Évaluation clinique du fumarate de diméthyle pour le traitement de la sclérose en plaques récurrente-rémittente : efficacité, sécurité, expérience des patients et adhésion

Introduction

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire démyélinisante chronique du système nerveux central caractérisée par un dérèglement des réponses immunitaires innées et adaptatives1. Bien que la pathogénie ne soit pas claire, l’interaction entre les facteurs génétiques, le mode de vie et l’environnement joue un rôle majeur.2 L’incidence de la sclérose en plaques a augmenté au cours des dernières décennies et la maladie touche généralement les jeunes adultes, avec une incidence plus élevée chez les femmes.3 La sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR) est le sous-type initial le plus commun, caractérisé par des poussées distinctes alternant avec une période de récupération complète ou incomplète.4 Dix-sept thérapies modificatrices de la maladie (DMT) sont actuellement disponibles sur le marché pour le traitement de la sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR).5-7 Il s’agit de médicaments oraux, auto-injectables et perfusables dont les mécanismes d’action et les degrés d’efficacité varient.8 En raison de la peur des aiguilles, de la difficulté à s’auto-injecter, des réactions au site d’injection et d’une série de réactions associées à la perfusion comme les maux de tête, les éruptions cutanées, la pyrexie, les nausées et les bouffées vasomotrices, les formes orales de la thérapie peuvent sembler plus attrayantes pour les patients.8-Des études antérieures ont également démontré une meilleure adhésion et persistance aux DMT oraux par rapport aux DMT injectables.11,12

Le fumarate de diméthyle (DMF) a été approuvé par la Food and Drug Administration américaine et l’Agence européenne des médicaments au cours du mois de mars 2013 pour les formes récurrentes de la SEP. Bien que récemment approuvé pour les formes récurrentes de la SEP, l’utilisation du DMF pour le psoriasis remonte aux années 1990 et a largement publié des données favorables sur l’efficacité et la sécurité dans la littérature.13 Le DMF est l’un des agents de première ligne pour le traitement des nouvelles formes de SEP-RR avec une activité intermédiaire de la maladie.14 En raison de sa facilité d’administration, de son efficacité favorable et de son profil d’effets indésirables, le DMF a été l’un des médicaments oraux les plus prescrits après son approbation.3 Cependant, avec plus de 5 ans d’utilisation dans le monde réel, il est crucial d’évaluer les expériences des patients et leur acceptation du traitement.

Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action exact du DMF n’a pas encore été complètement élucidé. La plupart des études menées jusqu’à présent proposent que les avantages thérapeutiques du DMF passent principalement par des mécanismes immunomodulateurs et antioxydants.

Effet antioxydant

En raison de sa capacité à modifier les protéines de manière covalente, une baisse rapide du Glutathion (GSH), antioxydant intracellulaire majeur, est observée après une exposition aux esters d’acide fumarique15. La diminution des niveaux de GSH entraîne une augmentation de la transcription du facteur nucléaire 2 lié aux érythroïdes (Nrf2). De plus, le fumarate de monométhyle (MMF), qui est un métabolite actif du DMF, entraîne une modification du résidu cystéine 151 de la protéine 1 associée à l’ECH de type Kelch (KEAP1) qui induit normalement la dégradation de Nrf2 par l’ubiquitine. Une telle modification empêche l’interaction entre les deux molécules et stabilise Nrf2.16 L’augmentation résultante des protéines Nrf2 se transloque vers le noyau et active la transcription de plusieurs gènes antioxydants comme les glutathion S-transférases (GST), l’hème oxygénase 1 (HO-1) et la NAD(P)H : quinone oxydoréductase (NQO1) et l’augmentation subséquente de la production de GSH.17 Il a également été démontré que le DMF prévient l’apoptose induite par le stress oxydatif et favorise la survie des cellules souches/progénitrices neurales et des neurones différenciés en induisant la voie Nrf2 ERK1/2-MAPK18. Ceci est soutenu par la fin de l’accumulation de Nrf2 lors de l’administration de l’inhibiteur ERK1/2, PD98059.18

