Base de données des maladies rares

Les symptômes et l’apparition des symptômes chez les patients atteints de dyskératose congénitale varient fortement en fonction du gène muté, de la nature de la mutation, du nombre de générations pendant lesquelles la mutation a été héritée, et éventuellement d’autres facteurs génétiques et environnementaux. Cependant, même parmi les membres d’une même famille, les symptômes et l’apparition de la maladie peuvent varier dans une certaine mesure. Dans certaines familles, la maladie semble devenir plus grave et se manifester plus tôt dans la vie avec les générations suivantes. L’une des caractéristiques est que, à l’exception des formes très sévères (Hoyeraal-Hreidarsson et, dans une certaine mesure, le syndrome de Revesz), les symptômes cliniques ne sont pas présents à la naissance, mais se développent pendant l’enfance, l’adolescence et, dans certains cas, seulement tard dans la vie. En général, plus la maladie se manifeste tôt, plus il est probable qu’elle soit grave et qu’elle évolue rapidement. De même, plus les symptômes cliniques apparaissent tard dans la vie, plus la forme de la maladie est légère et plus la progression de la maladie est lente. L’exception à cette règle est le risque de cancer et de leucémie, qui augmente avec l’âge et est plus fréquent chez les patients présentant une forme modérée ou légère de la maladie. Les patients présentant la forme classique de la dyskératose congénitale sont ceux qui présentent les anomalies de la peau, des ongles et de la bouche décrites à l’origine. Chez ces patients, les anomalies de la peau et des ongles apparaissent généralement avant l’âge de 10 ans et l’insuffisance de la moelle osseuse avant l’âge de 20 ans. Chez environ 80 à 90 % des patients atteints de dyskératose congénitale classique, l’insuffisance de la moelle osseuse survient avant l’âge de 30 ans. Dans certains cas, l’insuffisance de la moelle osseuse apparaît avant les symptômes de la peau, des ongles ou des muqueuses. Les patients atteints de la forme légère de la dyskératose congénitale peuvent ne présenter aucun symptôme apparent (asymptomatique) jusqu’à 30 ou 40 ans et ne présentent souvent que l’une des caractéristiques cliniques associées à la dyskératose congénitale, telles que l’insuffisance de la moelle osseuse, la fibrose pulmonaire, la fibrose hépatique ou l’ostéoporose. Les modifications de la peau et des ongles, peuvent être si légères qu’elles passent inaperçues, ou ne sont pas remarquées.

La forme liée à l’X et certaines des formes sporadiques se présentent souvent comme une dyskératose congénitale classique, alors que les personnes atteintes de la forme autosomique dominante de la dyskératose congénitale ont souvent tendance à présenter moins d’anomalies et une apparition plus tardive des symptômes. Les anomalies de la peau et des muqueuses sont généralement plus légères dans la forme autosomique dominante. La forme autosomique récessive peut varier considérablement, certains individus présentant une insuffisance de la moelle osseuse dès l’enfance, tandis que d’autres ne présentent aucune anomalie sanguine jusqu’à la quarantaine. Bien que ces résultats soient typiques de nombreux cas, les cas individuels peuvent se révéler différents.

Modifications de la peau, des ongles et de la bouche

Les anomalies cutanées associées à la dyskératose congénitale comprennent une décoloration foncée anormale de la peau avec un modèle de distribution qui ressemble à un filet (hyperpigmentation réticulée). Les zones affectées peuvent se présenter sous la forme de taches plates grisâtres (macules) sur une zone de peau dégénérée (atrophique) ou de couleur claire. Le visage, le cou et les épaules sont le plus souvent affectés.

Les anomalies des ongles affectent généralement les ongles des mains avant ceux des pieds et se caractérisent par des fissures, un sous-développement (hypoplasie) et finalement une dégénérescence et une déformation des ongles affectés. Certains individus peuvent finalement perdre les ongles affectés.

Le développement de plaques blanches et épaissies sur les muqueuses de la bouche (leucoplasie orale) se développe généralement lentement en apparaissant n’importe où au cours de la deuxième, troisième ou quatrième décennie. Bien que la bouche soit principalement affectée, les muqueuses de l’anus et de l’urètre peuvent être touchées dans de rares cas.

