Forfivo XL

Warnhinweise

Eingeschlossen als Teil des Abschnitts VORSICHTSMASSNAHMEN.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Suizidale Gedanken und Verhaltensweisen bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen

Bei Patienten mit MDD, sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern, kann es zu einer Verschlechterung ihrer Depression und/oder dem Auftreten von Suizidgedanken und -verhalten (Suizidalität) oder ungewöhnlichen Verhaltensänderungen kommen, unabhängig davon, ob sie Antidepressiva einnehmen oder nicht, und dieses Risiko kann bestehen bleiben, bis eine signifikante Remission eintritt. Selbstmord ist ein bekanntes Risiko bei Depressionen und bestimmten anderen psychiatrischen Störungen, und diese Störungen selbst sind die stärksten Prädiktoren für Selbstmord. Seit langem wird befürchtet, dass Antidepressiva bei bestimmten Patienten in der Anfangsphase der Behandlung zu einer Verschlimmerung der Depression und zum Auftreten von Suizidalität führen können.

Pooled-Analysen kurzfristiger, placebokontrollierter Studien mit Antidepressiva (SSRI und andere) zeigen, dass diese Medikamente das Risiko für suizidales Denken und Verhalten (Suizidalität) bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen (im Alter von 18 bis 24 Jahren) mit MDD und anderen psychiatrischen Störungen erhöhen. Kurzzeitstudien zeigten bei Erwachsenen über 24 Jahren keine Erhöhung des Suizidalitätsrisikos durch Antidepressiva im Vergleich zu Placebo; bei Erwachsenen ab 65 Jahren wurde eine Verringerung des Risikos durch Antidepressiva im Vergleich zu Placebo festgestellt.

Die gepoolten Analysen placebokontrollierter Studien bei Kindern und Jugendlichen mit MDD, Zwangsstörungen oder anderen psychiatrischen Störungen umfassten insgesamt 24 Kurzzeitstudien mit 9 Antidepressiva bei über 4 400 Patienten. Die gepoolte Analyse placebokontrollierter Studien bei Erwachsenen mit MDD oder anderen psychiatrischen Störungen umfasste insgesamt 295 Kurzzeitstudien (mediane Dauer von 2 Monaten) mit 11 Antidepressiva bei über 77 000 Patienten. Das Suizidrisiko variierte zwischen den einzelnen Medikamenten beträchtlich, wobei jedoch bei fast allen untersuchten Medikamenten eine Tendenz zur Erhöhung des Suizidrisikos bei jüngeren Patienten festzustellen war. Es gab Unterschiede im absoluten Risiko der Suizidalität zwischen den verschiedenen Indikationen, wobei die höchste Inzidenz bei MDD zu verzeichnen war. Die Risikounterschiede (Arzneimittel gegenüber Placebo) waren jedoch innerhalb der Altersschichten und über die Indikationen hinweg relativ stabil. Diese Risikounterschiede (Unterschied zwischen Medikament und Placebo in der Anzahl der Suizidalität pro 1.000 behandelte Patienten) sind in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1: Risikodifferenzen in der Anzahl der Suizidalitätsfälle nach Altersgruppe in den gepoolten placebokontrollierten Studien mit Antidepressiva bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten

Altersbereich (Jahre)	Medikament-.Placebo Unterschied in der Anzahl der Fälle von Suizidalität pro 1000 behandelte Patienten
Erhöhungen im Vergleich zu Placebo
< 18	14 zusätzliche Fälle
18-24	5 zusätzliche Fälle
Rückgänge im Vergleich zu Placebo
25-64	1 Fall weniger
≥ 65	6 Fälle weniger

In keiner der pädiatrischen Studien traten Suizide auf. In den Studien mit Erwachsenen kam es zu Selbstmorden, aber die Zahl reichte nicht aus, um eine Schlussfolgerung über die Auswirkungen des Medikaments auf den Selbstmord zu ziehen.

Es ist nicht bekannt, ob das Suizidrisiko auch bei längerfristiger Anwendung, d. h. über mehrere Monate hinaus, besteht. Es gibt jedoch deutliche Hinweise aus plazebokontrollierten Erhaltungsstudien bei Erwachsenen mit Depressionen, dass die Einnahme von Antidepressiva das Wiederauftreten von Depressionen verzögern kann.

Alle Patienten, die aus irgendeiner Indikation mit Antidepressiva behandelt werden, sollten angemessen überwacht und engmaschig auf klinische Verschlechterungen, Suizidalität und ungewöhnliche Verhaltensänderungen beobachtet werden, insbesondere während der ersten Monate einer medikamentösen Therapie oder zu Zeiten von Dosisveränderungen, sei es durch Erhöhung oder Verringerung.

