais cliniques sur la douleur cancéreuse et la douleur non cancéreuse, y compris la lombalgie, la douleur articulaire et la douleur neuropathique.80 La majorité de ces études ont évalué les formulations de buprénorphine transdermique et buccale approuvées pour la douleur, par opposition à la formulation de buprénorphine/naloxone sublinguale approuvée pour le traitement du trouble de l’usage des opioïdes, et peu d’études ont inclus des patients souffrant de dépendance aux opioïdes. Dans le cadre d’un vaste essai clinique multisite (N = 653) sur le traitement par la buprénorphine/naloxone du trouble de l’usage d’opioïdes sur ordonnance, où 42 % des participants ont signalé une douleur chronique au départ, la prévalence de la douleur chronique ainsi que les scores d’intensité et d’interférence de la douleur ont diminué de façon significative avec la buprénorphine/naloxone81,82. Des antécédents de consommation d’héroïne, mais pas de douleur chronique au départ, chez les participants souffrant d’un trouble d’utilisation d’opioïdes sur ordonnance ont été associés à une augmentation de la consommation d’opioïdes pendant le traitement à la buprénorphine/naloxone,82 bien qu’une plus grande sévérité de la douleur au départ ait permis de prédire une dose plus élevée de buprénorphine/naloxone pendant la stabilisation initiale.83 La majorité des participants souffrant d’un trouble d’utilisation d’opioïdes sur ordonnance et de douleur chronique au départ de l’étude ont déclaré que leur première source d’opioïdes sur ordonnance était une ordonnance légitime prise pour une douleur physique.84 L’augmentation des scores d’intensité de la douleur au cours d’une semaine donnée pendant le traitement par buprénorphine/naloxone était significativement associée à l’utilisation d’opioïdes au cours de la semaine suivante, l’augmentation d’une catégorie d’intensité de la douleur à la suivante (par exemple, de la douleur légère à la douleur modérée) étant associée à une augmentation de 32 % à 52 % des chances d’utilisation d’opioïdes au cours de la semaine suivante84. L’ensemble de ces résultats suggère que la buprénorphine est un analgésique efficace avec un profil de sécurité amélioré par rapport aux agonistes opioïdes complets chez les patients avec et sans trouble de l’usage des opioïdes et que l’aggravation de la douleur pendant le traitement par buprénorphine/naloxone du trouble de l’usage des opioïdes est un facteur de risque de rechute.

Similaire à la méthadone, les patients souffrant de trouble de l’usage des opioïdes et de douleur peuvent nécessiter une posologie différente de la buprénorphine pour le traitement de la douleur par rapport au trouble de l’usage des opioïdes. Bien qu’il soit recommandé d’administrer la buprénorphine une fois par jour pour traiter les troubles liés à l’utilisation d’opiacés, une amélioration de l’analgésie peut résulter de la division de la dose quotidienne en trois ou quatre prises.85 La question de savoir si l' »effet plafond » de l’agoniste partiel de la buprénorphine peut limiter l’analgésie obtenue avec la buprénorphine a fait l’objet d’une controverse. Les premières études sur les rongeurs ont suggéré un effet plafond sur l’analgésie, supposé être dû aux effets de la buprénorphine sur le récepteur antinociceptif ORL1, mais les études cliniques n’ont pas réussi à démontrer un plafond analgésique pour la buprénorphine chez les humains86. La buprénorphine a une affinité très élevée pour le récepteur opioïde mu et une longue demi-vie et, par conséquent, des doses suffisantes pour saturer les récepteurs mu disponibles (>16 mg de buprénorphine sublinguale) bloqueront les effets euphoriques et analgésiques des autres opioïdes.87 Il est à noter que les patients attribuent parfois à tort cet effet antagoniste des opioïdes de la buprénorphine à la naloxone contenue dans la formulation buprénorphine/naloxone, mais lorsqu’elle est prise par voie sublinguale, la naloxone est mal absorbée. Bien que le blocage des effets agonistes des opioïdes soit un avantage de la buprénorphine dans le traitement du trouble de l’usage des opioïdes, de fortes doses de buprénorphine peuvent également antagoniser les effets analgésiques d’autres opioïdes, ce qui complique la prise en charge de la douleur chez les patients maintenus sous fortes doses de buprénorphine. Les formulations de buprénorphine transdermique et buccale approuvées pour le traitement de la douleur peuvent être utilisées avec des agonistes complets opioïdes à courte durée d’action pour la prise en charge de la « douleur de rupture », bien que l’utilisation de ces formulations chez les patients souffrant de troubles de l’utilisation des opioïdes doive être faite avec prudence, car les doses analgésiques de buprénorphine peuvent ne pas antagoniser les effets opioïdes euphorisants ou dissuader l’utilisation concomitante d’opioïdes, y compris l’héroïne88.

