Apomorphine

Les effets pharmacologiques de l’analogue naturel aporphine du lotus bleu (N. caerulea) étaient connus des anciens Égyptiens et Mayas, la plante figurant sur les fresques des tombes et étant associée à des rites enthéogènes. Elle est également observée dans les dessins érotiques égyptiens, ce qui suggère qu’ils connaissaient ses propriétés érectiles.

L’histoire médicale moderne de l’apomorphine commence par sa synthèse par Arppe en 1845 à partir de morphine et d’acide sulfurique, bien qu’elle ait d’abord été nommée sulfomorphide. Matthiesen et Wright (1869) ont utilisé l’acide chlorhydrique au lieu de l’acide sulfurique dans le processus, et ont nommé le composé résultant apomorphine. Le composé a d’abord été utilisé comme émétique, testé et confirmé sûr par le médecin londonien Samuel Gee, et pour le traitement des stéréotypies chez les animaux de basse-cour. La clé de l’utilisation de l’apomorphine comme modificateur de comportement a été la recherche d’Erich Harnack, dont les expériences sur les lapins (qui ne vomissent pas) ont démontré que l’apomorphine avait des effets puissants sur l’activité des lapins, induisant le léchage, le rongement et, à très fortes doses, des convulsions et la mort.

Traitement de l’alcoolismeModifié

L’apomorphine a été l’une des premières pharmacothérapies utilisées pour l’alcoolisme. La cure Keeley (années 1870 à 1900) contenait de l’apomorphine, parmi d’autres ingrédients, mais les premiers rapports médicaux de son utilisation pour plus que des vomissements purs proviennent de James Tompkins et Charles Douglas. Tompkins a rapporté, après injection de 6,5 mg (« un dixième de grain »):

En quatre minutes, des vomissements libres ont suivi, la rigidité a fait place à la relaxation, l’excitation à la somnolence, et sans autre médicament, le patient, qui auparavant avait été sauvage et délirant, s’est éteint dans un sommeil tranquille.

Douglas a vu deux objectifs pour l’apomorphine:

un paroxysme de dipsomanie …. à des doses infimes, elle est beaucoup plus rapidement efficace pour calmer le besoin dipsomaniaque que la strychnine ou l’atropine… Quatre ou même 3m de la solution freinent généralement pendant quelques heures les demandes incessantes du patient… quand il se réveille du sommeil apomorphe, il peut encore réclamer de l’alcool, bien qu’il ne soit alors jamais aussi insistant qu’avant. En conséquence, il peut être nécessaire de répéter la dose, et même de continuer à la donner deux ou trois fois par jour. Ces doses répétées n’ont cependant pas besoin d’être aussi importantes : 4 ou même 3m sont généralement suffisants.

Cette utilisation de petites doses continues (1/30ème de grain, ou 2,16 mg par Douglas) d’apomorphine pour réduire l’envie d’alcool intervient quelque temps avant la découverte et la publication par Pavlov de l’idée du « réflexe conditionné » en 1903. Cette méthode n’était pas limitée à Douglas ; le médecin irlandais Francis Hare, qui a travaillé dans un sanatorium près de Londres à partir de 1905, a également utilisé l’apomorphine à faible dose comme traitement, la décrivant comme « le médicament unique le plus utile dans la thérapeutique de l’ivresse ». Il a écrit:

Dans (le) sanatorium, il est utilisé dans trois ensembles différents de circonstances : (1) dans les ivresses maniaques ou hystériques : (2) pendant le paroxysme de la dipsomanie, afin de calmer le besoin d’alcool ; et (3) dans l’insomnie essentielle d’une variété spéciale… L’état mental du patient est entièrement modifié. Il peut être sobre : il est libre pour le moment de toute envie d’alcool. L’envie de boire peut cependant revenir, et il est alors nécessaire de répéter l’injection, plusieurs fois à quelques heures d’intervalle. Ces injections successives doivent être assez petites, 3 à 6 minutes étant suffisantes. Des doses de cette taille sont rarement émétiques. Il y a une petite pâleur faciale, une sensation comme au début du mal de mer, peut-être un léger malaise avec une subsistance soudaine de l’envie d’alcool, suivie d’un assoupissement léger et court.