Die folgenden Symptome, Angst, Unruhe, Panikattacken, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Feindseligkeit, Aggressivität, Impulsivität, Akathisie (psychomotorische Unruhe), Hypomanie und Manie wurden bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten berichtet, die mit Antidepressiva gegen MDD sowie für andere Indikationen, sowohl psychiatrische als auch nicht-psychiatrische, behandelt wurden. Obwohl ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Auftreten solcher Symptome und der Verschlimmerung der Depression und/oder dem Auftreten von Suizidimpulsen nicht nachgewiesen werden konnte, besteht die Besorgnis, dass solche Symptome Vorläufer einer beginnenden Suizidalität sein könnten.

Bei Patienten, deren Depression sich anhaltend verschlimmert, oder die eine aufkommende SuizidalitÀt oder Symptome aufweisen, die Vorboten einer sich verschlimmernden Depression oder SuizidalitÀt sein könnten, sollte eine Ãnderung des Therapieschemas in ErwÀgung gezogen werden, einschließlich eines möglichen Absetzens des Medikaments, insbesondere wenn diese Symptome schwerwiegend sind, abrupt auftreten oder nicht zu den prÀsentierenden Symptomen des Patienten gehören.

Familien und Betreuer von Patienten, die mit Antidepressiva gegen MDD oder andere Indikationen, sowohl psychiatrischer als auch nicht-psychiatrischer Art, behandelt werden, sollten darauf hingewiesen werden, dass die Patienten auf das Auftreten von Unruhe, Reizbarkeit, ungewöhnlichen VerhaltensÃ?nderungen und anderen oben beschriebenen Symptomen sowie auf das Auftreten von SuizidalitÃ?t Ã?berwacht werden mÃ?ssen und solche Symptome unverzÃ?glich dem medizinischen Personal zu melden sind. Eine solche Überwachung sollte die tägliche Beobachtung durch Familienangehörige und Betreuer einschließen. Verschreibungen für FORFIVO XL sollten für die kleinste Menge an Tabletten ausgestellt werden, die mit einem guten Patientenmanagement vereinbar ist, um das Risiko einer Überdosierung zu verringern.

Neuropsychiatrische Nebenwirkungen und Suizidrisiko bei der Raucherentwöhnung

FORFIVO XL ist nicht für die Raucherentwöhnung zugelassen; Bupropionhydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung ist jedoch für diese Anwendung zugelassen. Bei Patienten, die Bupropion zur Raucherentwöhnung einnahmen, wurden schwerwiegende neuropsychiatrische Nebenwirkungen berichtet. Zu diesen Berichten nach der Markteinführung gehörten Stimmungsschwankungen (einschließlich Depression und Manie), Psychosen, Halluzinationen, Paranoia, Wahnvorstellungen, Mordgedanken, Aggression, Feindseligkeit, Unruhe, Angst und Panik sowie Selbstmordgedanken, Selbstmordversuche und vollendete Selbstmorde. Einige Patienten, die mit dem Rauchen aufgehört haben, zeigen möglicherweise Symptome des Nikotinentzugs, einschließlich depressiver Verstimmungen. Über Depressionen, selten auch über Suizidgedanken, wurde bei Rauchern berichtet, die einen Rauchstoppversuch ohne Medikamente unternahmen. Einige dieser unerwünschten Ereignisse traten jedoch bei Patienten auf, die Bupropion einnahmen und weiter rauchten.

Neuropsychiatrische unerwünschte Ereignisse traten bei Patienten ohne und mit vorbestehenden psychiatrischen Erkrankungen auf; bei einigen Patienten kam es zu einer Verschlimmerung ihrer psychiatrischen Erkrankungen. Beobachten Sie die Patienten im Hinblick auf das Auftreten neuropsychiatrischer unerwünschter Ereignisse. Weisen Sie Patienten und Betreuer darauf hin, dass der Patient die Einnahme von FORFIVO XL beenden und sich sofort an einen Arzt wenden sollte, wenn Unruhe, depressive Stimmung oder Veränderungen im Verhalten oder Denken, die nicht typisch für den Patienten sind, beobachtet werden, oder wenn der Patient Suizidgedanken oder suizidales Verhalten entwickelt. In vielen Fällen nach der Markteinführung wurde über ein Abklingen der Symptome nach Absetzen von Bupropion berichtet. Der medizinische Betreuer sollte den Schweregrad der unerwünschten Ereignisse und das Ausmaß, in dem der Patient von der Behandlung profitiert, bewerten und Optionen wie die Fortsetzung der Behandlung unter genauerer Überwachung oder das Absetzen der Behandlung in Betracht ziehen. In vielen Fällen nach der Markteinführung wurde über ein Abklingen der Symptome nach Absetzen von Bupropion berichtet. In einigen Fällen blieben die Symptome jedoch bestehen; daher sollte die Behandlung bis zum Abklingen der Symptome fortgesetzt und unterstützt werden.