Effets immunomodulateurs

LeDMF et son métabolite actif MMF exercent une variété d’effets immunomodulateurs principalement par l’altération de la signalisation NF-κB. La déplétion des réserves intracellulaires de GSH par le DMF augmente la production d’hème oxygénase-1 (HO-1), qui se lie à NF-κB et empêche la transcription du gène IL-23p19. Le DMF entrave également la phosphorylation de STAT1, ce qui entraîne l’inhibition de la transcription de IL-12p35. Cela amène les cellules dendritiques de type II à produire davantage d’interleukine-10 (IL-10) au lieu de IL-12 ou IL-23. L’HO-1 inhibe également la prolifération des cellules T en diminuant l’expression du CMH de classe II sur les cellules présentatrices d’antigènes.19 De plus, le DMF inhibe la phosphorylation de la sous-unité NF-κB/P65 et de l’histone-3 à la sérine 10 de l’ADN, médiée par une kinase nucléaire, MSK1, ce qui entraîne la suppression de la capacité de P65 à se lier à l’ADN et entrave ainsi son activité transcriptionnelle.20 Il est également démontré que le DMF inhibe l’accumulation nucléaire de la sous-unité NF-κB/P50 induite par le TNF alpha et l’IL-1021 et empêche la dégradation de IκBα, qui se lie normalement aux protéines NF-κB et les séquestre dans le cytoplasme22. En fin de compte, on a constaté que la suppression de la signalisation NF-κB réduisait l’expression génétique de l’oxyde nitrique synthétase 2 (NOS2), de l’IL-6 et de l’IL-12, empêchant ainsi la différenciation des cellules T helper pro-inflammatoires et diminuant également les dommages oligodendrocytaires et neuronaux induits par l’oxyde nitrique20,22.

Le DMF induit l’apoptose des cellules T en diminuant l’expression de la protéine anti-apoptotique Bcl-2 et également en raison de la régulation à la hausse de l’Apo2.7, ce qui entraîne une fragmentation de l’ADN.23 En outre, le DMF présente une immunomodulation en biaisant vers les sous-ensembles de cellules T CCR3+Th2. Cela entraîne une augmentation des cytokines anti-inflammatoires, IL-4 et une diminution des cytokines pro-inflammatoires, IFN-γ et IL-17.24 Il a également été démontré que le DMF modifie la population de cellules T régulatrices en augmentant spécifiquement les sous-ensembles pTreg, qui sont connus pour favoriser la tolérance périphérique.25

L’activation du récepteur 2 de l’acide hydroxycarboxylique (HCAR2) par le MMF chez des souris atteintes d’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE) a conduit à un changement des phénotypes moléculaires et fonctionnels de la microglie activée, passant du type pro-inflammatoire au type neuroprotecteur. De plus, l’activation de l’axe AMPK-Sirt1 en aval par HCAR2 a conduit à l’inhibition de NF-κB. Le DMF a restauré les altérations synaptiques en modulant la libération de glutamate dans les voies cortico-striatales des souris.26 Il a également réduit la démyélinisation de la moelle épinière et l’infiltration de cellules immunitaires en interférant avec l’adhésion des neutrophiles aux cellules endothéliales et la chimiotaxie chez les souris de type sauvage. Toutefois, cet effet n’a pas été observé chez les souris HCA2-/-, ce qui indique le rôle potentiel de l’HCA2 dans la neuroprotection induite par le DMF.27

Pharmacocinétique

Le DMF est administré par voie orale sous forme de capsules à libération retardée à enrobage entérique afin de prévenir l’irritation gastrique induite par l’acide fumarique.28 Il est presque complètement et rapidement hydrolysé par les estérases en un métabolite actif, le MMF, dans le milieu alcalin de la muqueuse de l’intestin grêle. Le DMF restant est hydrolysé dans la veine porte/plasma ou forme un adduit GSH qui est métabolisé en acide mercapturique et est ensuite excrété dans l’urine. Seul le MMF a été détecté dans le plasma, ce qui indique sa prédominance dans les effets biologiques in vivo. Le MMF est ensuite métabolisé en H2O et en dioxyde de carbone par le cycle de l’acide tricarboxylique. Le DMF n’entraîne aucune interaction médicamenteuse potentielle, car aucun métabolisme CYP n’a été identifié.28,29 Le temps moyen nécessaire au MMF pour atteindre la concentration maximale (T max ) après l’administration de 240 mg de DMF deux fois par jour (BID) et trois fois par jour (TID) était de 4 et 6 heures, respectivement. La demi-vie moyenne du MMF a été de 0,81 heure (BID) et de 0,85 heure (TID). Aucune accumulation de MMF n’a été observée lors de l’administration de doses multiples de DMF.30 La demi-vie relativement courte et l’absence d’accumulation soulignent l’importance de l’observance du traitement. Il a été démontré que l’administration concomitante de DMF et d’aliments riches en calories et en graisses retarde le T max jusqu’à quelques heures et diminue la concentration plasmatique maximale (C max ) de 40 % ; toutefois, elle ne modifie pas l’ASC. Il a été démontré que ce métabolisme retardé diminuait les effets secondaires et augmentait la tolérance des patients.31 Une étude récente analysant des échantillons de LCR après l’administration de DMF par voie orale a montré que la concentration plasmatique maximale (C max ) de MMF dans le LCR variait entre 39 et 79 ng/mL et que le T max était de 7 heures. Fait intéressant, le rapport entre la concentration de MMF dans le LCR et dans le plasma après 7 heures était de 15 %, ce qui indique que le MMF peut potentiellement traverser la barrière hémato-encéphalique et exercer un effet neuroprotecteur direct.32