La gestion de l’analgésie chirurgicale ou procédurale chez les patients maintenus sous des doses bloquantes d’opioïdes de buprénorphine est compliquée. Il n’y a pas d’essais randomisés pour déterminer la stratégie optimale de prise en charge, mais le consensus actuel est que pour les procédures chirurgicales ou diagnostiques mineures, la buprénorphine peut être maintenue et des analgésiques non opioïdes ajoutés, mais il y a une controverse concernant le meilleur plan pour une chirurgie majeure ou des procédures qui devraient entraîner une douleur importante. Certains experts recommandent l’arrêt de la buprénorphine au moins 72 heures avant une intervention chirurgicale ou une procédure majeure pour éviter que la buprénorphine n’antagonise d’autres analgésiques opioïdes, suivi d’une surveillance étroite pour détecter une éventuelle rechute opioïde sans buprénorphine et d’un traitement de la douleur avec des agonistes opioïdes complets à haute affinité (par ex, fentanyl) et des modalités non opioïdes.89 D’autres recommandent de continuer la buprénorphine et de la compléter par des agonistes opioïdes complets de haute affinité capables de concurrencer la buprénorphine, fournissant ainsi une analgésie supplémentaire tout en réduisant le retrait des opioïdes et le risque de rechute lié à l’arrêt de la buprénorphine.90,91 Bien que l’antagonisme potentiel des effets analgésiques des opioïdes n’ait pas été examiné, le blocage par la buprénorphine des autres effets agonistes des opioïdes (effets subjectifs, de renforcement et physiologiques) dépend de la dose et des doses élevées (>24-32 mg par voie sublinguale) sont nécessaires pour antagoniser significativement les autres opioïdes88. Des essais cliniques contrôlés sont nécessaires pour identifier la stratégie optimale de prise en charge de la douleur chirurgicale/procédurale chez les patients sous buprénorphine, en particulier à la lumière des formulations de buprénorphine en dépôt récemment approuvées qui rendront impossible dans certains cas l’arrêt de la buprénorphine avant la chirurgie/procédure.

La buprénorphine pourrait être moins susceptible d’induire une hyperalgésie induite par les opioïdes que les agonistes opioïdes complets, y compris la méthadone. Il n’y avait pas de différence d’hyperalgésie entre les patients sous buprénorphine (N = 18) et les patients sous méthadone (N = 18) souffrant de troubles liés à l’utilisation d’opioïdes, mais dans le sous-groupe des patients abstinents des opioïdes illicites, l’hyperalgésie était moindre avec la buprénorphine qu’avec le traitement à la méthadone, ce qui suggère que l’utilisation d’opioïdes illicites peut avoir contrecarré les effets antihyperalgésiques de la buprénorphine.53 Une petite étude a constaté des réductions de l’intensité de la douleur et de l’interférence et des améliorations de l’humeur chez des patients souffrant de douleur chronique et recevant plus de 100 mg d’équivalent morphine après le passage à la buprénorphine, bien que les changements de la tolérance et du seuil de la douleur évalués par un test sensoriel quantitatif n’aient pas été statistiquement significatifs et que de nombreuses améliorations de la douleur et de l’humeur aient régressé au bout de 6 mois.92 Une petite étude similaire a constaté des réductions significatives des scores d’intensité de la douleur et une amélioration des mesures de la qualité de vie chez des patients souffrant de douleur chronique qui sont passés d’opioïdes à forte dose (équivalent morphine quotidien moyen de 550 mg) à la buprénorphine.93 Dans un essai clinique randomisé en double aveugle, la buprénorphine périopératoire a présenté des taux plus faibles d’hyperalgésie postopératoire mesurée par des tests sensoriels quantitatifs et des scores de douleur postopératoire plus faibles par rapport à la morphine chez des patients recevant une perfusion de rémifentanil pendant une anesthésie générale pour une chirurgie pulmonaire majeure.94 La buprénorphine est un antagoniste des récepteurs opioïdes kappa et peut réduire l’hyperalgésie en bloquant la dynorphine spinale, un agoniste opioïde kappa nociceptif endogène.95

