Flavivirus

BESCHREIBUNG DES EREIGNISSES

Flaviviren gehören zu der Familie der Arboviren. Mehr als 60 dieser Viren sind weltweit bekannt. Diese Viren weisen einige gemeinsame Merkmale auf. Die meisten haben einen Durchmesser von 40 bis 50 nm und sind umhüllte, einzelsträngige Ribonukleinsäure (RNA)-Viren, die von Arthropoden, insbesondere von Stechmücken und Zecken, übertragen werden.1 Klinisch können diese Viren hämorrhagisches Fieber und Enzephalitis verursachen. Dieses Kapitel konzentriert sich auf die Erreger von hämorrhagischem Fieber: Gelbfieber, Kyasanur-Waldkrankheit, hämorrhagisches Omsk-Fieber und Dengue-Fieber. Es besteht zumindest die Möglichkeit, dass diese Viren zu biologischen Waffen umfunktioniert werden können.

Es ist zu bedenken, dass diese Infektionen in der natürlichen Umgebung ein breites Spektrum an Erscheinungsformen aufweisen: von leicht bis schwer. Aus klinischer Sicht können diese Viren in ähnlicher Weise auftreten, mit Befunden, die Fieber, oft biphasisch, relative Bradykardie, Hypotonie, Blutungsneigung, Petechien, Epistaxis, Hämoptyse, Hämatemesis, Meläna, Hämatochezie und Hämaturie umfassen können. Zu den Laborbefunden können Leukopenie, Thrombozytopenie, Hämokonzentration, erhöhte Leberfunktionstests und verlängerte Blutungs- oder Prothrombin- oder aktivierte partielle Thromboplastinzeiten gehören. Der Tod der infizierten Patienten ist häufig eine Folge von Blutungen, Schock und Organversagen. Die Differentialdiagnose dieser Infektionen ist breit gefächert und umfasst Influenza, virale Hepatitis, gramnegative Sepsis, Meningokokken, toxisches Schocksyndrom, Rickettsieninfektionen, Leptospirose, Typhus, Q-Fieber, Malaria, andere virale hämorrhagische Fieber, kollagene Gefäßerkrankungen, akute Leukämie und Thrombozytenstörungen.

Gelbfieber, hämorrhagisches Omsk-Fieber und die Kyasanur-Waldkrankheit wurden von der Arbeitsgruppe für zivile biologische Verteidigung mit einigen Hauptmerkmalen bedacht, die biologische Agenzien charakterisieren, die besonders ernste Risiken bergen, wenn sie als biologische Waffen gegen die Zivilbevölkerung eingesetzt werden: (1) hohe Morbidität und Mortalität; (2) Möglichkeit der Übertragung von Mensch zu Mensch; (3) niedrige infektiöse Dosis und hohe Infektiosität durch Aerosolverbreitung mit der entsprechenden Fähigkeit, große Ausbrüche zu verursachen; (4) wirksamer Impfstoff nicht oder nur in begrenztem Umfang verfügbar; (5) Möglichkeit, Panik in der betroffenen Bevölkerung auszulösen; (6) Verfügbarkeit des Erregers oder Toxins; (7) Möglichkeit der Herstellung in großem Maßstab; (8) Stabilität in der Umwelt; und (9) frühere Forschung und Entwicklung als biologische Waffe.2 Dengue-Fieber wird in dieser Gruppe nicht berücksichtigt, da die Erstinfektion nur selten hämorrhagisches Fieber verursacht und es nicht durch Aerosole mit kleinen Partikeln übertragbar ist.3 Gelbfieber wurde durch das offensive Biowaffenprogramm der Vereinigten Staaten bis zu seiner Einstellung im Jahr 1969 als Waffe eingesetzt, kann aber auch von Nordkorea als Waffe eingesetzt worden sein.3

Die Inkubationszeit von Gelbfieber beträgt in der Regel 3 bis 6 Tage, dann können Symptome wie Fieber, Unwohlsein, Kopfschmerzen, Lichtscheu, Übelkeit, Erbrechen und Reizbarkeit auftreten. Die körperliche Untersuchung zu Beginn der Symptome zeigt einen Patienten mit Fieber, toxischem Aussehen, hyperämischer Haut, injizierter Bindehaut, belegter Zunge und Druckempfindlichkeit im Epigastrium oder der Leber. Das Faget-Zeichen, eine relative Bradykardie mit Fieber, kann vorhanden sein. Nach 3 bis 5 Tagen erholt sich der Patient entweder oder er tritt in das nächste Stadium der fulminanten Erkrankung ein, in dem es zu einer ausgedehnten Leberschädigung mit Gelbsucht kommt (daher der Name „Gelbfieber“). Nierenversagen ist keine Seltenheit. Es kann zu einer hämorrhagischen Diathese kommen, die Epistaxis, Nässen am Zahnfleisch, Petechien, Ekchymosen, Hämatemesis, die oft als „schwarzes Erbrechen“ beschrieben wird, Meläna, Hämaturie, Thrombozytopenie und disseminierte intravaskuläre Gerinnung verursacht. Auch Myokarditis, Enzephalopathie und Schock können die Folge sein. Die Sterblichkeitsrate liegt bei 20 bis 50 %. Wenn jemand überlebt, kann eine vollständige Genesung erwartet werden.