Krampfanfälle

Bupropion kann Krampfanfälle verursachen. Das Risiko von Krampfanfällen ist dosisabhängig. Setzen Sie FORFIVO XL ab und nehmen Sie die Behandlung nicht wieder auf, wenn der Patient einen Krampfanfall erleidet.

Das Risiko von Krampfanfällen hängt auch von Patientenfaktoren, klinischen Situationen und Begleitmedikationen ab, die die Krampfanfallschwelle senken. Berücksichtigen Sie diese Risiken vor Beginn der Behandlung mit FORFIVO XL. FORFIVO XL ist kontraindiziert bei Patienten mit einer Anfallserkrankung oder Zuständen, die das Risiko eines Anfalls erhöhen (z. B. schwere Kopfverletzung, arteriovenöse Fehlbildung, Tumor des zentralen Nervensystems oder ZNS-Infektion, schwerer Schlaganfall, Anorexia nervosa oder Bulimie oder abruptes Absetzen von Alkohol, Benzodiazepinen, Barbituraten und Antiepileptika). Die folgenden Bedingungen können ebenfalls das Risiko von Krampfanfällen erhöhen: gleichzeitige Einnahme anderer Arzneimittel, die die Krampfanfallschwelle herabsetzen (z. B. andere Bupropion-Produkte, Antipsychotika, trizyklische Antidepressiva, Theophyllin und systemische Kortikosteroide), Stoffwechselstörungen (z. B, Hypoglykämie, Hyponatriämie, schwere Leberfunktionsstörungen und Hypoxie), der Konsum illegaler Drogen (z. B. Kokain) oder der Missbrauch von verschreibungspflichtigen Medikamenten wie ZNS-Stimulanzien. Weitere prädisponierende Bedingungen sind Diabetes mellitus, der mit oralen Hypoglykämika oder Insulin behandelt wird, die Einnahme von anorektischen Arzneimitteln, übermäßiger Alkoholkonsum, die Einnahme von Benzodiazepinen, Sedativa/Hypnotika oder Opiaten.

Inzidenz von Krampfanfällen bei der Einnahme von Bupropion

Die Inzidenz von Krampfanfällen bei der Einnahme von Bupropion mit verlängerter Wirkstofffreisetzung wurde in klinischen Studien nicht formell untersucht. In Studien mit Bupropionhydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung bis zu 300 mg/Tag lag die Häufigkeit von Krampfanfällen bei etwa 0,1 % (1/1.000 Patienten). In einer großen prospektiven Folgestudie lag die Häufigkeit von Krampfanfällen bei etwa 0,4 % (13/3.200 Patienten) unter Bupropionhydrochlorid mit sofortiger Wirkstofffreisetzung im Bereich von 300 bis 450 mg/Tag. Zusätzliche Daten, die für Bupropion mit sofortiger Wirkstofffreisetzung gesammelt wurden, deuten darauf hin, dass sich die geschätzte Anfallshäufigkeit zwischen 450 und 600 mg/Tag fast verzehnfacht. Die Dosis von 600 mg entspricht dem Doppelten der üblichen Erwachsenendosis und einem Drittel der empfohlenen Tageshöchstdosis (450 mg) von FORFIVO XL. Dieser überproportionale Anstieg der Anfallshäufigkeit bei Dosiserhöhung mahnt zur Vorsicht bei der Dosierung.

Bluthochdruck

Die Behandlung mit FORFIVO XL kann zu erhöhtem Blutdruck und Bluthochdruck führen. Der Blutdruck sollte vor Beginn der Behandlung mit FORFIVO XL bestimmt und während der Behandlung regelmäßig kontrolliert werden. Das Risiko für Bluthochdruck ist erhöht, wenn FORFIVO XL gleichzeitig mit MAOIs oder anderen Arzneimitteln angewendet wird, die die dopaminerge oder noradrenerge Aktivität erhöhen.