La douleur, en particulier le syndrome de douleur chronique, comporte de fortes composantes affectives et motivationnelles et la dépression et les troubles anxieux accompagnent fréquemment les états douloureux.24 La buprénorphine a des effets antidépresseurs que l’on pense être médiés par l’antagonisme des opioïdes kappa et qui peuvent être utiles pour traiter les aspects affectifs et motivationnels de la douleur. De faibles doses de buprénorphine (0,2 à 2 mg par jour par voie sublinguale) se sont révélées prometteuses pour améliorer l’humeur et réduire la suicidalité chez les patients naïfs d’opioïdes souffrant de dépression résistante au traitement, bien que d’autres essais randomisés contrôlés par placebo soient nécessaires pour déterminer l’efficacité de la buprénorphine dans le traitement de la dépression.96 La buprénorphine a augmenté les réponses évoquées par IRM fonctionnelle à une chaleur nocive dans les circuits limbiques/mésolimbiques, des régions du cerveau importantes dans la composante affective du traitement de la douleur, chez des volontaires sains.97 Des niveaux élevés d’affect négatif sont associés à un effet analgésique moindre et à une hyperalgésie accrue pendant le traitement opioïde de la lombalgie chronique.21,22 En plus de traiter le trouble de l’usage des opioïdes et de fournir une analgésie chez les patients souffrant de douleur et de trouble de l’usage des opioïdes, la buprénorphine peut également réduire les aspects affectifs de la douleur et les symptômes dépressifs.

L’induction de la buprénorphine à partir de doses élevées d’opioïdes sur ordonnance et/ou d’opioïdes à action prolongée peut être difficile. En tant qu’agoniste opioïde partiel ayant une affinité élevée pour le récepteur mu-opioïde, la buprénorphine va déplacer d’autres agonistes mu-opioïdes, précipitant ainsi le sevrage opioïde. Pour éviter de précipiter le sevrage, les autres opioïdes doivent être interrompus pendant 12 à 72 heures et des symptômes physiques de sevrage des opioïdes au moins modérés doivent être présents avant l’administration de la première dose de buprénorphine. L’échec de l’induction de la buprénorphine peut survenir lors de l’induction à partir de doses élevées d’opioïdes, en raison de symptômes de sevrage sévères, ou lors de l’induction à partir d’opioïdes à action prolongée, en raison de la nécessité d’attendre 48-72 h ou plus avant de commencer la buprénorphine afin d’éviter de précipiter le sevrage. Plusieurs chercheurs ont démontré que de très faibles doses de buprénorphine sublinguale ou transdermique peuvent être commencées immédiatement après l’arrêt des opioïdes agonistes complets sans précipiter le sevrage, facilitant ainsi l’induction de la buprénorphine.98,99 Des études supplémentaires évaluant cette méthode ainsi que d’autres nouvelles stratégies d’induction de la buprénorphine seraient d’une grande utilité clinique, en particulier pour les patients souffrant de douleur et de troubles de l’utilisation des opioïdes.