Insuffisance de la moelle osseuse

La plupart des personnes atteintes de dyskératose congénitale finissent par développer une insuffisance de la moelle osseuse marquée par une déficience des trois principaux types de cellules sanguines (c’est-à-dire les globules rouges, les globules blancs et les plaquettes), une condition appelée pancytopénie. La moelle osseuse produit des cellules spécialisées (cellules souches hématopoïétiques) qui se développent et finissent par donner des globules rouges (érythrocytes), des globules blancs (leucocytes) et des plaquettes. Les cellules sont libérées dans la circulation sanguine pour voyager dans tout l’organisme et remplir leurs fonctions spécifiques. Les globules rouges fournissent de l’oxygène au corps, les globules blancs aident à combattre les infections et les plaquettes permettent au corps de former des caillots pour arrêter les saignements. Le degré d’insuffisance de la moelle osseuse peut varier considérablement, allant de très légère, avec un seul type de cellules sanguines affectées, à très grave, avec un faible nombre de toutes les lignées de cellules sanguines. L’examen de la moelle osseuse montre un nombre réduit de cellules progénitrices produisant des cellules sanguines (moelle osseuse hyopcelulaire ou vide). Parfois, ce ne sont pas seulement les numérations sanguines qui sont anormales, mais les cellules sanguines elles-mêmes peuvent présenter des anomalies, telles que des différences chromosomiques (caryotypes). Ces résultats sont généralement décrits comme une myélodysplasie ou un syndrome myélodysplasique (SMD). Les patients atteints de SMD ont un risque plus élevé de développer une leucémie, en particulier s’ils sont associés à certaines anomalies caryotypiques telles qu’un seul chromosome 7 (monosomie 7) sur une longue période. Dans de rares cas, le SMD ou la leucémie peuvent être la première manifestation de la maladie.

La pancytopénie (faible nombre de cellules sanguines de toutes les lignées de cellules sanguines) peut entraîner une variété de symptômes. Des ecchymoses, de petites taches rouges sur la peau (pétéchies), une pâleur de la peau (pâleur) et des infections fréquentes peuvent être les premiers signes d’une insuffisance de la moelle osseuse. Les symptômes spécifiques et la progression de la maladie varient d’un cas à l’autre. Certaines personnes peuvent présenter des symptômes légers qui restent stables pendant de nombreuses années ; d’autres peuvent présenter des symptômes graves qui peuvent évoluer vers des complications potentiellement mortelles. L’insuffisance de la moelle osseuse peut se développer pendant l’enfance ou ne devenir grave que bien après l’âge adulte.

Les individus souffrant d’anémie peuvent ressentir de la fatigue, un besoin accru de sommeil, de la faiblesse, des vertiges, de l’irritabilité, des maux de tête, une couleur de peau pâle, des difficultés respiratoires (dyspnée) et des symptômes cardiaques. Les personnes ayant un faible nombre de globules blancs (leucopénie) ont un risque accru de contracter des infections bactériennes et fongiques. Les personnes ayant un faible nombre de plaquettes (thrombocytopénie) sont plus susceptibles de présenter des ecchymoses excessives à la suite d’une blessure minime et de saigner spontanément des muqueuses, en particulier celles des gencives et du nez.

Certains patients présentant la même anomalie génétique responsable de la dyskératose congénitale peuvent présenter uniquement une insuffisance de la moelle osseuse. La gravité de l’insuffisance de la moelle osseuse chez ces patients peut varier considérablement, allant de l’affectation d’une ou deux valeurs sanguines seulement dans le sang périphérique, au tableau complet avec des numérations sanguines basses dans toutes les lignées de cellules sanguines, une condition appelée anémie aplastique. Les caractéristiques de la peau ou d’autres symptômes associés à la dyskératose congénitale peuvent ne pas être présents ou être si légers qu’ils ne sont pas appréciés. Ces patients sont souvent diagnostiqués à tort comme souffrant d’anémie aplastique idiopathique (voir également ci-dessous). La question de savoir si les patients présentant l’anomalie génétique de la dyskératose congénitale mais ne montrant qu’une insuffisance de la moelle osseuse doivent être classés comme ayant une dyskératose congénitale est controversée, les classifications alternatives utilisées sont la dyskératose congénitale atypique ou l’anémie aplastique avec télomères courts. Il est important que chez ces personnes, le plan de traitement, la réponse au traitement, la surveillance de la maladie et le pronostic diffèrent de ceux des patients atteints d’anémie aplastique idiopathique. En outre, en raison de la nature héréditaire de la maladie, les membres de la famille de l’individu affecté peuvent également être à risque.

