When Good Bugs Go Bad: Epidemiology and Antimicrobial Resistance Profiles of Corynebacterium striatum, an Emerging Multidrug-Resistant, Opportunistic Pathogen

KESKUSTELU

Vaikka coryneformeja pidetään yleisesti ihon ja limakalvopintojen kommenssilajeina, joihinkin lajeihin liittyy spesifisiä taudinkuvia. Tässä kuvataan nousevan moniresistentin C. striatum -patogeenin epidemiologiaa ja mikrobilääkeresistenssiprofiileja.

C. striatum -taudinaiheuttajan yleisyys hengitysteiden näytteissä, erityisesti monomikrobisissa trakeaalisissa aspiraateissa, tukee aiempia tutkimuksia, jotka viittaavat siihen, että C. striatum on nouseva hengitysteiden taudinaiheuttaja (1, 20, 27). Erityinen yhteys trakeaalisiin aspiraatteihin saattaa selittyä lisääntyneellä biofilmin tuotannolla, jonka ansiosta organismi voi tarttua endotrakeaalisessa intubaatiossa käytettäviin instrumentteihin; tätä mekanismia ovat tutkineet Souza ja muut (20). Aiempien tutkimusten tapaan C. striatum -bakteeria eristettiin yleisesti monista muista näytetyypeistä, kuten kudoksista, haavoista, vasemman kammion apuvälineistä ja veriviljelyistä. Huomionarvoista on, että suurin osa positiivisista verinäytteistä kerättiin perifeerisistä paikoista eikä keskuslaskimolinjoista, mikä viittaa siihen, että vaikka C. striatum voi aiheuttaa infektion endovaskulaarisiin laitteisiin, tämä ei välttämättä ole ainoa bakteeremiaa aiheuttava tekijä. Lisäksi havaintomme osoittavat, että C. striatum -bakteeria eristetään erityyppisistä kliinisistä näytteistä kuin muita ihon vierasesineitä, kuten koagulaasinegatiivisia Staphylococcus spp, mikä nostaa esiin mahdollisuuden, että C. striatumilla saattaa olla erilainen taipumus haava-, kudos- ja luustoinfektioihin kuin joillakin muilla bakteereilla, joiden katsotaan kuuluvan normaaliin ihoflooraan.

Vertaillessamme C. striatum -isolaattien tunnistustuloksia kahdesta kaupallisesti saatavilla olevasta MALDI-TOF MS -tunnistusjärjestelmästä (Bruker MS ja Vitek MS) havaitsimme, että nämä kaksi järjestelmää toimivat C. striatum -isolaattien tunnistamisessa samalla tavalla. Sen sijaan RapID CB Plus -fenotyyppistä tunnistusjärjestelmää käytettäessä havaittiin joitakin virheellisiä tunnistuksia. Tutkimuksessamme havaittiin C. simulansin virheellinen tunnistaminen C. striatumiksi RapID CB Plus -järjestelmällä, ja tämä on kuvattu myös aiemmin (28). Tämä ei ehkä ole yllättävää, koska näillä kahdella organismilla on 98 prosentin 16S rRNA -geenin sekvenssihomologia ja ne ovat biokemiallisesti hyvin samankaltaisia. Itse asiassa lajin nimi ”simulans” on johdettu siitä, että tämä organismi on ”samanlainen” kuin C. striatum. Tutkimuksessamme mukana olleiden kahden C. simulans -isolaatin perusteella nämä samankaltaisuudet eivät kuitenkaan ulotu antibioottiresistenssiprofiileihin. Jyrkässä ristiriidassa C. striatumissa havaitun laajan antibioottiresistenssin kanssa molemmat tässä tutkimuksessa mukana olleet C. simulans -isolaatit olivat herkkiä kaikille testatuille antibiooteille. Vaikka C. simulansin antibioottiherkkyysmallia ei ole kirjallisuudessa kuvattu hyvin, Cazanave ym. kuvasivat aiemmin C. simulans -proteesinivelisolaatin, joka oli herkkä penisilliinille ja vankomysiinille (29). Tuloksemme viittaavat siihen, että fenotyyppisiin tunnistusmenetelmiin tukeutuvien laboratorioiden olisi otettava huomioon mahdollinen virheellinen tunnistaminen, kun C. striatum -isolaatin havaitaan olevan laajalti herkkä mikrobilääkkeille, ja etsittävä vaihtoehtoinen tunnistusmenetelmä. Vaikka C. tuberculostearicumin virheellistä tunnistamista C. striatumiksi RapID CB Plus -menetelmällä ei ole erityisesti kuvattu, muut tutkijat ovat osoittaneet, että C. tuberculostearicumin, kuten muidenkin Corynebacterium spp:ien, virheellinen tunnistaminen on yleistä (30). C. striatumin virheellinen tunnistaminen C. tuberculostearicumiksi voidaan välttää kiinnittämällä huolellinen huomio pesäkkeiden morfologiaan, jonka pitäisi olla suuri C. striatumille (ei-lipofiilinen) ja pieni C. tuberculostearicumille (lipofiilinen) (30).

