Articles / 3 lokakuun, 2021

Treating schizophrenia with cariprazine: from clinical research to clinical practice. Real world experiences and recommendations from an International Panel

Cariprazine: place in therapy, patient characteristics

What are the most frequent clinical conditions which you use cariprazine in your clinic?

Paneelin jäsenet viittasivat karipratsiinin käyttöön potilailla, joilla on monenlaisia oireita tai tiloja (taulukko 1). Karipratsiinia määrättiin useimmiten potilaille, joilla oli ensimmäinen psykoosijakso – yleensä nämä ovat yleensä nuorempia potilaita; riittävää kliinistä kokemusta karipratsiinista iäkkäillä (yli 65-vuotiailla) potilailla ei ilmoitettu. Kaksi muuta pääasiallista ryhmää, joita pidetään karipratsiinin ”ensilinjan ehdokkaina”, ovat potilaat, joilla on pääasiassa negatiivisia oireita, ja potilaat, joilla on metabolinen oireyhtymä, mukaan lukien etniset ryhmät/ei-kasialaiset, joilla on erilaiset metaboliset profiilit.

Taulukko 1 Esitilojen kirjo, joihin paneeli määräsi karipratsiinia vastaanotollaan (sisä- ja avohoitopotilaat)

Karipratsiinin yleisimmin käytetyt annokset kliinisessä työssä

Mitkä ovat yleisimmin käytetyt karipratsiiniannokset vastaanotollanne? Ensimmäistä psykoosikohtausta sairastavien potilaiden kohdalla vallitsi yleinen yhteisymmärrys siitä, että suurinta osaa potilaista voidaan hoitaa menestyksekkäästi 1,5-3,0 mg:n annoksella, mutta tämä riippuu useista seikoista, kuten oireiden vaikeusasteesta ja hoitoympäristöstä (yhteisö/potilaat), jolloin vaikeammat oireet vaativat usein suurempia annoksia, ja muista potilaan ominaisuuksista, esimerkiksi BMI:stä (korkeampi BMI vaatii yleensä pidempiä aikoja vakaan tilan ja siten terapeuttisten pitoisuuksien saavuttamiseen, ja se voi vaatia nopeampaa titrauskaavio-ohjelmaa tai suurempaa aloitusannosta terapeuttisten pitoisuuksien saavuttamiseksi veressä aikaisemmin). Kun esiintyy vakavia oireita, on yleensä tarpeen saavuttaa nopeasti suurempi annos (4,5/6 mg). Lautakunta arvioi, että levottomuutta sairastavat potilaat, joita hoidetaan karipratsiinilla, tarvitsevat hyvin usein lisähoitoa bentsodiatsepiinilla tai muulla rauhoittavalla aineella (ks. ”Samanaikaisen lääkityksen käyttö ja hoidon kesto potilasryhmittäin/asetelmittain” – potilaat, joilla on unettomuutta tai levottomuutta). Näissä tapauksissa karipratsiinia tarvitaan yleensä 4,5-6 mg:n annoksina. Jos haittavaikutuksia, kuten akatisiaa, ilmaantuu, annosta on pienennettävä (ks. kohta: ”Haittavaikutusten luonne, esiintyvyys ja hoito sekä hoidon säätämisen/vapauttamisen merkitys”). Kun karipratsiinia käytetään skitsofreniaa ja akuuttia levottomuutta sairastavan potilaan hoitoon, etuna on, että sitä voidaan jatkaa pitkäaikaisesti, jolloin vältytään tarpeelta aloittaa rauhoittavalla antipsykoottisella lääkkeellä ja vaihtaa hoitoa akuutin vaiheen mentyä ohi. Lautakunnan enemmistö katsoi, että hoitoresistentit potilaat tarvitsevat suurimman annoksen (6,0 mg). Suuri osa lääkäreistä raportoi oireiden paranemisesta 3,0 mg:n annoksella, erityisesti suotuisista pitkäaikaisvaikutuksista negatiivisiin oireisiin 3,0 mg:n annoksella ilman tarvetta nostaa annosta. Mainittiin mahdollisuus käyttää terapeuttista lääkeseurantaa (TDM) annoksen optimointiin ja yksilöllisiin eroihin vastaamiseen hoidon aikana. Kuviossa 1 raportoidaan karipratsiinin annokset, joita Paneeli käyttää skitsofrenian hoidossa kliinisessä käytännössään (Kuvio 1).

