Folatmangel

Häufigkeit

Vereinigte Staaten

Der derzeitige Praxisstandard besagt, dass ein Folatspiegel im Serum von weniger als 3 ng/ml und ein Folatspiegel in den roten Blutkörperchen (RBC) von weniger als 140 ng/ml eine Person einem hohen Risiko für Folatmangel aussetzt. Der Folatspiegel in den roten Blutkörperchen zeigt im Allgemeinen das im Körper gespeicherte Folat an, während der Serumfolatspiegel eher akute Veränderungen in der Folatzufuhr widerspiegelt.

Daten aus der National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 1999-2000 zeigen, dass die Prävalenz niedriger Serumfolatkonzentrationen (< 6,8 nmol/L) von 16 % vor der Anreicherung mit Folsäure auf 0,5 % nach der Anreicherung mit Folsäure zurückging. Bei älteren Menschen stieg die Prävalenz hoher Serumfolatkonzentrationen (>45,3 nmol/L) von 7 % vor der Anreicherung auf 38 % nach der Anreicherung.

Im Anschluss an die ersten NHANES-Studien wurden die Probanden der Kohorte 2003-2006 zu ihrer täglichen Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln befragt, um ihre tägliche Gesamtaufnahme von Folsäure besser quantifizieren zu können. Es stellte sich heraus, dass 34,5 % der Teilnehmer Folsäure enthaltende Nahrungsergänzungsmittel einnahmen. Bestimmte Gruppen nahmen zu viel Folsäure ein, während andere Gruppen immer noch unzureichende Dosen zu sich nahmen. Die Teilnehmer im Alter von 51 bis 70 Jahren nahmen die höchsten Folatmengen ein (Kombination aus Nahrungsmitteln und Ergänzungsmitteln), wobei 5 % die zulässige Höchstmenge überschritten. Bei zwei Gruppen war die Wahrscheinlichkeit einer unzureichenden Folatzufuhr (unterhalb der empfohlenen Zufuhrmenge) am größten: Frauen im gebärfähigen Alter (17-19 %) und nicht-hispanische schwarze Frauen (23 %). Die Autoren der Studie kamen zu dem Schluss, dass Anstrengungen unternommen werden müssen, um sowohl die Überversorgung in bestimmten Gruppen zu überwachen als auch die Versorgung der Risikogruppen zu verbessern.

Verschiedene Studien haben gezeigt, dass hochdosiertes Folat das Krebsrisiko erhöhen kann. Insbesondere wurde ein erhöhtes Risiko für Prostata- und Kolorektalkrebs festgestellt. Trotz experimenteller Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für das Fortschreiten von Brustkrebs ergab ein Vergleich von 2 491 Brustkrebsfällen, die im Rahmen der European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) individuell mit 2 521 Kontrollpersonen abgeglichen wurden, dass die Plasmaspiegel von Folat nicht signifikant mit dem Gesamtrisiko für Brustkrebs verbunden waren.

Besonders besorgniserregend ist, dass die Gruppen, die zu viel Folsäure einnehmen, zu den Gruppen mit dem höchsten Risiko gehören, das Wachstum von Malignomen durch übermäßigen Folsäurekonsum zu beschleunigen, während viele der Gruppen, die zu wenig Folsäure einnehmen, Frauen sind, die einem sich entwickelnden Fötus die Vorteile einer Folsäuresupplementierung vermitteln könnten. Es liegt auf der Hand, dass die Folsäuresupplementierung nach wie vor ein wichtiges Thema für die Primärversorgung und die öffentliche Gesundheit ist.

International

In fast allen Ländern der westlichen Hemisphäre ist die Anreicherung von Mehl mit Folsäure obligatorisch, und in den meisten europäischen Ländern gibt es Richtlinien, die eine Folsäuresupplementierung vor der Empfängnis und in den ersten drei Monaten der Schwangerschaft empfehlen. Die Anreicherung von Mehl mit Folsäure führt nachweislich zu einer signifikanten Verbesserung des Folsäurestatus bei Frauen im reproduktiven Alter, und zwar in Gebieten mit hohem Folsäuremangel.

Casey et al. untersuchten die Auswirkungen eines kostenlosen wöchentlichen Eisen-Folat-Supplementierungs- und Entwurmungsprogramms bei 52.000 vietnamesischen Frauen im gebärfähigen Alter über ein Jahr. Die Forscher sammelten demografische Daten sowie Blut- und Stuhlproben zu Beginn sowie 3 und 12 Monate nach der Durchführung des Programms.