Havaintomme, jotka kuvaavat C. striatumin resistenssiä monille yleisesti käytetyille grampositiivisille antibiooteille, ovat johdonmukaisia muiden hiljattain tehtyjen tutkimusten kanssa, joissa on selvitetty C. striatumin resistenssiä (23, 31). Useissa viimeaikaisissa tutkimuksissa on tutkittu keftaroliinin tehoa harvoin eristettyihin grampositiivisiin organismeihin, mukaan lukien C. striatum (32, 33). Sader ym. tutkivat tseftaroliinin tehoa 19:ssä vuosina 2008-2011 saadussa Corynebacterium sp. -bakteerista eristetyssä kliinisessä näytteessä, joista kahdeksan tunnistettiin C. striatumiksi (32). Tutkimuksessa todettiin keftaroliinin tehon vaihtelevan (MIC50, 0,5 μg/ml; MIC90, >32 μg/ml) Corynebacterium spp:n välillä, vaikka tutkijat eivät raportoineet erityisesti C. striatumin herkkyystuloksia. Toisessa Goldsteinin ym. vuonna 2013 julkaisemassa tutkimuksessa saatiin samankaltaisia tuloksia (33). Goldstein ym. tutkivat tseftaroliinin tehoa diabeettisista jalkahaavoista eristetyissä organismeissa edellisen 11 vuoden ajalta. Samoin kuin Sader ym. nämä kirjoittajat testasivat 36 Corynebacterium spp:tä, joista 10 tunnistettiin C. striatumiksi, ja osoittivat vaihtelevaa aktiivisuutta keftaroliinia vastaan Corynebacterium spp:n keskuudessa (MIC50, 0,125 μg/ml; MIC90, 2 μg/ml), vaikkakaan he eivät erityisesti raportoineet aktiivisuutta C. striatum -isolaateissa. Havaintomme C. striatum -bakteerin lähes yleisestä resistenssistä keftaroliinille saattaa selittää vaihtelevan resistenssin, jota havaitaan, kun Corynebacterium spp:n sekapopulaatioita testataan resistenssin varalta. Tuloksemme viittaavat siihen, että keftaroliini ei todennäköisesti ole käyttökelpoinen hoitovaihtoehto C. striatum -infektiossa. Oletamme, että tämä resistenssi johtuu penisilliiniä sitovien proteiinien muuntumisesta.

Tutkimuksemme on ensimmäinen, jossa mitattiin in vitro telavansiinin aktiivisuutta suurta kokoelmaa C. striatum -kantoja vastaan. Vaikka telavansiinille ja C. striatumille ei ole olemassa tulkintakriteerejä, MIC90-arvo 0,125 μg/ml tulkitaan herkäksi Staphylococcus-lajeille (34). Vaikka tarvitaan lisätutkimuksia in vitro -herkkyystietojen ja kliinisen vasteen välisen suhteen perustelemiseksi, telavansiinin käyttö voi olla käyttökelpoinen hoitovaihtoehto C. striatum -infektiossa.

Daptomysiiniresistenssin nopea kehittyminen on vakiintunut ilmiö joillakin C. striatum -bakteerikannoilla; aiemmassa julkaisussa osoitettiin, että tämä ilmiö oli havaittavissa noin 58 %:lla (7/12) herkistä C. striatum -isolaateista (16). Tutkimuksessamme havaitsimme, että 100 prosentilla (48/48) herkistä C. striatum -isolaateista oli tämä fenotyyppi, mikä osoittaa, että daptomysiiniresistenssin kehittyminen on yleistä. Lisäksi aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että kyseessä on vakaa fenotyyppi ja että nämä isolaatit voivat pysyä resistentteinä daptomysiinille vähintään 10 sarjapassagoinnin jälkeen (16). Kaiken kaikkiaan nämä tiedot viittaavat siihen, että on noudatettava varovaisuutta, kun tätä lääkettä käytetään C. striatum -infektioiden hoidossa, jopa niiden isolaattien osalta, joilla on aluksi in vitro -herkkyys.