Menetelmät, joita käytettiin siirryttäessä muista psykoosilääkkeistä karipratsiiniin, ylössäätäminen ja aika hyödyllisten vaikutusten havainnointiin: Akuutti/ylläpitohoito

Vakaissa oloissa olevien potilaiden, joiden on vaihdettava lääkitystä haittavaikutusten vuoksi tai jäljellä olevien negatiivisten oireiden/kognitiivisten toimintarajoitteiden hoitamiseksi paremmin, lääkitystä vaihdettaessa ensisijainen näkökohta on uusiutumisen välttäminen, ja lautakunta oli yhtä mieltä tarpeesta varmistaa, että karipratsiinin tehokas annos saavutetaan ennen kapenevaa annostusta. Joissakin tapauksissa lisääntyneiden sivuvaikutusten riski kompensoituu uusiutumisen välttämisellä, mutta on tärkeää löytää tasapaino. Karipratsiinin pitkä puoliintumisaika antoi aihetta olettaa, että karipratsiinia voidaan tehostaa nopeasti, minkä jälkeen vuorokausiannosta voidaan säätää lopullisesti, samalla kun veripitoisuus nousee vähitellen, kunnes se saavuttaa vakaan tilan aiempien farmakokineettisten tutkimusten mukaan. Moninkertaisen annostelun jälkeen karipratsiinin ja DCAR:n keskimääräiset pitoisuudet saavuttivat vakaan tilan noin viikoilla 1-2 ja DDCAR:n keskimääräiset pitoisuudet lähestyivät vakaan tilan tasoa noin viikoilla 4-8 12 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa. Kokonaiskaripratsiinin puoliintumisajan (karipratsiinin ja sen tärkeimpien aktiivisten metaboliittien DCAR:n ja DDCAR:n summa) perusteella arvioitiin, että vakaan tilan saavuttaminen kestää 3 viikkoa. Populaatiofarmakokineettistä/farmakodynaamista mallintamista on käytetty tutkimaan pitkittäistä altistumisen ja vasteen välistä suhdetta kokonaiskaripratsiinin osalta kliiniseen kehitysohjelmaan osallistuvilla potilailla. Kokonaiskaripratsiinialtistus oli merkitsevästi yhteydessä positiivisen ja negatiivisen oireyhtymän asteikon (PANSS) kokonaispisteiden vähenemiseen, ja tyypilliset vakaan tilan plasmapitoisuudet 3,0 ja 4,5 mg/vrk:n jälkeen liittyivät 50 %:iin suurimmista tyypillisistä PANSS-pisteiden vähenemisistä.