Daten aus einer Vergleichsstudie zwischen der Retardformulierung von Bupropionhydrochlorid, dem transdermalen Nikotinsystem (NTS), der Kombination aus Bupropionhydrochlorid mit Retardformulierung und NTS und Placebo als Hilfsmittel zur Raucherentwöhnung deuten auf eine höhere Inzidenz von behandlungsbedingtem Bluthochdruck bei Patienten hin, die mit der Kombination aus Bupropionhydrochlorid mit Retardformulierung und NTS behandelt wurden. In dieser Studie traten bei 6,1 % der mit der Kombination aus Bupropion mit verzögerter Wirkstofffreisetzung und NTS behandelten Probanden behandlungsbedingte Hypertonie auf, verglichen mit 2,5 %, 1,6 % bzw. 3,1 % der mit Bupropion mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, NTS bzw. Placebo behandelten Probanden. Bei den meisten dieser Probanden gab es Hinweise auf einen bereits bestehenden Bluthochdruck. Bei drei Probanden (1,2 %), die mit der Kombination aus Bupropion mit verzögerter Wirkstofffreisetzung und NTS behandelt wurden, und bei einem Probanden (0,4 %), der mit NTS behandelt wurde, wurde die Studienmedikation aufgrund von Bluthochdruck abgesetzt, während dies bei keinem der mit Bupropion mit verzögerter Wirkstofffreisetzung oder Placebo behandelten Probanden der Fall war. Eine Überwachung des Blutdrucks wird bei Patienten empfohlen, die eine Kombination aus Bupropion und Nikotinersatz erhalten.

In einer klinischen Studie zur sofortigen Freisetzung von Bupropion bei Patienten mit MDD und stabiler kongestiver Herzinsuffizienz (N = 36) wurde Bupropion bei 2 Patienten mit einer Verschlimmerung des bereits bestehenden Bluthochdrucks in Verbindung gebracht, was zum Abbruch der Bupropionbehandlung führte. Es gibt keine kontrollierten Studien, in denen die Sicherheit von Bupropion bei Patienten mit einem Myokardinfarkt oder einer instabilen Herzerkrankung in der jüngeren Vergangenheit untersucht wurde.

Aktivierung von Manie/Hypomanie

Die Behandlung mit Antidepressiva kann eine manische, gemischte oder hypomanische manische Episode auslösen. Das Risiko scheint bei Patienten mit bipolarer Störung oder bei Patienten mit Risikofaktoren für eine bipolare Störung erhöht zu sein. Bevor Sie mit der Behandlung mit FORFIVO XL beginnen, sollten Sie Ihre Patienten auf eine bipolare Störung in der Vorgeschichte und auf das Vorhandensein von Risikofaktoren für eine bipolare Störung (z. B. eine bipolare Störung in der Familiengeschichte, Selbstmord oder Depression) untersuchen. FORFIVO XL ist nicht für die Behandlung von bipolaren Depressionen zugelassen.

Psychose und andere neuropsychiatrische Reaktionen

Bei depressiven Patienten, die mit Bupropion behandelt wurden, traten eine Vielzahl neuropsychiatrischer Anzeichen und Symptome auf, darunter Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Psychosen, Konzentrationsstörungen, Paranoia und Verwirrung. Bei einigen dieser Patienten wurde eine bipolare Störung diagnostiziert. In einigen Fällen klangen diese Symptome nach einer Dosisreduktion und/oder dem Absetzen der Behandlung ab. Setzen Sie FORFIVO XL ab, wenn diese Reaktionen auftreten.

Winkelverschluss-Glaukom

Winkelverschluss-Glaukom: Die Pupillenerweiterung, die nach der Einnahme vieler Antidepressiva, einschließlich FORFIVO XL, auftritt, kann bei Patienten mit anatomisch engen Augenwinkeln, die keine offene Iridektomie haben, einen Glaukomanfall auslösen.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktionen sind während klinischer Studien mit Bupropion aufgetreten. Die Reaktionen waren durch Symptome wie Juckreiz, Urtikaria, Angioödem und Dyspnoe gekennzeichnet und erforderten eine medizinische Behandlung. Darüber hinaus gab es seltene, spontane Postmarketing-Berichte über Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und anaphylaktischen Schock im Zusammenhang mit Bupropion. Weisen Sie die Patienten an, FORFIVO XL abzusetzen und einen Arzt zu konsultieren, wenn sie eine allergische oder anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktion entwickeln (z.B., Hautausschlag, Juckreiz, Nesselsucht, Brustschmerzen, Ödeme und Atemnot) während der Behandlung entwickeln.

Es gibt Berichte über Arthralgie, Myalgie, Fieber mit Ausschlag und andere Symptome der Serumkrankheit, die auf eine verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion hinweisen.

Patientenberatung

Raten Sie dem Patienten, die von der FDA zugelassene Packungsbeilage (Medication Guide) zu lesen.

Informieren Sie die Patienten, ihre Familien und ihre Betreuer über den Nutzen und die Risiken, die mit der Behandlung mit FORFIVO XL verbunden sind, und beraten Sie sie bei der richtigen Anwendung.