Efficacité

Efficacité clinique

Deux études de phase 3, à savoir CONFIRM et DEFINE ont démontré l’efficacité du DMF dans la prise en charge de la SEP-RR. Dans l’étude DEFINE, on a observé une réduction significative du taux de rechute annualisé (ARR) dans le groupe DMF (53 % avec BID et 48 % avec TID) par rapport au placebo à 2 ans33. Une réduction significative de la proportion de patients présentant une progression confirmée de la maladie à 3 mois (38 % avec BID et 34 % avec TID) a été notée.33 Dans l’étude CONFIRM, la réduction de l’ARR associée à la DMF était de 44 % (avec la dose BID) et de 51 % (avec la dose TID) sur une période de 2 ans, comparativement au placebo.34 Il est intéressant de noter que la DMF a entraîné une réduction rapide (c’est-à-dire dans les 12 semaines suivant l’instauration du traitement) et soutenue de l’ARR et du risque cumulatif de rechute par rapport au placebo.35 Dans l’étude CONFIRM, la DMF a été associée à une diminution notable de la progression de l’invalidité par rapport au placebo, mais la différence n’était pas statistiquement significative. Cependant, une analyse intégrée des études DEFINE et CONFIRM a montré une réduction significative de la progression confirmée de l’invalidité mesurée par l’échelle EDSS (Expanded Disability Status Scale) à 12 et 24 semaines par rapport au placebo36 . Une analyse post-hoc intégrée a également montré une association significative entre le DMF et les améliorations fonctionnelles mesurées par le score composite fonctionnel de la sclérose en plaques (MSFC) par rapport au placebo (le changement moyen du MSFC était de 0,054 pour le DMF contre -0,053 pour le placebo).37

Le DMF a démontré une efficacité neuroradiologique remarquable. Les résultats de la cohorte IRM des études DEFINE et CONFIRM ont montré une réduction significative du nombre de nouvelles lésions T2 hyperintenses et de lésions renforcées au gadolinium ou de celles qui s’élargissent après 6 mois, et l’effet s’est maintenu après 1 et 2 ans.34,38 Une petite étude rétrospective menée dans un contexte réel a montré de manière correspondante un taux plus faible d’atrophie de l’ensemble du cerveau sur une période d’un an.39 De plus, le rapport de transfert de magnétisation (MTR) du cerveau entier, une mesure probable pour évaluer la densité de la myéline dans le tissu cérébral analysé dans l’étude DEFINE, a montré une augmentation significative de la densité de la myéline de 0,129 % avec le DMF BID et de 0,096 % avec le DMF TID sur une période de 2 ans, alors qu’une diminution de la densité de la myéline a été remarquée dans le groupe placebo (-0,386 %), ce qui confirme le rôle neuroprotecteur du DMF38.

Le statut NEDA (No evidence of disease activity) est une mesure hybride utile utilisée pour valider la réponse thérapeutique. Le statut NEDA est considéré comme atteint s’il n’y a pas de rechutes, pas de progression de l’invalidité sur 12 semaines (NEDA clinique) et pas d’activité IRM (NEDA neuro radiologique). L’analyse intégrée de la cohorte IRM des essais DEFINE et CONFIRM a montré qu’un pourcentage significativement plus élevé de patients a atteint la NEDA globale dans le groupe de traitement DMF par rapport au placebo sur 2 ans (26% vs 12%), avec une réduction du risque relatif de 42,7%.40

L’efficacité clinique et neuroradiologique durable a été démontrée dans l’extension à long terme de ces études (ENDORSE).41 Les résultats intermédiaires à cinq ans (2 ans de CONFIRM/DEFINE et 3 ans de ENDORSE) ont montré une faible activité de la maladie en clinique et en IRM et un profil de sécurité acceptable pour les patients continuant à prendre DMF BID ou TID. Plusieurs études post-commercialisation et études du monde réel publiées à ce jour ont corroboré l’efficacité à long terme de la DMF.42-45

