Fidaxomicin: Ein neuartiges makrozyklisches Antibiotikum zur Behandlung von Clostridium-difficile-Infektionen

Abstract und Einleitung

Abstract

Zweck Die Pharmakologie, klinische Wirksamkeit, Sicherheit, Dosierung und Verabreichung sowie der Stellenwert von Fidaxomicin bei der Behandlung von Clostridium-difficile-Infektionen (CDI) werden überprüft.
Zusammenfassung Fidaxomicin, ein makrozyklisches Antibiotikum, hat ein enges Wirkungsspektrum gegen grampositive Anaerobier und ist bakterizid gegen C. difficile. Es hat keine Wirkung gegen gramnegative Bakterien. Fidaxomicin hat eine minimale Aktivität gegen Bacteroides-Spezies, was für die Aufrechterhaltung der Kolonisationsresistenz und den Schutz des Gastrointestinaltrakts vor der Besiedlung durch C. difficile von Vorteil sein kann. Die minimale Hemmkonzentration für 90 % der Organismen für Fidaxomicin gegen C. difficile reichte in In-vitro-Studien von 0,0078 bis 2 μg/ml. Nach oraler Verabreichung werden fäkale Konzentrationen nachgewiesen, die direkt proportional zu der verabreichten Dosis sind. Über eine Fidaxomicin-Resistenz in vivo wurde nicht berichtet. In klinischen Studien hat sich Fidaxomicin bei der Behandlung von leichter bis mittelschwerer CDI gegenüber Vancomycin als nicht unterlegen erwiesen. Das Nebenwirkungsprofil von Fidaxomicin ist mit dem von Vancomycin vergleichbar. Die empfohlene Dosierung für die Behandlung von CDI ist Fidaxomicin 200 mg oral zweimal täglich über 10 Tage. Fidaxomicin sollte für Patienten in Betracht gezogen werden, die zuvor mit Metronidazol oder Vancomycin gegen CDI behandelt wurden und bei denen eine rezidivierende CDI diagnostiziert wird, bei der ein Nicht-NAP1/BI/027-Stamm isoliert wird. In Einrichtungen, in denen eine Stammtypisierung nicht möglich ist, kann Fidaxomicin bei Patienten mit rezidivierender CDI in Betracht gezogen werden, die auf die Behandlung mit dem bei der ersten CDI-Episode verwendeten Regime nicht angesprochen haben.
Schlussfolgerung Fidaxomicin ist ein gut verträglicher Wirkstoff für die Behandlung von CDI und ist nachweislich Vancomycin bei der Behandlung von leichter bis mittelschwerer CDI nicht unterlegen.

Einleitung

Neue Daten deuten darauf hin, dass Clostridium difficile den Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus als Hauptursache für nosokomiale Infektionen überholt hat. Der Schweregrad und die Häufigkeit von Krankheiten im Zusammenhang mit C. difficile haben in den letzten zehn Jahren zugenommen. Das Auftreten eines neuen hypervirulenten, multiresistenten Stammes von C. difficile (NAP1/BI/027) wird mit dieser Zunahme der Häufigkeit, des Schweregrads und der Sterblichkeit von Infektionen weltweit in Verbindung gebracht. Die Häufigkeit von C.-difficile-Infektionen (CDI) in den Vereinigten Staaten wird derzeit auf 450.000 bis 700.000 Fälle pro Jahr geschätzt. Obwohl CDI früher vor allem schwer kranke und ältere Patienten betraf, tritt sie heute immer häufiger bei ansonsten gesunden Menschen auf, die nur wenig mit dem Gesundheitswesen in Berührung kommen. Bis vor kurzem wurde CDI hauptsächlich als nosokomiale Erkrankung betrachtet, doch Berichte über eine in der Gemeinde erworbene CDI geben Anlass zur Sorge, dass sich CDI in einem Umfeld entwickeln könnte, in dem sie häufig auftritt. Berichte über gemeinschaftlich erworbene CDI haben zu Untersuchungen über die Ursache von CDI in diesem Umfeld geführt.