Die Diagnose von Gelbfieber kann in Einzelfällen sehr schwierig sein; wenn Epidemien auftreten, sind die Ärzte wachsam und die Diagnose ist offensichtlicher. In den Tropen ist die Diagnose oft klinisch. Es kann eine Leberbiopsie durchgeführt werden, um die charakteristischen pathologischen Veränderungen wie Councilman-Körperchen und Nekrosen in der Mitte der Leber zu erkennen. Der Biopsiebefund ist jedoch nicht absolut und schließt die mögliche Diagnose nicht aus. Außerdem können Leberbiopsien bei Gelbfieber mit massiven Blutungen verbunden sein. In den Industrieländern gibt es spezialisierte Labors, die bei der Diagnose helfen können. In solchen Einrichtungen kann die Diagnose durch Viruskulturen, Polymerase-Kettenreaktion (PCR) oder vorzugsweise durch Enzymimmunoassay-Tests (ELISA) gestellt werden, bei denen während der akuten Infektion ein IgM-Anstieg und später ein IgG-Anstieg festgestellt wird.4

Bei Patienten mit Kyasanur-Waldkrankheit kann nach einer Inkubationszeit von 3 bis 12 Tagen eine schwere fieberhafte Erkrankung auftreten, die biphasisch verlaufen kann. Der Patient kann über akut auftretende Kopfschmerzen, Photophobie, Myalgie, Symptome der oberen Atemwege, Erbrechen und Durchfall klagen. Die körperliche Untersuchung kann einen fiebrigen Patienten mit relativer Bradykardie, Hypotonie, Gesichtserythem, Konjunktivitis, Gaumenbläschen, Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie und Manifestationen einer Blutungsneigung, einschließlich Petechien, Epistaxis, Hämatemesis, Hämoptyse, Meläna und Hämatochezie zeigen. Die Patienten können ein hämorrhagisches Lungenödem entwickeln, das die häufigste Todesursache darstellt. Die Sterblichkeitsrate kann bis zu 8 % betragen.5 Es kann zu Nieren- oder Leberorganversagen kommen. Bei 20 % bis 50 % der Betroffenen kommt es nach einigen Tagen scheinbarer Besserung zum zweiten Stadium der Krankheit. In diesem Stadium können Symptome einer Enzephalitis auftreten.6

Das vollständige Blutbild kann Leukopenie, Hämokonzentration und Thrombozytopenie zeigen. Erhöhte Leber- und Nierenfunktionstests können ebenfalls festgestellt werden. Das Virus kann in den ersten 12 Tagen der Erkrankung direkt aus dem Blut isoliert werden. Beim Umgang mit diesen Proben sollten entsprechende Vorsichtsmaßnahmen im Labor getroffen werden. Serologische Untersuchungen sind für IgM und IgG verfügbar.

In der natürlichen Umgebung ist das hämorrhagische Omsk-Fieber glücklicherweise eine selbstbegrenzende akute Infektion, bei der nur eine kleine Minderheit der Patienten hämorrhagische Komplikationen entwickelt. Die Sterblichkeitsrate liegt bei 0,5 bis 3 %. Klinisch beträgt die Inkubationszeit 3 bis 7 Tage, und das Krankheitsbild ähnelt dem von Patienten mit Kyasanur-Wald-Krankheit; allerdings ist das zentrale Nervensystem im Allgemeinen nicht betroffen. Die Diagnose wird durch den Nachweis viraler RNA mittels PCR oder durch Serodiagnose mittels ELISA IgM und IgG gestellt.