Résultats rapportés par les patients

L’évaluation des expériences des patients au moyen des résultats rapportés par les patients (PRO) est précieuse pour corroborer l’efficacité du traitement46. La SEP est connue pour avoir un impact significatif sur la qualité de vie des patients.47 L’évaluation de la qualité de vie liée à la santé (HRQoL) a été réalisée au début de l’étude et environ toutes les 12 à 24 semaines dans les deux études de phase 3 à l’aide de 3 PRO, à savoir le questionnaire SF-36 (Short form), les instruments EuroQol-5D (EQ-5D) et l’évaluation globale du bien-être du patient sur une échelle analogique visuelle (VAS). Une dégradation plus importante de la QVLS a été constatée chez les patients présentant des scores d’invalidité plus élevés et chez ceux qui ont eu une rechute. Le DMF a permis d’augmenter significativement ou de stabiliser les scores de QVLS des patients traités, alors qu’une baisse a été observée dans le groupe placebo. Chez les patients qui ont eu ≥1 rechute au cours de la période d’étude, le traitement avec la DMF s’est avéré réduire l’impact de la rechute, comme le montre l’ampleur moindre de la réduction ou même de l’amélioration des scores de la composante physique (PCS) et de la composante mentale (MCS) du SF-36, par rapport au déclin constant dans le groupe placebo (Tableau 1).48,49 Une telle amélioration de l’état de santé perçu par le patient après le traitement avec la DMF peut influencer positivement l’acceptation du patient et promouvoir la satisfaction du traitement. De manière convaincante, deux grandes études d’observation, à savoir l’étude PROTEC et l’étude ESTEEM, ont montré que les scores PRO étaient stables ou plus élevés avec l’utilisation de la DMF dans le monde réel, de manière similaire à l’effet observé dans les essais de phase 3.42,43 Il convient de noter que les patients traités avec la DMF ont eu un impact plus positif sur le HQRoL et, par la suite, sur la productivité au travail, par rapport à d’autres traitements de première ligne comme l’interféron et l’acétate de glatiramère. Les données recueillies à l’aide des formulaires d’auto-complétion des patients ont montré des résultats plus élevés en termes de QVLS et de productivité au travail chez les patients traités par DMF que chez les patients recevant un traitement à base d’interféron ou d’acétate de glatiramère50.

Tableau 1 Résumé des résultats rapportés par les patients dans les essais de phase 3

Effets secondaires

Le DMF a démontré un bon profil de sécurité et de tolérance dans deux essais cliniques majeurs de phase 3. Les bouffées vasomotrices et les événements gastro-intestinaux (GI) (qui comprenaient la diarrhée, les douleurs abdominales supérieures, les nausées et les vomissements) étaient les symptômes courants que les patients ont ressentis après avoir pris du DMF. Dans une analyse intégrée de CONFIRM/DEFINE, l’incidence des effets indésirables gastro-intestinaux (EI) était de 40 % dans le groupe DMF contre 31 % dans le groupe placebo sur une période de deux ans. De même, l’incidence des bouffées vasomotrices était de 45 % dans le groupe DMF contre 8 % dans le groupe placebo. Il est à noter que l’incidence des bouffées vasomotrices et des effets indésirables gastro-intestinaux était la plus élevée au cours du premier mois et qu’elle a diminué de manière significative par la suite.51 L’incidence des effets indésirables graves était similaire dans les deux groupes. Aucune incidence de tumeurs malignes n’a été signalée. L’incidence globale des infections était similaire dans tous les groupes de traitement. Les infections les plus courantes signalées dans le groupe DMF comprenaient la rhinopharyngite, les infections des voies urinaires, les infections des voies respiratoires supérieures, la bronchite et la grippe.33,34

Les données de suivi à long terme obtenues dans le cadre de l’étude ENDORSE ont également démontré un profil risques-avantages favorable du DMF. Les patients qui ont poursuivi le traitement par DMF ont plus souvent signalé une rechute de la sclérose en plaques et une rhinopharyngite, tandis que les bouffées vasomotrices et les événements gastro-intestinaux étaient plus fréquents chez les patients nouvellement traités par DMF. Cependant, l’incidence globale des effets indésirables, y compris les effets indésirables graves, était similaire dans tous les groupes de traitement.41