C. difficile ist ein gram-positiver, sporenbildender, toxinproduzierender, anaerober Bazillus, der in der Natur ubiquitär vorkommt und leicht über den fäkalen und oralen Weg übertragen wird. Im Gegensatz zu den meisten Krankheitserregern kann C. difficile in Form von inerten Sporen unter extremen Umweltbedingungen überleben, eine Eigenschaft, die die Übertragungsrate und die Reinokulation erhöhen kann. Wenn die Sporen aufgenommen werden, können sie keimen und den Dickdarm kolonisieren oder sich vermehren und Toxine freisetzen. Die meisten pathogenen Stämme produzieren die Toxine A und B, die primären Virulenzfaktoren, die CDI-Symptome verursachen. Eine chronische Entzündung aufgrund der Toxinexposition führt zu Durchfall, und der Kreislauf setzt sich fort, wenn die Sporen wieder in die Umwelt abgegeben werden. Das Erscheinungsbild von CDI kann von leichtem bis mittelschwerem Durchfall bis hin zu fulminanter und manchmal tödlicher pseudomembranöser Kolitis reichen.

Es gibt mehrere Faktoren, die mit der Ausbreitung des hypervirulenten NAP1/BI/027-Stammes von C. difficile in Verbindung gebracht werden. Eines der Probleme im Zusammenhang mit der weiten Verbreitung dieses hypervirulenten Stammes ist die Überproduktion der Toxine A und B, die vermutlich auf eine Mutation in einem Gen (tcdC) zurückzuführen ist, das für einen negativen Regulator der Toxinproduktion kodiert. Von diesem endemischen Stamm ist auch bekannt, dass er ein binäres Toxin produziert, aber die Funktion dieses Toxins in der Pathogenese der CDI bleibt unbekannt.

Antibiotikaresistenz ist ein weiteres Merkmal des Stammes NAP1/BI/027. Die Verwendung von Breitspektrum-Antibiotika hat zu Ausbrüchen von arzneimittelresistenten C. difficile-Stämmen geführt, die nach einer Einschränkung der Antibiotikagabe wieder abklingen. Ein Beispiel dafür ist der Stamm NAP1/BI/027, der als Reaktion auf die weit verbreitete Verwendung von Fluorchinolonen im Gesundheitswesen eine Resistenz gegen diese erworben hat.

Der übermäßige Einsatz von Antibiotika und der Mangel an verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten stellen nach wie vor große Herausforderungen bei der Prävention und Behandlung von CDI dar. Der Einsatz von Antibiotika ist sowohl ein Risikofaktor für CDI als auch die Hauptstütze der Behandlung. Leider wird durch den Einsatz von Breitspektrum-Antibiotika die normale Darmflora gestört, so dass das Darmmilieu durch die ungehinderte Vermehrung von C. difficile für CDI prädestiniert ist.

Metronidazol und orales Vancomycin sind die beiden wichtigsten verfügbaren Antibiotika-Behandlungsoptionen, aber die Raten von CDI-Rezidiven sind bei beiden Wirkstoffen weiterhin hoch. Die Rate der CDI-Rezidive nach der Erstbehandlung liegt bei etwa 20-25 %, die Rate der nachfolgenden CDI-Rezidive bei 50-65 %. Darüber hinaus wurde kürzlich über erhöhte Raten von Behandlungsfehlern bei Metronidazol in der Behandlung von schwerer CDI berichtet (definiert in den CDI-Praxisleitlinien als Leukozytose von mindestens 15.000 Zellen/μl, eine Serumkreatininkonzentration von mindestens dem 1,5-fachen des Ausgangswertes, Hypotonie, Schock, Ileus oder Megakolon). Daher empfehlen die Leitlinien der Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) und der Infectious Diseases Society of America (IDSA) orales Vancomycin für die Behandlung schwerer Infektionen.

Aufgrund der Zunahme des Schweregrads und des Wiederauftretens von CDI sowie des Mangels an alternativen Therapien wird derzeit an neuen Behandlungsmöglichkeiten geforscht. Im November 2010 reichte Optimer Pharmaceuticals bei der Food and Drug Administration (FDA) einen Zulassungsantrag für Fidaxomicin zur Behandlung von CDI und zur Vorbeugung des Wiederauftretens von CDI bei Erwachsenen ein. Im Januar 2011 erhielt Fidaxomicin den Orphan-Drug-Status für die Behandlung von CDI bei Kindern. Am 27. Mai 2011 erhielt Fidaxomicin die FDA-Zulassung für die Behandlung von CDI bei Erwachsenen. Diese Übersicht fasst die Pharmakologie, die klinischen Studien, die Wirksamkeit, die Sicherheitsdaten und den Stellenwert von Fidaxomicin bei der Behandlung von CDI zusammen.