Für FORFIVO XL ist ein Patientenratgeber zu den Themen „Antidepressiva, Depressionen und andere schwere psychische Erkrankungen sowie Suizidgedanken oder -handlungen“, „Raucherentwöhnung, Arzneimittel zur Raucherentwöhnung, Veränderungen des Denkens und Verhaltens, Depressionen und Suizidgedanken oder -handlungen“ und „Welche weiteren wichtigen Informationen sollte ich über FORFIVO XL wissen?“ erhältlich. Weisen Sie die Patienten, ihre Familien und ihre Betreuer an, den Leitfaden zu lesen, und helfen Sie ihnen, den Inhalt zu verstehen. Die Patienten sollten die Möglichkeit haben, den Inhalt des Leitfadens zu besprechen und Antworten auf alle Fragen zu erhalten, die sie haben. Der vollständige Text des Beipackzettels ist am Ende dieses Dokuments abgedruckt.

Beraten Sie die Patienten zu den folgenden Problemen und informieren Sie ihren Arzt, wenn diese während der Einnahme von FORFIVO XL auftreten.

Suizidale Gedanken und Verhaltensweisen

Wiesen Sie Patienten, ihre Familien und/oder ihre Betreuer an, auf das Auftreten von Angstzuständen, Unruhe, Panikattacken, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Feindseligkeit, Aggressivität, Aggressivität, Impulsivität, Akathisie (psychomotorische Unruhe), Hypomanie, Manie, andere ungewöhnliche Verhaltensänderungen, Verschlimmerung der Depression und Suizidgedanken, besonders zu Beginn der Behandlung mit Antidepressiva und wenn die Dosis erhöht oder verringert wird. Raten Sie den Familien und dem Pflegepersonal der Patienten, das Auftreten solcher Symptome täglich zu beobachten, da die Veränderungen abrupt sein können. Solche Symptome sollten dem behandelnden Arzt des Patienten gemeldet werden, insbesondere wenn sie schwerwiegend sind, abrupt auftreten oder nicht zu den typischen Symptomen des Patienten gehören. Solche Symptome können mit einem erhöhten Risiko fÃ?r Suizidgedanken und -verhalten einhergehen und weisen darauf hin, dass eine sehr engmaschige Ãœberwachung und möglicherweise eine Ãnderung der Medikation erforderlich ist.

Neuropsychiatrische Nebenwirkungen und Suizidrisiko bei der Raucherentwöhnung

Obwohl FORFIVO XL nicht fÃ?r die Raucherentwöhnung indiziert ist, enthÃ?lt es den gleichen Wirkstoff wie ZYBAN, das fÃ?r diese Anwendung zugelassen ist. Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei einigen Patienten Stimmungsschwankungen (einschließlich Depression und Manie), Psychosen, Halluzinationen, Paranoia, Wahnvorstellungen, Mordgedanken, Aggression, Feindseligkeit, Unruhe, Angst und Panik sowie Suizidgedanken und Suizid aufgetreten sind, wenn sie versucht haben, während der Einnahme von Bupropion mit dem Rauchen aufzuhören. Weisen Sie die Patienten an, FORFIVO XL abzusetzen und sich an einen Arzt zu wenden, wenn solche Symptome auftreten.

Schwere allergische Reaktionen

Aufklären Sie die Patienten über die Symptome einer Überempfindlichkeit und darüber, FORFIVO XL abzusetzen, wenn sie eine schwere allergische Reaktion haben.

Krampfanfälle

Weisen Sie die Patienten an, FORFIVO XL abzusetzen und nicht wieder zu beginnen, wenn sie während der Behandlung einen Krampfanfall erleiden. Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass die übermäßige Einnahme oder das abrupte Absetzen von Alkohol, Benzodiazepinen, Antiepileptika oder Sedativa/Hypnotika das Risiko eines Krampfanfalls erhöhen kann. Weisen Sie die Patienten darauf hin, den Konsum von Alkohol zu vermeiden.

Winkelverschlussglaukom

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die Einnahme von FORFIVO XL eine leichte Pupillenerweiterung verursachen kann, die bei anfälligen Personen zu einer Episode eines Winkelverschlussglaukoms führen kann. Bei einem vorbestehenden Glaukom handelt es sich fast immer um ein Offenwinkelglaukom, da ein diagnostiziertes Winkelverschlussglaukom mit einer Iridektomie endgültig behandelt werden kann. Ein Offenwinkelglaukom ist kein Risikofaktor für ein Winkelblockglaukom. Die Patienten sollten sich untersuchen lassen, um festzustellen, ob sie für einen Winkelverschluss anfällig sind, und sich einem prophylaktischen Eingriff (z. B., Iridektomie), wenn sie dafür anfällig sind.