Le DMF est connu pour provoquer l’apoptose des lymphocytes entraînant une lymphocytopénie. Dans l’étude DEFINE/CONFIRM, il a été rapporté que le nombre de lymphocytes diminuait d’environ 30% au cours de la première année et que les niveaux se stabilisaient par la suite. Environ 6 % des patients ont développé une lymphopénie de grade 3 (numération lymphocytaire absolue (ALC) inférieure à 0,5×109/L) dans le groupe de traitement contre moins de 1 % dans le groupe placebo.33,34 L’analyse intermédiaire à cinq ans de l’étude ENDORSE a révélé que l’incidence de la lymphopénie de grade 3 était de 7 à 8 % chez les patients continuant le traitement par DMF pendant la phase d’extension et de 6 à 9 % chez les patients passant du placebo au DMF.41 Dans une étude récente portant sur 405 patients traités par DMF, l’incidence de la lymphopénie était plus élevée que celle observée dans les études de phase 3 (17 % des patients ont développé une lymphopénie de grade 2 et 11 % une lymphopénie de grade 2+3).52 On a constaté que le risque de lymphopénie augmentait avec l’âge, en particulier avec un âge >55 ans, avec des patients ayant des ALC de base faibles, avec une durée de la maladie plus longue et avec ceux ayant déjà pris du natalizumab.44,45 Les patients présentant une lymphopénie de grade 2 ou plus avaient des numérations basses persistantes nécessitant souvent l’arrêt du traitement et on a observé qu’elles ne se normalisaient qu’après une période de >5 mois.45

On a rapporté 19 cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) après l’utilisation d’esters d’acide fumarique, dont 5 chez des patients atteints de SEP-RR. Parmi ces 5 patients, 3 présentaient une lymphopénie persistante de grade 3 pendant >6 mois et 1 présentait une lymphopénie de grade 2.53 Cependant, les 19 cas présentaient tous un faible taux de cellules T CD4+ et CD8+, avec une réduction plus prononcée des cellules T CD8+.54 Un cas récemment publié d’un patient de 76 ans sous traitement par DMF (depuis avril 2014) a été trouvé fortuitement avec de l’ADN du virus John Cunningham (JCV) dans le LCR (1 988 880 copies/mL) et le sérum et des anticorps anti-JCV hautement positifs dans le LCR et le sérum malgré l’absence de symptômes de LEMP ou de lymphopénie globale (les ALC étaient toujours >1240). Cependant, il y avait une réduction des niveaux de cellules T CD8+ et une augmentation du rapport CD4+/CD8+ malgré des ALC normales, ce qui suggère l’importance de surveiller ces sous-ensembles.55

Le dysfonctionnement hépatique ou la transaminite est un autre effet indésirable potentiel de la DMF. Un pourcentage plus élevé de patients présentant des élévations des taux d’aminotransférases hépatiques supérieures à 3 fois la limite normale a été observé dans le groupe traité par DMF par rapport au groupe placebo dans l’étude DEFINE (6 % vs 3 %), alors qu’aucune différence entre les groupes d’étude n’a été constatée dans l’étude CONFIRM.33,34 Bien qu’aucun cas d’insuffisance hépatique n’ait été rapporté dans les essais de phase 3, un total de 14 cas de lésions hépatiques cliniquement significatives ont été observés suite à l’utilisation du DMF dans le monde réel, soit en raison d’une hypersensibilité au DMF, d’une infection ou d’une hépatite auto-immune, avec une apparition dès le mois d’initiation.56

Information sur l’adhésion du patient

Les patients atteints de sclérose en plaques sont soumis à des régimes de traitement à long terme et, par conséquent, l’adhésion aux médicaments joue un rôle crucial dans le contrôle de la maladie. Une meilleure adhésion au traitement diminue également le fardeau économique des patients en réduisant les hospitalisations liées à la SEP, les rechutes et les coûts associés.57

Dans l’étude DEFINE, les taux d’abandon dans les groupes DMF et placebo étaient similaires (31% et 35%, respectivement). Plus précisément, la proportion de patients qui sont passés à d’autres médicaments contre la SEP était plus faible dans le groupe DMF (6 % dans le groupe BID et 5 % dans le groupe TID BG 12) par rapport au groupe placebo (13 %).33 Dans l’étude CONFIRM, le taux d’abandon et la proportion de passage à d’autres médicaments contre la SEP étaient plus élevés dans le groupe placebo que dans le groupe traité par DMF (36 % contre 30 % dans le groupe BID, 28 % dans le groupe TID).34 Les taux globaux d’abandon dus aux effets indésirables dans les deux études étaient comparables entre le groupe traité et le groupe placebo, les bouffées vasomotrices et les effets indésirables gastro-intestinaux contribuant plus significativement à l’abandon (Figure 1).51 Les données de l’étude ENDORSE ont montré que les patients nouvellement traités par DMF présentaient des taux d’abandon plus élevés en raison d’effets indésirables (PBO à DMF – 14-26%) par rapport à ceux qui ont poursuivi le traitement par DMF (6-7%).41 Cette différence significative dans les taux d’abandon est en grande partie due aux troubles gastro-intestinaux et aux bouffées vasomotrices survenant au début du traitement par DMF.