Zu den Ergebnissen gehörten ein mittlerer Hb-Anstieg von 9,6 g/L (P< 0,001) und ein Rückgang der Anämie von 37,5 % der Frauen zu Beginn auf 19,3 % nach 12 Monaten. Auch der Eisenmangel ging zurück, und zwar von 22,8 % bei Studienbeginn auf 9,3 % nach 12 Monaten, ebenso wie die Hakenwurminfektion (von 76,2 % bei Studienbeginn auf 23,0 %) im gleichen Zeitraum.

Mortalität/Morbidität

Hämatologische Manifestationen

Folatmangel kann Anämie verursachen. Typisch sind Makrozytose und hypersegmentierte polymorphnukleare Leukozyten (PMN). Ausführlichere Laborbefunde werden im Abschnitt „Untersuchung“ erörtert.

Die Anämie schreitet in der Regel über mehrere Monate hinweg fort, und der Patient äußert in der Regel keine Symptome, bis der Hämatokritwert weniger als 20 % erreicht. Zu diesem Zeitpunkt können Symptome wie Schwäche, Müdigkeit, Konzentrationsschwierigkeiten, Reizbarkeit, Kopfschmerzen, Herzklopfen und Kurzatmigkeit auftreten. Darüber hinaus kann sich eine Herzinsuffizienz entwickeln, da die verminderte Sauerstoffversorgung des Gewebes durch eine hohe Herzleistung kompensiert wird. Angina pectoris kann bei prädisponierten Personen aufgrund der erhöhten Arbeitsanforderungen an das Herz auftreten. Tachykardie, posturale Hypotonie und Laktatazidose sind weitere häufige Befunde.

Seltener treten auch Neutropenie und Thrombozytopenie auf, die jedoch in der Regel nicht so schwerwiegend sind wie die Anämie. In seltenen Fällen kann die absolute Neutrophilenzahl unter 1000/ml und die Thrombozytenzahl unter 50.000/ml fallen.

Erhöhtes Serumhomocystein und Atherosklerose

Folat in der 5-Methyl-THF-Form ist ein Co-Substrat, das von der Methioninsynthase benötigt wird, wenn sie Homocystein in Methionin umwandelt. Folglich kommt es bei Folatmangel zu einer Anhäufung von Homocystein. Mehrere neuere klinische Studien haben gezeigt, dass eine leichte bis mittelschwere Hyperhomocystinämie in hohem Maße mit atherosklerotischen Gefäßerkrankungen wie der koronaren Herzkrankheit (KHK) und Schlaganfällen assoziiert ist. In diesem Fall wird eine leichte Hyperhomocystinämie als Gesamtplasmakonzentration von 15-25 mmol/L und eine mäßige Hyperhomocystinämie als 26-50 mmol/L definiert.

Genest et al. fanden heraus, dass eine Gruppe von 170 Männern mit vorzeitiger koronarer Herzkrankheit einen signifikant höheren durchschnittlichen Homocysteinspiegel (13,7 ± 6,4) aufwies. In einer anderen Studie fanden Coull et al. heraus, dass von 99 Patienten mit Schlaganfall oder transitorischen ischämischen Attacken (TIA) etwa ein Drittel erhöhte Homocysteinwerte aufwies.

Erhöhte Homocysteinspiegel könnten als atherogener Faktor wirken, indem sie eine stabile Plaque in eine instabile, potenziell verschließende Läsion umwandeln. Wang et al. fanden heraus, dass bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom die Werte von Homocystein und Monozyten-Chemoattractant-Protein-1 (MCP-1) deutlich erhöht waren. MCP-1 ist ein Chemokin, das sich durch die Fähigkeit auszeichnet, die Migration und Aktivierung von Monozyten auszulösen, und daher möglicherweise zur Pathogenese der KHK beiträgt. Es wird angenommen, dass Homocystein über mehrere Mechanismen atherogene und prothrombotische Eigenschaften hat.

Bokhari et al. fanden heraus, dass bei Patienten mit KHK der Homocysteinspiegel unabhängig mit der systolischen Funktion der linken Herzkammer korreliert. Der Mechanismus ist nicht bekannt, könnte aber auf eine direkte toxische Wirkung von Homocystein auf die Herzmuskelfunktion zurückzuführen sein, die von seiner Wirkung auf die koronare Atherosklerose unabhängig ist.

Obwohl in mehreren Beobachtungsstudien ein positiver Zusammenhang zwischen erhöhten Homocysteinspiegeln im Plasma und einem erhöhten Atheroskleroserisiko festgestellt wurde, konnten randomisierte Studien den Nutzen einer homocysteinsenkenden Therapie für andere Endpunkte als den Schlaganfall nicht belegen. In der Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE)-Studie 2 verringerten Nahrungsergänzungsmittel mit einer Kombination aus Folsäure und den Vitaminen B-6 und B-12 nicht das Risiko schwerer kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit Gefäßerkrankungen. Auch in der Studie von Bonaa et al. senkte die Behandlung mit B-Vitaminen nicht das Risiko einer erneuten kardiovaskulären Erkrankung nach einem akuten Myokardinfarkt.