Bupropion-haltige Produkte

Patienten darüber aufklären, dass FORFIVO XL den gleichen Wirkstoff (Bupropion) enthält wie ZYBAN, das als Hilfsmittel zur Raucherentwöhnung eingesetzt wird, und dass FORFIVO XL nicht in Kombination mit ZYBAN oder anderen Medikamenten, die Bupropionhydrochlorid enthalten (wie WELLBUTRIN XL, die Retardformulierung; WELLBUTRIN SR®, die Formulierung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung; WELLBUTRIN®, die Formulierung mit sofortiger Wirkstofffreisetzung; und APLENZIN®, eine Bupropionhydrobromid-Formulierung). Darüber hinaus gibt es eine Reihe von generischen Bupropion-Hydrochlorid-Produkten für die Formulierungen mit sofortiger, verzögerter und verlängerter Wirkstofffreisetzung.

Potenzial für kognitive und motorische Beeinträchtigungen

Beraten Sie die Patienten, dass jedes ZNS-aktive Medikament wie FORFIVO XL Tabletten ihre Fähigkeit beeinträchtigen kann, Aufgaben auszuführen, die Urteilsvermögen oder motorische und kognitive Fähigkeiten erfordern. Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass sie kein Kraftfahrzeug führen oder komplexe, gefährliche Maschinen bedienen sollten, bis sie sich einigermaßen sicher sind, dass FORFIVO XL Tabletten ihre Leistungsfähigkeit nicht beeinträchtigen. Die Behandlung mit FORFIVO XL kann zu einer verminderten Alkoholtoleranz führen.

Begleitende Arzneimittel

Beraten Sie Ihre Patienten, ihren medizinischen Betreuer zu informieren, wenn sie verschreibungspflichtige oder rezeptfreie Arzneimittel einnehmen oder einnehmen wollen, da FORFIVO XL Tabletten und andere Arzneimittel sich gegenseitig in ihrem Stoffwechsel beeinflussen können.

Schwangerschaft

Patientinnen sollten ihren Arzt benachrichtigen, wenn sie während der Behandlung mit FORFIVO XL schwanger werden oder beabsichtigen, schwanger zu werden. Weisen Sie die Patientinnen darauf hin, dass es ein Register für Schwangerschaftsexposition gibt, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die während der Schwangerschaft FORFIVO XL ausgesetzt waren.

Verabreichungshinweise

Weisen Sie die Patientinnen an, FORFIVO XL-Tabletten im Ganzen zu schlucken, damit die Freisetzungsrate nicht verändert wird. Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass FORFIVO XL Tabletten nicht gekaut, geteilt oder zerdrückt werden dürfen. FORFIVO XL kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Lebenslange Karzinogenitätsstudien wurden an Ratten und Mäusen mit Dosen von bis zu 300 bzw. 150 mg/kg/Tag Bupropionhydrochlorid durchgeführt. Diese Dosen entsprechen etwa dem 7- bzw. 2-fachen des MRHD auf mg/m²-Basis. In der Rattenstudie kam es bei Dosen von 100 bis 300 mg/kg/Tag Bupropionhydrochlorid (etwa das 2- bis 7-fache der MRHD auf mg/m²-Basis) zu einer Zunahme von knotigen proliferativen Läsionen der Leber; niedrigere Dosen wurden nicht getestet. Die Frage, ob es sich bei diesen Läsionen um Vorstufen von Leberneoplasmen handeln könnte, ist derzeit nicht geklärt. Ähnliche Leberläsionen wurden in der Mäusestudie nicht beobachtet, und in keiner der beiden Studien wurde eine Zunahme bösartiger Tumore der Leber oder anderer Organe festgestellt.

Bupropion erzeugte in einem bakteriellen Mutagenitätstest nach Ames bei 2 von 5 Stämmen eine positive Reaktion (2- bis 3-fache Mutationsrate der Kontrolle), war aber in einem anderen Test negativ. Bupropion führte in 1 von 3 zytogenetischen In-vivo-Studien am Knochenmark von Ratten zu einer Zunahme von Chromosomenaberrationen.

Eine Fruchtbarkeitsstudie an Ratten mit Dosen von bis zu 300 mg/kg/Tag ergab keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit.

Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen

Schwangerschaft

Schwangerschaftsexpositionsregister

Es gibt ein Schwangerschaftsexpositionsregister, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die während der Schwangerschaft Antidepressiva ausgesetzt waren. Gesundheitsdienstleister werden aufgefordert, ihre Patientinnen zu registrieren, indem sie das Nationale Schwangerschaftsregister für Antidepressiva unter der Telefonnummer 1-844-405-6185 anrufen oder es online unter https://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/antidepressants/ besuchen.