Figure 1 Données sur l’adhésion des patients au fumarate de diméthyle (DMF) issues des études de phase 3.Abréviations : D/C, abandonné ; BID, deux fois par jour ; MS, sclérose en plaques ; GI, gastro-intestinal ; AE, effets indésirables ; Autres, raisons ou décisions personnelles, déménagement dans une autre zone géographique, désir de grossesse, grossesse effective, perdu de vue, décision de l’investigateur, manque d’efficacité perçu et ayant déjà répondu aux critères de rechute définis par le protocole pour un autre médicament contre la SEP.

Plusieurs études post-commercialisation ont également évalué la tolérance et l’adhésion à la DMF (tableau 2). Une étude ouverte à un seul bras (TOLERATE) a été menée pour évaluer la tolérabilité gastro-intestinale dans le monde réel en utilisant des journaux électroniques pour documenter les événements gastro-intestinaux (fréquence, gravité, durée) et également les stratégies d’atténuation pendant une période de 12 semaines.58 L’étude a montré que 14,7% des patients sous DMF ont abandonné le traitement, dont 10% en raison d’EI. Au total, 6,6 % des patients ont abandonné le traitement en raison d’effets indésirables gastro-intestinaux, malgré un traitement symptomatique. De plus, les réactions d’hypersensibilité induites par le DMF et l’élévation des taux d’AST, d’ALT et de GGT ont été rapportées comme causes d’abandon du traitement. Dans une autre étude (MANAGE), les taux d’abandon dus aux EI étaient de 9,9 %, dont 7,3 % des patients ont abandonné le traitement en raison d’une intolérance gastro-intestinale.59 En outre, la lymphopénie persistante due au DMF a entraîné l’arrêt du traitement dans la pratique clinique, contrairement à l’essai CONFIRM où l’abandon pour cette raison n’a pas été signalé.44 Notamment, dans une étude de cohorte de 400 patients basée sur la population, seuls 43 % des patients sont restés persistants (c’est-à-dire qu’ils n’ont pas manqué de traitement pendant ≥60 jours ou sont passés à un autre DMT) à la fin du traitement de deux ans, ce qui reflète une faible persistance de la DMF dans le monde réel par rapport aux essais de phase 360. Bien que le DMF se soit révélé aussi efficace que le fingolimod et supérieur au tériflunomide61, plusieurs études publiées à ce jour comparant le profil de tolérance de ces DMT administrés par voie orale suggèrent que le DMF a une adhésion et une persistance plus faibles par rapport au fingolimod ou au tériflunomide, notamment en raison d’effets indésirables, ce qui indique un besoin impérieux de gérer l’intolérabilité au traitement par fumarate de diméthyle62,63. Même si l’administration par voie orale est plus pratique, des études ont montré que la posologie pluriquotidienne peut influencer le choix et l’observance du patient.64,65

Tableau 2 Preuves dans le monde réel pour l’adhésion au fumarate de diméthyle

Mesures pour promouvoir l’adhésion au traitement

Compte tenu des preuves de bonne efficacité clinique et radiologique dans les essais pivots et dans la pratique clinique, il est nécessaire de s’attaquer à la mauvaise observance et de prévenir l’interruption du traitement.