Während das Risiko kardialer Komplikationen bei einer Korrektur der Hyperhomocysteinämie durch eine Supplementierung nicht verringert wurde, haben mehrere Studien eine Verringerung des Schlaganfallrisikos durch eine Supplementierung dokumentiert. Zwei Meta-Analysen zeigten eine statistisch signifikante Verringerung des Schlaganfallrisikos durch eine Folsäure-Supplementierung in niedrigen Dosen (0,4-0,8 mg Folsäure täglich).

Schwangerschaftskomplikationen

Zu den möglichen Schwangerschaftskomplikationen, die auf den mütterlichen Folsäurestatus zurückzuführen sind, gehören Spontanabort, Abbruch der Plazenta, angeborene Fehlbildungen (z. B. Neuralrohrdefekt) und schwere Sprachverzögerungen bei den Nachkommen. In einer Literaturübersicht untersuchten Ray et al. 8 Studien, die einen Zusammenhang zwischen Hyperhomocystinämie und Plazentaabbruch/Infarkt zeigten. Folatmangel war ebenfalls ein Risikofaktor für eine Plazentaablösung/einen Plazentainfarkt, wenn auch weniger statistisch signifikant.

Verschiedene Beobachtungs- und kontrollierte Studien haben gezeigt, dass Neuralrohrdefekte um 80 % oder mehr reduziert werden können, wenn vor der Empfängnis mit einer Folsäureergänzung begonnen wird. In Ländern wie den Vereinigten Staaten und Kanada hat sich die Politik der weit verbreiteten Anreicherung von Mehl mit Folsäure als wirksam erwiesen, um die Zahl der Neuralrohrdefekte zu verringern.

Obwohl der genaue Mechanismus nicht geklärt ist, kann ein relativer Folsäuremangel eine zugrunde liegende genetische Veranlagung für Neuralrohrdefekte verstärken.

In einer prospektiven Beobachtungsstudie in Norwegen, wo Lebensmittel nicht mit Folsäure angereichert werden, war eine fehlende Folsäureergänzung von 4 Wochen vor bis 8 Wochen nach der Empfängnis mit einem erhöhten Risiko für eine schwere Sprachverzögerung des Kindes im Alter von 3 Jahren verbunden. Es wurde kein Zusammenhang zwischen Folsäuresupplementierung und grobmotorischen Fähigkeiten festgestellt.

In einer neueren norwegischen prospektiven Kohortenstudie wurde die mütterliche Einnahme von Folsäuresupplementierung vor und während der Schwangerschaft erneut untersucht und ein Zusammenhang zwischen kindlichem Autismus und fehlender Supplementierung nachgewiesen. Es gab keinen Zusammenhang zwischen der mütterlichen Folsäuresupplementierung und dem Asperger-Syndrom oder einer nicht anderweitig spezifizierten pervasiven Entwicklungsstörung des Kindes.

Auswirkungen auf Karzinogene

Ein verminderter Folsäurestatus wurde in der Vergangenheit mit einer erhöhten Karzinogenese in Verbindung gebracht. Noch im Jahr 2002 zitierten Autoren epidemiologische und Labordaten, die belegen, dass die Folsäurezufuhr in umgekehrtem Verhältnis zum Darmkrebsrisiko steht. Zu den vorgeschlagenen Mechanismen, durch die ein Folsäuremangel zu einer erhöhten Karzinogenese führt, gehören Chromosomenbrüche aufgrund des massiven Einbaus von Uracil in die menschliche DNA sowie DNA-Strangbrüche und Hypomethylierung innerhalb des P53-Gens.

In jüngster Zeit haben mehrere Studien gezeigt, dass eine Folsäuresupplementierung das Krebsrisiko tatsächlich erhöhen kann.

Eine randomisierte kontrollierte klinische Studie aus den Jahren 1994-2004, in der die Verwendung von Folsäure zur Vorbeugung von kolorektalen Adenomen untersucht wurde, zeigte nicht nur, dass eine Folsäuresupplementierung das Risiko für kolorektale Adenome nicht senkte, sondern deutete darauf hin, dass diese Supplementierung das Risiko für kolorektale Neoplasien erhöhen könnte. Diese Studie zeigte, dass eine Folsäuresupplementierung das Risiko für 3 oder mehr Adenome erhöht.

Vor dieser Studie hatten die Autoren in den 1990er Jahren in den Vereinigten Staaten und Kanada einen Anstieg der Rate kolorektaler Karzinome beobachtet, der zeitlich mit der Einführung der obligatorischen Folsäureergänzung durch die Regierung zusammenhing. Sie stellten die Hypothese auf, dass die Ergänzung der amerikanischen und kanadischen Ernährung mit Folsäure zumindest teilweise für den Anstieg der kolorektalen Karzinome verantwortlich war.