Dengue-Fieber ist weltweit in den Tropen verbreitet. Die Häufigkeit von Dengue-Virusinfektionen hat seit Mitte der 1950er Jahre zugenommen. In der Vergangenheit verursachten Dengue-Viren sporadische und seltene Epidemien. Im letzten halben Jahrhundert haben die Dengue-Infektionen jedoch pandemische Ausmaße angenommen, und die Patienten scheinen eine schwerere klinische Erkrankung zu haben. Im Jahr 1998 markierten 1,5 Millionen Fälle von Dengue-Fieber und hämorrhagischem Dengue-Fieber aus 56 Ländern die erste weltweite Pandemie. Auf die Pandemie von 1998 folgte 3 Jahre später ein weiterer weltweiter Ausbruch im Jahr 2001. In einem Zeitraum von 50 Jahren hat sich die Häufigkeit von Dengue-Virusinfektionen um das 30-fache erhöht, so dass jährlich weltweit etwa 51 Millionen Menschen betroffen sind. Allein in Puerto Rico wurden in den letzten 10 Jahren mehr als 250 Millionen Dollar ausgegeben, um die Folgen dieser Krankheit zu bekämpfen.7 Die dramatische Veränderung der Krankheitsepidemiologie wird auf die Verlagerung der Bevölkerung von ländlichen in städtische Zentren und die Zunahme des internationalen Reiseverkehrs und Handels zurückgeführt, die das 20: DEN-1, DEN-2, DEN-3 und DEN-4. Alle verursachen klinisches Dengue-Fieber. Dengue unterscheidet sich von anderen tropischen Infektionskrankheiten dadurch, dass die immunologische Reaktion auf die virale Infektion relativ einzigartig ist. Es wird davon ausgegangen, dass nach Abklingen der Primärinfektion eine lebenslange Immunität gegen den infektiösen Serotyp, aber nur ein kurzer Schutz gegen die anderen Serotypen besteht. Nach der vorübergehenden Phase der relativen Immunität werden exponierte Patienten anfällig für Sekundärinfektionen mit anderen DEN-Serotypen. Vor allem Sekundärinfektionen, insbesondere mit DEN-2, führen mit größerer Wahrscheinlichkeit zu schweren Erkrankungen und hämorrhagischem Dengue-Fieber.8 Es wurde überzeugend dargelegt, dass eine Antikörper-abhängige Verstärkung von Sekundärinfektionen für eine erhöhte Virämie und die Entwicklung von hämorrhagischem Dengue-Fieber verantwortlich ist.

Patienten mit Erstinfektionen zeigen häufig Symptome von Dengue-Fieber, während Patienten mit Sekundärinfektionen mit einem anderen Serotyp hämorrhagisches Dengue-Fieber entwickeln können. Die Inkubationszeit des Dengue-Fiebers beträgt 2 bis 15 Tage. Das klassische Erscheinungsbild des Dengue-Fiebers oder „Knochenbrecherfiebers“ ist ein Syndrom, das mit Fieber, frontalen Kopfschmerzen, retro-orbitalen Schmerzen, schwerer Myalgie und schwerer Arthralgie einhergeht. Bindehautinjektionen, Rachenreizungen, Übelkeit, Erbrechen und ein feiner makulopapulöser Ausschlag, der sich zentrifugal ausbreitet, können das Syndrom begleiten. Anfangs steigt das Fieber 2 bis 7 Tage lang rasch an und kann dann abfallen, um 24 Stunden später erneut aufzutreten (daher der Name „Sattelfieber“). In mehr als 80 % der Fälle wurde ein erhöhter Transaminasenwert in der Leber festgestellt, wobei in einigen Fällen von fulminantem Leberversagen berichtet wurde. Eine Transzytopenie kann 4 bis 5 Tage nach der Infektion beobachtet werden, obwohl dies kein allgemeiner Befund ist. Obwohl das Dengue-Fieber in der Regel eine selbstlimitierende Infektion ist, kann es zu Blutungskomplikationen kommen. Schwere Blutungen, insbesondere gastrointestinale Verluste, können eine tödliche Komplikation des Dengue-Fiebers sein.9-11

Das hämorrhagische Dengue-Fieber unterscheidet sich vom Dengue-Fieber durch einen verstärkten kapillaren Austritt von Plasma mit damit verbundener Hämokonzentration (Hämatokritanstieg um mehr als 20 %) und Thrombozytopenie. Pleuraergüsse und Aszites sind mögliche Komplikationen der mikrovaskulären Leckage. Die plötzliche Extravasation von Plasma, die typischerweise mit einer Deferenszenz einhergeht, ist für die mit dem Dengue-Schocksyndrom verbundenen Kreislaufprobleme verantwortlich. Die genaue pathologische Kaskade, die dem mikrovaskulären Leck beim hämorrhagischen Dengue-Fieber zugrunde liegt, ist unklar, scheint aber mit hohen Virustitern zusammenzuhängen, die eine Komplementaktivierung und die Freisetzung von Zytokinen bewirken, die wiederum eine endotheliale Dysfunktion und ein daraus resultierendes Plasmaleck verursachen.12 Die Sterblichkeitsrate kann bis zu 50 % betragen. Die Diagnose wird serologisch gestellt. Der Tourniquet-Test kann verwendet werden, ist aber nicht krankheitsspezifisch.