Il a également noté qu’il semblait y avoir un préjugé important contre l’utilisation de l’apomorphine, à la fois à cause des associations de son nom et de la réticence des médecins à donner des injections hypodermiques aux alcooliques. Aux États-Unis, le Harrison Narcotics Tax Act a rendu extrêmement difficile le travail avec tout dérivé de la morphine, bien que l’apomorphine elle-même ne soit pas un opiacé.

Dans les années 1950, le neurotransmetteur dopamine a été découvert dans le cerveau par Kathleen Montagu, et caractérisé comme neurotransmetteur un an plus tard par Arvid Carlsson, ce qui lui vaudra le prix Nobel. A. N. Ernst a ensuite découvert en 1965 que l’apomorphine était un puissant stimulant des récepteurs de la dopamine. Cette découverte, ainsi que l’utilisation de comprimés d’apomorphine sublinguale, ont suscité un regain d’intérêt pour l’utilisation de l’apomorphine dans le traitement de l’alcoolisme. Une série d’études sur l’apomorphine non émétique dans le traitement de l’alcoolisme a été publiée, avec des résultats pour la plupart positifs. Cependant, il y a eu peu de conséquences cliniques.

Maladie de ParkinsonEdit

L’utilisation de l’apomorphine pour traiter les « tremblements » a été suggérée pour la première fois par Weil en France en 1884, bien qu’elle ne semble pas avoir été poursuivie avant 1951. Son utilisation clinique a été rapportée pour la première fois en 1970 par Cotzias et al. bien que ses propriétés émétiques et sa courte demi-vie aient rendu son utilisation orale peu pratique. Une étude ultérieure a montré que l’association du médicament avec la dompéridone, un antiémétique, améliorait considérablement les résultats. La commercialisation de l’apomorphine pour la maladie de Parkinson a suivi son utilisation réussie chez les patients présentant des fluctuations motrices réfractaires en utilisant des injections de secours intermittentes et des perfusions continues.

Thérapie d’aversionEdit

La thérapie d’aversion dans l’alcoolisme a ses racines en Russie au début des années 1930, avec les premiers articles de Pavlov, Galant et Sluchevsky et Friken, et restera une souche dans le traitement soviétique de l’alcoolisme jusque dans les années 1980. Aux États-Unis, un adepte particulièrement notable était le Dr Voegtlin, qui a tenté une thérapie par aversion en utilisant l’apomorphine entre le milieu et la fin des années 1930. Cependant, il a trouvé que l’apomorphine était moins capable d’induire des sentiments négatifs chez ses sujets que l’émétine, un émétique plus fort et plus désagréable.

Au Royaume-Uni, cependant, la publication de l’article de J Y Dent (qui a ensuite traité Burroughs) en 1934 « Apomorphine in the treatment of Anxiety States » a défini la principale méthode par laquelle l’apomorphine serait utilisée pour traiter l’alcoolisme en Grande-Bretagne. Sa méthode dans cet article est clairement influencée par l’idée alors nouvelle de l’aversion:

On lui donne sa boisson préférée, et sa marque préférée de cette boisson…. Il la prend plus forte que ce qui lui est habituel… La petite dose d’apomorphine, un vingtième de grain , est maintenant administrée par voie sous-cutanée dans sa cuisse, et on lui dit qu’il sera malade dans un quart d’heure. Un verre de whisky et d’eau et une bouteille de whisky sont laissés à son chevet. À six heures (quatre heures plus tard), il reçoit une nouvelle visite et le même traitement lui est à nouveau administré… L’infirmière est informée en toute confiance que s’il ne boit pas, un quarantième de grain d’apomorphine doit être injecté pendant la nuit à neuf heures, une heure et cinq heures, mais que s’il boit, l’injection doit être faite peu après la boisson et peut être augmentée à deux heures d’intervalle. Le matin, vers dix heures, on lui donne à nouveau un ou deux verres de whisky et d’eau… et on lui injecte à nouveau un vingtième de grain d’apomorphine… Le lendemain, il est autorisé à manger ce qu’il veut, il peut boire autant de thé qu’il veut… Il sera assez fort pour se lever et deux jours plus tard, il quitte la maison.

Cependant, même en 1934, il se méfiait de l’idée que le traitement était un pur réflexe conditionné – « bien que les vomissements soient l’une des façons dont l’apomorphine soulage le patient, je ne crois pas que ce soit son principal effet thérapeutique. » – et en 1948, il écrivait :

Il y a maintenant vingt-cinq ans que j’ai commencé à traiter des cas d’anxiété et d’alcoolisme avec l’apomorphine, et j’ai lu mon premier article devant cette Société il y a quatorze ans. Jusqu’alors, j’avais pensé, et, malheureusement, j’ai dit dans mon article, que la vertu du traitement résidait dans le réflexe conditionné d’aversion produit chez le patient. Cette affirmation n’est même pas une demi-vérité… J’ai été forcé de conclure que l’apomorphine a quelque autre action que la production d’un vomissement.

C’est ainsi qu’il a développé des méthodes à plus faible dose et non aversives, qui inspireront un essai positif de sa méthode en Suisse par le Dr Harry Feldmann et des tests scientifiques ultérieurs dans les années 1970, quelque temps après sa mort. Cependant, l’utilisation de l’apomorphine dans la thérapie d’aversion avait échappé à l’alcoolisme, son utilisation pour traiter l’homosexualité ayant conduit à la mort d’un capitaine de l’armée britannique Billy Clegg HIll en 1962, contribuant à cimenter sa réputation de médicament dangereux utilisé principalement dans des thérapies comportementales archaïques.

Dépendance aux opiacésModification

Dans sa déposition : Testimony Concerning a Sickness dans l’introduction aux éditions ultérieures de Naked Lunch (publié pour la première fois en 1959), William S. Burroughs a écrit que le traitement à l’apomorphine était le seul remède efficace à la dépendance aux opioïdes qu’il a rencontré:

La cure à l’apomorphine est qualitativement différente des autres méthodes de cure. Je les ai toutes essayées. Réduction courte, réduction lente, cortisone, antihistaminiques, tranquillisants, cures de sommeil, tolserol, réserpine. Aucun de ces remèdes n’a duré au-delà de la première occasion de rechute. Je peux dire que je n’ai jamais été guéri métaboliquement jusqu’à ce que je prenne la cure d’apomorphine… Le médecin, John Yerbury Dent, m’a expliqué que l’apomorphine agit sur l’arrière-cerveau pour réguler le métabolisme et normaliser le flux sanguin de telle sorte que le flux d’enzymes de la dépendance est détruit sur une période de quatre à cinq jours. Une fois que l’arrière-cerveau est régulé, l’apomorphine peut être interrompue et n’être utilisée qu’en cas de rechute.

Il poursuit en déplorant le fait qu’au moment où il écrit, peu ou pas de recherches ont été faites sur l’apomorphine ou les variations du médicament pour étudier ses effets sur la guérison de la dépendance, et peut-être la possibilité de conserver les effets positifs tout en supprimant l’effet secondaire des vomissements.

Malgré ses affirmations tout au long de sa vie, Burroughs n’a jamais vraiment guéri de sa dépendance et a recommencé à utiliser des opiacés quelques années après sa « cure » d’apomorphine. Cependant, il a insisté sur l’efficacité de l’apomorphine dans plusieurs ouvrages et interviews.