Risikozusammenfassung

Daten aus epidemiologischen Studien mit schwangeren Frauen, die im ersten Trimester Bupropion ausgesetzt waren, haben insgesamt kein erhöhtes Risiko für angeborene Fehlbildungen ergeben (siehe Daten). Es gibt Risiken für die Mutter im Zusammenhang mit unbehandelten Depressionen (siehe Klinische Erwägungen). Bei der Verabreichung von Bupropion an trächtige Ratten während der Organogenese gab es keine Hinweise auf fötale Missbildungen bei Dosen bis zum etwa 10-fachen der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen (MRHD) von 450 mg/Tag. Bei der Verabreichung an trächtige Kaninchen während der Organogenese wurde ein nicht dosisabhängiger Anstieg der Inzidenz von fetalen Missbildungen und Skelettveränderungen bei Dosen beobachtet, die etwa der MRHD und höher entsprachen. Bei Dosen, die doppelt so hoch wie die MRHD und höher waren, wurde ein vermindertes Gewicht der Föten beobachtet (siehe Daten).

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten ist für die angegebene Population nicht bekannt. Bei allen Schwangerschaften gibt es eine Hintergrundrate für Geburtsfehler, Fehlgeburten oder andere unerwünschte Ergebnisse. In der Allgemeinbevölkerung der USA liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2 bis 4 % bzw. 15 bis 20 %.

Klinische Überlegungen

Krankheitsbedingtes mütterliches und/oder embryonales/fötales Risiko

In einer prospektiven Längsschnittstudie wurden 201 schwangere Frauen mit einer schweren depressiven Störung in der Vorgeschichte untersucht, die zu Beginn der Schwangerschaft euthym waren und Antidepressiva einnahmen. Bei den Frauen, die die Antidepressiva während der Schwangerschaft absetzten, war die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls in eine schwere Depression größer als bei den Frauen, die die Antidepressiva weiter einnahmen. Berücksichtigen Sie die Risiken einer unbehandelten Depression für die Mutter und die möglichen Auswirkungen auf den Fötus, wenn Sie die Behandlung mit Antidepressiva während der Schwangerschaft und nach der Geburt absetzen oder ändern.

Daten

Humandaten

Daten aus dem internationalen Bupropion-Schwangerschaftsregister (675 Ersttrimester-Expositionen) und einer retrospektiven Kohortenstudie unter Verwendung der United Healthcare-Datenbank (1.213 Ersttrimester-Expositionen) zeigten insgesamt kein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen. Das Register war nicht darauf ausgelegt, spezifische Defekte zu bewerten, deutete aber auf eine mögliche Zunahme von Herzfehlbildungen hin.

Es wurde kein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Fehlbildungen insgesamt nach einer Bupropion-Exposition während des ersten Trimesters beobachtet. Die prospektiv beobachtete Rate kardiovaskulärer Fehlbildungen bei Schwangerschaften mit Bupropion-Exposition im ersten Trimenon aus dem internationalen Schwangerschaftsregister betrug 1,3 % (9 kardiovaskuläre Fehlbildungen/675 mütterliche Bupropion-Expositionen im ersten Trimenon), was der Hintergrundrate kardiovaskulärer Fehlbildungen (etwa 1 %) entspricht. Daten aus der United-Healthcare-Datenbank, die eine begrenzte Anzahl von exponierten Fällen mit kardiovaskulären Fehlbildungen aufweist, und eine fallkontrollierte Studie (6.853 Säuglinge mit kardiovaskulären Fehlbildungen und 5.753 mit nicht-kardiovaskulären Fehlbildungen) aus der National Birth Defects Prevention Study (NBDPS) zeigten insgesamt kein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Fehlbildungen nach Bupropion-Exposition im ersten Trimester.

Die Studienergebnisse zur Bupropion-Exposition während des ersten Trimesters und dem Risiko für eine Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (LVOTO) sind uneinheitlich und lassen keine Schlussfolgerungen hinsichtlich eines möglichen Zusammenhangs zu. Die Datenbank von United Healthcare war nicht aussagekräftig genug, um diese Assoziation zu bewerten; die NBDPS fand ein erhöhtes Risiko für LVOTO (N = 10; bereinigte Odds Ratio (OR) = 2,6; 95% CI: 1,2, 5,7) und die Fall-Kontroll-Studie von Slone Epidemiology fand kein erhöhtes Risiko für LVOTO.

Die Studienergebnisse zur Bupropion-Exposition während des ersten Trimesters und dem Risiko für Ventrikelseptumdefekte (VSD) sind uneinheitlich und lassen keine Schlussfolgerungen hinsichtlich einer möglichen Arzneimittelassoziation zu. Die Slone-Epidemiologie-Studie fand ein erhöhtes Risiko für VSD nach mütterlicher Bupropion-Exposition im ersten Trimester (N = 17; bereinigtes OR = 2,5; 95% CI: 1,3, 5,0), aber kein erhöhtes Risiko für andere untersuchte kardiovaskuläre Fehlbildungen (einschließlich LVOTO wie oben). In der NBDPS- und der United-Healthcare-Datenbankstudie wurde kein Zusammenhang zwischen mütterlicher Bupropion-Exposition im ersten Trimester und VSD festgestellt. Für die Befunde von LVOTO und VSD waren die Studien durch die geringe Anzahl exponierter Fälle, inkonsistente Befunde zwischen den Studien und das Potenzial für zufällige Befunde aus Mehrfachvergleichen in Fall-Kontroll-Studien begrenzt.

