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Une équipe dirigée par Chuanhai Cao, PhD, de l’Université de South Florida Health (USF Health), s’est attachée à surmonter, chez les personnes dont l’immunité est altérée, l’excès d’inflammation et d’autres complications qui interfèrent avec le développement d’un vaccin thérapeutique contre la maladie d’Alzheimer.

À présent, une étude préclinique menée par le Dr Cao et ses collègues indique qu’un vaccin dendritique présentant un antigène et une réponse anticorps spécifique à l’Aβ oligomérique pourrait être plus sûr et offrir un avantage clinique dans le traitement de la maladie d’Alzheimer. Le vaccin, appelé E22W42 DC, utilise des cellules immunitaires connues sous le nom de cellules dendritiques (DC) chargées d’un peptide Aβ modifié comme antigène.

L’étude sur le modèle de souris d’Alzheimer de ce nouveau vaccin expérimental a été publiée précocement en ligne le 13 octobre dans le Journal of Alzheimer’s Disease.

L’une des deux pathologies caractéristiques de la maladie d’Alzheimer est constituée de dépôts durcis d’Aβ qui s’agglutinent entre les cellules nerveuses (plaques de protéines amyloïdes) dans le cerveau ; l’autre est constituée d’enchevêtrements neurofibrillaires de protéines tau à l’intérieur des cellules cérébrales. Les deux conduisent à une signalisation cellulaire neurologique endommagée, provoquant finalement l’apparition de la maladie d’Alzheimer et de ses symptômes.

« Ce vaccin thérapeutique utilise les propres cellules immunitaires de l’organisme pour cibler les molécules Aβ toxiques qui s’accumulent de manière néfaste dans le cerveau », a déclaré le Dr Cao, chercheur principal, neuroscientifique au USF Health Taneja College of Pharmacy, au USF Health Morsani College of Medicine et au Byrd Alzheimer’s Center de l’université. « Et, ce qui est important, il fournit de forts effets immunomodulateurs sans induire une réaction auto-immune indésirable, associée au vaccin, chez les souris vieillissantes. »

Malheureusement, les essais cliniques de tous les traitements anti-amyloïdes pour la maladie d’Alzheimer ont jusqu’à présent échoué — y compris l’essai initial du vaccin ciblant Aβ (AN-1792), qui a été suspendu en 2002 après que plusieurs patients immunisés aient développé une inflammation du système nerveux central. « L’inflammation est un symptôme primaire de la maladie d’Alzheimer, donc tout traitement possible avec une inflammation neuronale comme effet secondaire verse essentiellement de l’huile sur le feu », a déclaré le Dr Cao.

Un vaccin anti-amyloïde de prochaine génération pour la maladie d’Alzheimer produirait idéalement des niveaux d’anticorps modérés et durables, nécessaires pour empêcher les oligomères Aβ de s’agréger davantage en plaques d’Alzheimer destructrices, sans surstimuler le système immunitaire des personnes âgées, a déclaré le Dr. Cao a ajouté.

Dans cette étude, les chercheurs ont testé le vaccin qu’ils ont formulé en utilisant des cellules dendritiques modifiées sensibilisées à l’Aβ, dérivées de la moelle osseuse de souris. Les cellules dendritiques interagissent avec d’autres cellules immunitaires (cellules T et cellules B) pour aider à réguler l’immunité, notamment en supprimant les réponses nocives contre les tissus sains.

« Comme nous utilisons les cellules dendritiques pour générer des anticorps, ce vaccin peut coordonner l’immunité innée et acquise pour potentiellement surmonter les déficiences du système immunitaire liées à l’âge », a déclaré le Dr. Cao a déclaré.

L’étude comprenait trois groupes de souris transgéniques (APP/PS1) génétiquement modifiées pour développer des niveaux élevés d’Aβ et des anomalies comportementales/cognitives qui imitent la maladie d’Alzheimer humaine. Un groupe a été vacciné avec le vaccin DC E22W42 expérimental, un autre a reçu un peptide bêta-amyloïde endogène pour stimuler les cellules dendritiques (groupe vacciné de type sauvage), et le troisième a reçu une injection de cellules dendritiques uniquement, ne contenant pas de peptide Aβ (groupe témoin DC). Un quatrième groupe était composé de souris saines et plus âgées non traitées (groupe témoin non transgénique).

Parmi les résultats de l’étude :

• Le vaccin a ralenti les troubles de la mémoire chez les souris transgéniques Alzheimer, les souris du groupe vacciné par les DC E22W42 présentant des performances de mémoire similaires à celles des souris non transgéniques et non traitées. Lors d’un test cognitif appelé labyrinthe aquatique à bras radial, les souris vaccinées par les DC E22W42 ont également montré beaucoup moins d’erreurs dans la mémoire de travail que les souris injectées uniquement avec des cellules dendritiques non sensibilisées (contrôles DC). La perte de la mémoire de travail rend difficile l’apprentissage et la rétention de nouvelles informations, une caractéristique de la maladie d’Alzheimer.
• Aucune différence significative n’a été trouvée dans les quantités de cytokines inflammatoires mesurées dans le plasma des souris vaccinées, par rapport aux quantités des souris témoins. Les chercheurs ont conclu que le vaccin DC E22W42 a « peu de potentiel pour suramorcer le système immunitaire ».
• Les souris vaccinées par DC E22W42 ont montré des niveaux plus élevés d’anticorps anti-Aβ à la fois dans leur cerveau et dans leur sang que les souris témoins transgéniques auxquelles on a administré des cellules dendritiques ne contenant pas de peptide Aβ modifié.
• Seuls les peptides Aβ avec des mutations introduites dans l’épitope des cellules T (la région de surface distincte de l’antigène où se fixent les anticorps complémentaires) peuvent sensibiliser les cellules dendritiques à cibler les formes oligomériques toxiques d’Aβ, rapportent les chercheurs. Un avantage majeur de E22W42 est que l’antigène peut stimuler une réponse spécifique des cellules T qui active le système immunitaire et faire taire certains épitopes des cellules T associés à une réponse auto-immune, ont-ils ajouté.

« Bien que le vaccin DC sensibilisé à l’E22W42 soit en cours de développement pour les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, il peut potentiellement aider à renforcer le système immunitaire des patients âgés (atteints d’autres troubles liés à l’âge) également », ont conclu les auteurs de l’étude.

Le Dr Cao a mené l’étude avec des collaborateurs de l’Université de médecine traditionnelle chinoise de Tianjin et de l’Université d’État du Michigan. Les recherches de l’équipe ont été soutenues par des subventions des National Institutes of Health, des fonds de contrepartie du Florida High Tech Corridor et de MegaNano Biotech Inc. L’Université de Floride du Sud détient un brevet lié à la technologie du vaccin DC E22W42.