Zu ähnlichen Schlussfolgerungen gelangten Autoren, die einen Anstieg der Darmkrebsraten nach einem Folsäureanreicherungsprogramm in Chile untersuchten. Eine Folsäuresupplementierung wurde auch mit der Entwicklung von Prostatakrebs in Verbindung gebracht, und biochemische Forscher haben nachgewiesen, dass eine Erhöhung des Folsäurespiegels zu einer dosisabhängigen Herunterregulierung von Tumorsuppressorgenen bei Brustkrebs führte.

Bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen kann eine Folsäuresupplementierung jedoch das Darmkrebsrisiko verringern. Eine systematische Überprüfung und Meta-Analyse von 10 Studien, die über 4517 Patienten berichteten, ergab eine insgesamt schützende Wirkung der Folsäuresupplementierung auf die Entwicklung von Darmkrebs in dieser Population, mit einer gepoolten Hazard Ratio von 0,58 (95% Konfidenzintervall, 0,37-0,80).

Die Debatte über die Sicherheit einer weit verbreiteten Folsäuresupplementierung wird in den kommenden Jahren in der medizinischen Fachliteratur sicherlich weitergehen. Es sollte darauf geachtet werden, dass der Einzelne nicht mehr Folsäure zu sich nimmt als empfohlen, und Patienten mit kolorektalen Adenomen in der Vorgeschichte und solche mit hohem Krebsrisiko sollten besonders berücksichtigt werden.

Auswirkungen auf die kognitiven Funktionen

Verschiedene Studien haben gezeigt, dass ein erhöhter Homocysteinspiegel mit einem kognitiven Abbau korreliert. In Herberts klassischer Studie, in der eine menschliche Versuchsperson (er selbst) aufgrund einer eingeschränkten Ernährung einen Folsäuremangel erlitt, stellte er fest, dass die Auswirkungen auf das ZNS, einschließlich Reizbarkeit, Vergesslichkeit und fortschreitender Schlaflosigkeit, innerhalb von 4-5 Monaten auftraten. Interessanterweise wurde berichtet, dass alle ZNS-Symptome innerhalb von 48 Stunden nach der oralen Folateinnahme verschwanden.

Niedrige Folat- und hohe Homocysteinspiegel sind ein Risikofaktor für den kognitiven Verfall bei hochfunktionalen älteren Erwachsenen, und ein hoher Homocysteinspiegel ist ein unabhängiger Prädiktor für kognitive Beeinträchtigungen bei geriatrischen Patienten mit Langzeitaufenthalt.

Die derzeitige Theorie besagt, dass Folat für die Synthese von S-Adenosylmethionin unerlässlich ist, das an zahlreichen Methylierungsreaktionen beteiligt ist. Dieser Methylierungsprozess ist von zentraler Bedeutung für die biochemische Grundlage einer ordnungsgemäßen neuropsychiatrischen Funktion.

Trotz der Assoziation von hohen Homocysteinspiegeln und schlechter kognitiver Funktion war eine homocysteinsenkende Therapie durch Supplementierung mit den Vitaminen B-12 und B-6 in einer doppelblinden, randomisierten Studie bei gesunden älteren Erwachsenen mit erhöhten Homocysteinspiegeln nach zwei Jahren nicht mit einer Verbesserung der kognitiven Leistung verbunden.

Geschlechts- und altersabhängige Demografie

Schwangere Frauen haben ein höheres Risiko, einen Folatmangel zu entwickeln, da sie einen erhöhten Bedarf haben.

Bestimmte ältere Menschen können auch anfälliger für einen Folatmangel sein, was auf ihre Veranlagung zu mentalen Statusveränderungen, soziale Isolation, einen geringen Verzehr von Blattgemüse und Obst, Unterernährung und komorbide medizinische Erkrankungen zurückzuführen ist. Das größte Risiko scheint bei einkommensschwachen Bevölkerungsgruppen und in Heimen lebenden älteren Menschen zu bestehen; in der frei lebenden älteren Bevölkerung ist das Risiko geringer. Eine Analyse der NHANES-Kohorte 2003-2006 ergab, dass Erwachsene über 50 Jahre aufgrund des Verzehrs von angereicherten Lebensmitteln und folsäurehaltigen Nahrungsergänzungsmitteln am ehesten eine Übersupplementierung mit Folsäure aufweisen.

Eine Studie an 2922 Kindern in einer bevölkerungsbasierten Kohortenstudie ergab einen Zusammenhang zwischen einer frühen hohen Folsäurezufuhr und einem niedrigeren Körpergewicht und Body-Mass-Index (BMI). Dies muss weiter untersucht werden.