Éducation du patient et définition des attentes

Le conseil au patient et la définition des attentes avant l’initiation du traitement ont été recommandés par les experts comme un moyen très efficace de favoriser l’adhésion et la persistance au traitement66. Un protocole d’initiation infirmier standard, également appelé protocole d’initiation de l’Université de New York (NYU), développé par une équipe d’infirmières du centre complet de la SEP de NYU, reflète l’importance de stratégies infirmières efficaces et de l’éducation dans l’amélioration de la tolérance du DMF.67 Le protocole comprend l’éducation du patient et des membres de la famille avant l’initiation du traitement, la fourniture d’instructions écrites et verbales pour prévenir et gérer les effets secondaires, l’encouragement de l’utilisation d’un journal hebdomadaire pour aider à suivre les effets secondaires et les stratégies d’atténuation, la révision des protocoles de surveillance de la sécurité, des suivis réguliers pour évaluer la tolérance des médicaments. Une étude rétrospective comparant les taux d’abandon chez les patients ayant suivi le protocole NYU par rapport au protocole Biogen a montré une meilleure tolérance et des taux d’abandon plus faibles à 6 semaines avec le protocole NYU (2,5 % contre 12 %).67 Dans une enquête en ligne menée auprès de patients allemands atteints de SEP à l’aide d’un questionnaire anonyme, il a été observé que les patients ayant des attentes réalistes quant aux résultats du traitement, des sources d’information fiables et de bonnes compétences en matière d’autogestion étaient fortement corrélés à un comportement d’adhésion. Les appels de coaching individualisés proposés par les programmes de conseil aux patients (PCP) aux participants en fonction de leur comportement d’adhésion ont rapporté un faible taux d’abandon du traitement (3,7%) par rapport à ceux qui n’ont pas été coachés, ce qui signifie l’importance d’un bon système de soutien pour promouvoir l’adhésion des patients.68

Effets indésirables gastro-intestinaux

Bien que les effets indésirables gastro-intestinaux soient transitoires, ils sont extrêmement désagréables pour les patients. Grâce à un processus Delphi, un consensus a été atteint parmi les cliniciens nord-américains sur les stratégies de gestion des EI GI. D’après les résultats de l’enquête, la co-administration de DMF avec un repas est considérée comme un moyen efficace de minimiser l’incidence et la gravité des EI GI. La plupart des répondants recommandent une alimentation riche en graisses (comme le beurre d’arachide, le yaourt et le fromage), riche en protéines et pauvre en amidon.69 Dans les études MANAGE et TOLERATE, on a conseillé aux patients de prendre le médicament en même temps que le repas ou dans l’heure qui suit. Une réduction modeste de l’occurrence des EI gastro-intestinaux a été observée chez les patients qui prenaient systématiquement le DMF avec le repas. Il est frappant de constater que dans l’étude MANAGE, le pourcentage de patients présentant des effets GI sévères était significativement plus faible (7,7 %) chez les patients qui prenaient régulièrement le DMF avec les repas que chez ceux qui ne le prenaient pas (15,5 %). Cependant, seulement 17 % des participants à l’étude MANAGE et 24 % des participants à l’étude TOLERATE se sont conformés régulièrement à ces instructions.58,59 Selon les informations de prescription de Biogen, il est recommandé aux patients de prendre 120 mg de DMF BID pendant les 7 premiers jours comme dose de démarrage, puis 240 mg BID comme dose d’entretien,31 mais il a été constaté qu’une titration plus lente pendant plus de 7 jours (≤4 semaines) jusqu’à la dose d’entretien augmentait la tolérance GI.69 Cependant, une étude menée chez des volontaires sains recevant une titration lente de DMF n’a montré aucun effet sur la tolérabilité GI.70

Un calendrier de titration modifié a été proposé par une équipe infirmière dans le cadre du protocole d’initiation de NYU recommande la posologie suivante : 120 mg OD pendant les 14 premiers jours, puis 240 mg OD pendant les 14 jours suivants, suivis de 240 mg BID. Il est intéressant de noter qu’un examen rétrospectif des dossiers a montré que les patients qui ont suivi le protocole d’initiation de l’Université de New York avaient une meilleure tolérance gastro-intestinale que ceux qui ont suivi le protocole de Biogen (1,9 % contre 8 %).67

Une réduction temporaire de la dose est une autre option pour favoriser la tolérance gastro-intestinale chez les patients qui développent des EI gastro-intestinaux sévères alors qu’ils sont sous 240 mg BID. Il est conseillé de passer à 120 mg BID pendant 1 à 2 semaines et de rétablir lentement la dose d’entretien sur une période de 4 semaines. Chez les patients qui ne peuvent pas tolérer le médicament même après une nouvelle dose, l’arrêt du DMF est envisagé.31,69 Les experts recommandent une prise en charge symptomatique des EI gastro-intestinaux pour soulager les symptômes. Dans une étude Delphi, la plupart des cliniciens ont convenu d’utiliser l’ondansétron, le subsalicylate de bismuth et la prométhazine pour les nausées et les vomissements, les antiacides pour les nausées, le subsalicylate de bismuth, les antiacides et les médicaments antisécrétoires pour les douleurs abdominales et le lopéramide et le diphénoxylate/atropine pour la diarrhée69 . Notamment, l’utilisation d’un traitement symptomatique était maximale au cours des 1 à 4 premières semaines, et à la 12e semaine, seuls 10 % des patients de l’étude MANAGE et 3,3 % des patients de l’étude TOLERATE avaient besoin d’un traitement symptomatique.58,59 Une étude récente contrôlée par placebo (PREVENT) a démontré que le subsalicylate de bismuth est efficace pour réduire l’incidence et la sévérité des flatulences et de la diarrhée par rapport au placebo.71 Une petite étude à un seul bras a démontré l’efficacité de 10 mg de montelukast pour atténuer les EI GI.72 Cependant, dans l’étude MITIGATE, l’administration de montelukast n’a pas été associée à un changement significatif de l’incidence et de la gravité des EI GI par rapport au placebo.73