Tierdaten

In Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen wurde Bupropion oral während der Organogenese in Dosen von bis zu 450 bzw. 150 mg/kg/Tag verabreicht (etwa das 10- bzw. 6-fache des MRHD auf mg/m²-Basis). Es gab keine Hinweise auf fötale Missbildungen bei Ratten. Bei der Verabreichung an trächtige Kaninchen wurde während der Organogenese bei der niedrigsten getesteten Dosis (25 mg/kg/Tag, was ungefähr dem MRHD auf mg/m²-Basis entspricht) und darüber hinaus ein nicht dosisabhängiger Anstieg der Inzidenz von fötalen Missbildungen und Skelettveränderungen beobachtet. Ab einer Dosis von 50 mg/kg/Tag (etwa das Zweifache der MRHD auf mg/m²-Basis) wurden verringerte Fetalgewichte beobachtet. Bei Dosen von 50 mg/kg/Tag oder weniger wurde keine maternale Toxizität festgestellt.

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie hatte Bupropion, das trächtigen Ratten in Dosen von bis zu 150 mg/kg/Tag (etwa das Dreifache der MRHD auf mg/m²-Basis) oral verabreicht wurde, von der embryonalen Implantation bis zur Laktation keine Auswirkungen auf das Wachstum oder die Entwicklung der Welpen.

Laktation

Zusammenfassung der Risiken

Daten aus der veröffentlichten Literatur berichten über das Vorhandensein von Bupropion und seinen Metaboliten in der menschlichen Milch (siehe Daten). Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Bupropion oder seinen Metaboliten auf die Milchproduktion vor. Begrenzte Daten aus Berichten nach der Markteinführung haben keinen eindeutigen Zusammenhang mit unerwünschten Wirkungen bei gestillten Säuglingen ergeben. Die entwicklungsfördernden und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an FORFIVO XL und möglichen unerwünschten Wirkungen von FORFIVO XL oder der mütterlichen Grunderkrankung auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.

Daten

In einer Stillstudie mit zehn Frauen wurden die Konzentrationen von oral verabreichtem Bupropion und seinen aktiven Metaboliten in der Muttermilch gemessen. Die durchschnittliche tägliche Exposition des Säuglings gegenüber Bupropion und seinen aktiven Metaboliten betrug (unter der Annahme einer täglichen Aufnahme von 150 ml/kg) 2 % der mütterlichen gewichtsbereinigten Dosis. In Berichten nach dem Inverkehrbringen wurden Krampfanfälle bei gestillten Säuglingen beschrieben. Der Zusammenhang zwischen der Bupropion-Exposition und diesen Krampfanfällen ist unklar.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit in der pädiatrischen Population wurde nicht nachgewiesen. Wenn Sie die Anwendung von FORFIVO XL bei einem Kind oder Jugendlichen in Erwägung ziehen, wägen Sie die potenziellen Risiken mit den klinischen Erfordernissen ab.

Geriatrische Anwendung

Von den etwa 6000 Patienten, die an klinischen Studien mit Bupropionhydrochlorid-Tabletten mit verzögerter Freisetzung (Depressions- und Raucherentwöhnungsstudien) teilgenommen haben, waren 275 ≥ 65 Jahre und 47 ≥ 75 Jahre alt. Darüber hinaus nahmen mehrere hundert Patienten ≥ 65 Jahre an klinischen Studien mit der sofort freisetzenden Formulierung von Bupropionhydrochlorid teil (Depressionsstudien). Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen und jüngeren Probanden beobachtet. Nach den vorliegenden klinischen Erfahrungen wurden keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, doch kann eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Personen nicht ausgeschlossen werden.

Bupropion wird in der Leber weitgehend zu aktiven Metaboliten verstoffwechselt, die weiter metabolisiert und über die Nieren ausgeschieden werden. Das Risiko von unerwünschten Wirkungen kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion größer sein. Da ältere Patienten eher eine eingeschränkte Nierenfunktion haben, kann es notwendig sein, diesen Faktor bei der Dosisauswahl zu berücksichtigen; es kann sinnvoll sein, die Nierenfunktion zu überwachen.

Nierenschwäche

Da es keine niedrigere Stärke für FORFIVO XL gibt, wird FORFIVO XL bei Patienten mit Nierenschwäche nicht empfohlen.

Leberschwäche

Da es keine niedrigere Stärke für FORFIVO XL gibt, wird FORFIVO XL bei Patienten mit Leberschwäche nicht empfohlen.