Leucémie et cancer

Les individus atteints de dyskératose congénitale ont également une prédisposition à développer une leucémie et un cancer (malignité) en particulier un carcinome épidermoïde de la tête et du cou, et en particulier au site de la leucoplasie. Si un cancer survient, il ne se développe généralement pas avant l’âge de 30 ans environ. Ainsi, la leucémie et le cancer sont plus fréquents chez les personnes qui présentent une forme modérée ou plus légère de dyskératose congénitale. Les personnes qui ont subi une greffe de cellules souches ou de moelle osseuse pour le traitement de leur insuffisance médullaire risquent également de développer un cancer plus tard dans leur vie. Dans de rares cas, la leucémie ou le cancer peuvent être la première manifestation de la maladie.

Maladie pulmonaire

Le développement d’une maladie pulmonaire (fibrose pulmonaire) est souvent constaté chez les patients atteints de dyskératose congénitale. Elle se développe généralement plus tard que les anomalies cutanées et l’insuffisance de la moelle osseuse, cependant chez certains patients présentant une maladie légère, la fibrose pulmonaire peut être la première ou la seule manifestation évidente. Chez ces patients, la maladie se manifeste généralement à l’âge de 50 à 60 ans. La cause de la fibrose pulmonaire chez les patients atteints de dyskératose congénitale n’est pas entièrement comprise. Des difficultés respiratoires et une diminution de la fonction pulmonaire peuvent être les signes d’une maladie pulmonaire. Le tabagisme semble accélérer la progression de la maladie pulmonaire.

Autres symptômes

Une variété de symptômes supplémentaires a été signalée chez les personnes atteintes de dyskératose congénitale. Ces symptômes se produisent avec une fréquence beaucoup moins élevée que les symptômes susmentionnés. Ces symptômes moins fréquents comprennent un larmoiement excessif dû à l’obstruction des canaux lacrymaux (épiphora), une transpiration excessive (hyperhidrose) de la paume des mains et de la plante des pieds, des caries et une perte de dents, un rétrécissement de l’œsophage (sténose œsophagienne), anomalies des voies urinaires, notamment l’hypospadisme, le grisonnement précoce et la chute prématurée des cheveux, les maladies pulmonaires et la petite taille, les maladies du foie, le sous-développement des testicules (hypogonadisme), l’absence de descente des testicules dans le scrotum et les anomalies du squelette.

Certains enfants affectés peuvent présenter des retards dans l’atteinte des étapes de développement et des difficultés d’apprentissage. Des symptômes supplémentaires ont été signalés, qui se produisent dans moins de 10 % des cas, notamment la surdité ou des anomalies de la rétine de l’œil.

Syndrome de Hoyeraal-Hreidarsson

Auparavant considéré comme un trouble distinct, le syndrome de Hoyeraal-Hreidarsson est maintenant identifié comme une variante sévère de la dyskératose congénitale. Les symptômes surviennent généralement au cours de la première année de vie et comprennent un retard de croissance sévère qui se produit avant la naissance (retard de croissance intra-utérin), une insuffisance de la moelle osseuse, des déficiences du système immunitaire, un sous-développement du cervelet (hypoplasie cérébelleuse), une maladresse causée par l’incapacité à coordonner les mouvements volontaires (ataxie) et une microcéphalie, une condition qui indique que la circonférence de la tête est plus petite que ce qui serait attendu pour l’âge et le sexe du nourrisson. Des anomalies de l’intestin allant de la malabsorption à une inflammation sévère avec ulcères peuvent être présentes chez ces enfants. L’insuffisance de la moelle osseuse et la déficience du système immunitaire peuvent entraîner des complications potentiellement mortelles. En raison de la complexité de la maladie et de l’atteinte sévère de plusieurs organes, le pronostic des enfants atteints du syndrome de Hoyeraal-Hreidarsson est généralement mauvais. Ces enfants meurent souvent avant d’avoir développé les anomalies caractéristiques des ongles et de la peau.

Syndrome de Revesz

Le syndrome de Revesz est une autre forme sévère de dyskératose congénitale qui peut se présenter de manière similaire au syndrome de Hoyeraal-Hreidarsson mais qui est en plus associé à des anomalies de l’œil (rétinopathie exsudative bilatérale, rétinopathie de Coats).