Bouffées vasomotrices

Le prétraitement par l’aspirine s’est avéré efficace pour atténuer les bouffées vasomotrices. Une étude menée chez des volontaires sains a montré qu’un prétraitement avec 325 mg d’aspirine (ASA) 30 minutes avant la prise de DMF réduisait l’incidence, la sévérité et le nombre de bouffées vasomotrices par rapport au groupe placebo, mais aucun effet n’a été remarqué sur la durée de chaque événement.70 L’utilisation de l’aspirine n’a eu aucun impact négatif sur les événements liés à l’appareil digestif ou sur les paramètres pharmacocinétiques ou l’efficacité du DMF.30 En plus de l’aspirine, la prise du médicament avec de la nourriture et des antihistaminiques sont d’autres recommandations données par les experts.66 En outre, les patients qui ont été traités avec le protocole d’initiation de NYU ont eu des taux d’abandon plus faibles en raison de bouffées vasomotrices par rapport à ceux du protocole de Biogen (0,5% contre 3,2%).67

Lymphopénie et toxicité hépatique

L’étiquette de prescription de Biogen recommande d’obtenir une numération sanguine complète, y compris les ALC avant d’initier le DMF et des tests de suivi tous les 6 à 12 mois. Chez les patients présentant des ALC inférieures à 0,5×109/L et persistant pendant >6 mois, l’interruption du traitement est recommandée pour prévenir le risque de LEMP.31 Une étude rétrospective portant sur des patients ayant développé une lymphopénie à la dose d’entretien standard et passant ensuite à une dose partielle, c’est-à-dire 240 mg une fois par jour ou moins, une réduction du degré de lymphopénie a été observée après la réduction de la dose sans diminution de l’efficacité, ce qui suggère que le traitement à dose partielle est une approche efficace chez ces patients73.

En raison de l’augmentation des rapports de cas de lésions hépatiques dans la pratique clinique, la notice de Biogen recommande de mesurer les taux sériques d’aminotransférase, de phosphatase alcaline (ALP) et de bilirubine totale avant d’initier le traitement par DMF et également pendant le traitement, selon les indications cliniques. En cas d’atteinte hépatique sévère, l’arrêt du traitement est conseillé.31

Conclusion

Au cours des dernières années, le nombre de DMT approuvés pour les formes récurrentes de SEP a considérablement augmenté, et il semble que dans les années à venir, cette liste va probablement encore s’allonger. Avec l’augmentation du nombre de choix disponibles pour les patients et les médecins, la sélection de médicaments adaptés individuellement en fonction de la tolérance et de l’adhésion du patient devient plus importante. Il existe de bonnes preuves de l’efficacité de la DMF provenant de deux essais cliniques de phase 3 (DEFINE33 et CONFIRM34) et de l’analyse intermédiaire d’une étude d’extension41 (ENDORSE). Il a également été démontré que la DMF favorise la NEDA clinique et radiologique chez les patients atteints de SEP-RR. De plus, en tant qu’agent oral présentant un profil risques/bénéfices relativement favorable, la DMF semble être privilégiée par de nombreuses personnes en tant qu’agent de première ligne. Cependant, il a été démontré que ses effets indésirables, en particulier les troubles digestifs et les bouffées vasomotrices, limitent l’adhésion des patients. L’utilisation de diverses stratégies utiles dans le monde réel, y compris l’éducation des patients, le prétraitement à l’aspirine, la titration lente, l’administration du DMF avec de la nourriture, la réduction temporaire de la dose (si nécessaire) et l’utilisation de thérapies symptomatiques peuvent être utiles pour promouvoir l’adhésion et l’observance du patient. Étant donné l’introduction relativement récente du DMF dans le monde réel, une surveillance post-commercialisation supplémentaire est nécessaire pour conclure l’adhésion et la tolérance des patients. En outre, les prestataires de soins de santé auront un rôle important à jouer dans la surveillance continue et le signalement des événements indésirables associés au DMF.