Vankomysiinin MIC-arvojen kohoamisen fenotyyppi daptomysiinin kanssa tapahtuvan inkuboinnin jälkeen on kiehtova, vaikkakin hiuksenhieno ja mahdollisesti MIC-mittauksen virhemarginaalin rajoissa, ja sitä ei ole aiemmin kuvattu C. striatumin osalta. Samanlainen ilmiö on kuitenkin kuvattu, kun Staphylococcus aureus -isolaatteja altistetaan vankomysiinille, mikä johtaa fenotyyppiin, jossa soluseinämä paksuuntuu ja sekä vankomysiinin että daptomysiinin MIC-arvo nousee (35). Mielenkiintoista on, että havaitsimme päinvastaisen vaikutuksen telavansiinin osalta.

Monissa julkaistuissa tutkimuksissa on esitetty, että moniresistentin C. striatum -bakteerin esiintyminen ympäristössä on seurausta tietyn kannan klonaalisesta leviämisestä. Vuonna 2009 Italiassa tehdyssä tapaussarjassa tutkittiin 36 kantaa, jotka eristettiin kolmesta sairaalasta kolmen vuoden aikana (9). Ryhmä osoitti pulssikenttägeelielektroforeesin avulla, että kaikki isolaatit olivat peräisin yhdestä kloonista, joka sisälsi useita antibioottiresistenssiä aiheuttavia geenejä. Toisessa Brasiliassa vuonna 2013 tehdyssä tutkimuksessa tutkittiin 15 erillistä henkitorven aspiraateista eristettyä C. striatum -isolaattia klonaalisuuden varalta (27). Käyttämällä pulssikenttägeelielektroforeesia tämä ryhmä osoitti, että suurin osa moniresistenteistä isolaateista liittyi yhteen ainoaan klooniin, joka on saattanut levitä lisääntyneen biokalvojen luomiskyvyn vuoksi (20). Tulokset eroavat tämän tutkimuksen tuloksista, joissa kuvataan C. striatum -infektion epidemiologiaa muussa kuin tautitapauksessa. Vaikka havaittiin hallitseva kantatyyppi, lähes puolet (41/85 ) isolaateista jakautui 12 muun kantatyypin kesken. Resistenssifenotyyppi ei koskenut ainoastaan hallitsevaa kloonia, sillä suurin osa analyysissä mukana olleista C. striatum -isolaateista oli monilääkeresistenttejä. Klonaalisuus ei myöskään näyttänyt selittävän mitään suuntauksia infektiotyypissä tai resistenssiprofiilissa jollekin tietylle mikrobilääkkeelle.

Tutkimuksemme vahvuuksia ovat sen koko ja ajallinen kattavuus, jotka helpottavat epidemiologian ja mikrobilääkeresistenssiprofiilien tutkimista. Muita vahvuuksia ovat kattavien herkkyystestitietojen saatavuus ja daptomysiiniresistenssin kehittymismahdollisuuksien arviointi suuren otoksen isolaateista. Lopuksi kantatyyppitietomme osoittivat, että nämä havainnot eivät johdu yksittäisen kloonin laajenemisesta, joten ne voivat edustaa C. striatum -bakteerin yleisiä ominaisuuksia. Tutkimustamme rajoittaa se, että se on retrospektiivinen, yhden keskuksen tutkimus, joten tulokset eivät välttämättä ole yleistettävissä muihin ympäristöihin. Lisäksi vaikka mukana olleet C. striatum -isolaatit ilmoitettiin paikan ja organismin vallitsevuuden perusteella, niiden esiintyminen ei välttämättä vahvista patogeenisuutta. Lopuksi MIC-määritys tehtiin vain yhdellä menetelmällä. Tulosten vahvistaminen, erityisesti vankomysiinin MIC-arvojen muutokset daptomysiinialtistuksen jälkeen toisella menetelmällä, vahvistaisi tätä tutkimusta.

Yhteenvetona voidaan todeta, että tietomme tukevat C. striatum -bakteerin luonnehdintaa uudeksi moniresistentiksi patogeeniksi. Vankomysiini, linetsolidi ja telavansiinit osoittavat hyvää in vitro -aktiivisuutta organismia vastaan, kun taas resistenssi penisilliinille, kefalosporiineille, siprofloksasiinille, meropeneemille, tetrasykliinille ja klindamysiinille on yleistä.