Klinikkahoitajat ilmoittivat ottavansa karipratsiinin käyttöönsä tavallisesti samalla kun he hitaasti vähentävät muiden antipsykoottien käyttöä (jos niitä käytetään). Vaihdon kesto riippuu siitä, minkä tyyppisiä lääkkeitä potilaalle on jo määrätty, ja TDM voi olla hyödyllinen annoksen optimoinnissa. Paneelin kokemuksen mukaan siirtyminen osittaisagonistista aripipratsolista voidaan tehdä yhdessä viikossa tai lyhyemmässä ajassa, mutta pidempi päällekkäinen aika on tarpeen, kun siirrytään esimerkiksi risperidonin tai haloperidolin kaltaisista lääkkeistä. Varovaisuutta on noudatettava, kun lääkkeitä, joilla on voimakkaita antihistaminergisiä/antimuskariinisia vaikutuksia, kuten olantsapiinia, kvetiapiinia tai klotsapiinia, down-titrataan. Vakaantuneilla potilailla risperidonista siirtymiseen ei yleensä liity histaminergistä/muskariinista reboundia. Dopaminerginen rebound on kuitenkin mahdollinen, ja siksi yleensä suositellaan vähintään 2-3 viikon päällekkäisyyttä. Jos potilas on vakaa ja häntä hoidetaan olantsapiinilla, ketiapiinilla tai klotsapiinilla, vaihto tehdään yleensä pidemmän ajan kuluessa (3-4 viikkoa) sekä antihistaminergisen/muskariinisen että dopaminergisen reboundin riskin vuoksi. Päällekkäisiä ”plateau”-vaihtostrategioita (uuden lääkkeen tehokas pitoisuus veressä saavutetaan ennen toisen lääkkeen vähentämistä/pysäyttämistä) ja ohimenevää samanaikaista hoitoa lääkkeillä, kuten bentsodiatsepiineillä (esim. loratsepaami 1-4 mg/vrk), käytetään rebound-ilmiöiden voittamiseksi, jotka voivat vaikeuttaa varhaista vaihtojaksoa. Karipratsiinin lisäämiseen käytetty aika riippuu jossain määrin toimintaympäristöstä ja käytännön seikoista – akuutissa toimintaympäristössä se tehdään yleensä nopeammin kuin poliklinikoilla käyntitiheyden ja kliinisten tilanteiden erilaisten kiireellisyyksien vuoksi (taulukko 2). Avohoitopotilailla, joita saatetaan tavata harvemmin, kestää pidempään tehon nostaminen/vaihtaminen lääkkeillä, joiden puoliintumisaika on pitkä. Osa potilaista, noin 25 prosenttia, kokee akatisiaa siirryttäessä karipratsiiniin, mikä vähentää siirron onnistumisen todennäköisyyttä, koska potilaat ovat haluttomia jatkamaan. Näissä tapauksissa annosta nostetaan asteittain pidemmillä (esim. 2 viikon) väleillä. Tämä kestää kauemmin, mutta parantaa tehoa ja hoitoon sitoutumista pitkällä aikavälillä (ks. kohta ”Haittavaikutusten luonne, esiintyvyys ja hoito sekä hoidon mukauttamisen ja lopettamisen merkitys”). Hyödyllisten vaikutusten havaitsemiseen kuluva aika riippuu potilaasta ja käytetystä annoksesta: positiivisten oireiden osalta parannuksia havaitaan noin 1 kuukaudessa, mutta monimutkaisten negatiivisten oireiden paraneminen kestää jopa 6 kuukautta ja kauemmin.

Taulukko 2 Ylöspäin-titraus karipratsiinilla akuutti- ja ylläpitohoidossa

Sisäisten lääkkeiden käyttö ja hoidon kesto potilasryhmittäin/asetuksittain

Potilaat, joilla on unettomuutta tai levottomuutta

Ristikkäisosa vastanneista määräisi bentsodiatsepiinia unettomuuden hoitoon, mutta joillakin bentsodiatsepiinien käyttö riippuu asetelmasta sekä riippuvuus- ja muista haittavaikutuksista, kuten paradoksaalinen aktivoituminen, sedaatio, kaatumiset ja vieroitusoireet, jos lääkitys lopetetaan liian nopeasti (kuva. 2a). Masennuslääkkeet, kuten mirtatsapiini tai tratsodoni, tai rauhoittavat antipsykootit pieninä annoksina voivat olla vaihtoehtoja bentsodiatsepiinille. Samoin samanaikaisen levottomuuden hallitsemiseksi ryhmät jakautuivat siten, että ryhmään lisättiin bentsodiatsepiini (joka sai korkeimman pistemäärän) tai toinen rauhoittava psykoosilääke/masennuslääke, mutta ei antipsykoottisilla annoksilla, tai vältettiin kahden psykoosilääkkeen käyttöä, ts, lopettaa karipratsiini ja vaihtaa antipsykoottia (kuva 2b).

Positiivisten tai negatiivisten oireiden osittainen vaste

Potilailla, joilla ilmenee osittaisia vasteita positiivisiin oireisiin karipratsiinihoidon jälkeen 2-3 viikon ajan, yksi vaihtoehto on lisätä karipratsiinin annosta suurimpaan annokseen. Jos tämä ei riitä, lisätään toinen antipsykootti (kuva 3a). Vastaavasti jos negatiivisten oireiden osalta saadaan osittainen vaste, annosta voidaan suurentaa ja/tai lisätä masennuslääkettä ja/tai lisätä/vaihtaa toiseen antipsykoottiin (kuva 3b). Lääkkeettömien hoitomuotojen merkitystä ei kuitenkaan pidä aliarvioida – jos negatiivisten oireiden osalta saadaan osittainen vaste, potilasta voidaan motivoida aloittamaan psykoterapiat tai kuntoutusinterventiot, kuten kognitiivinen kuntoutus ja sosiaalisten taitojen harjoittelu, joilla voi olla synergistinen/lisäävä vaikutus.

yhdistelmähoito

Paneeli raportoi, että karipratsiini-monoterapia on indikoitua skitsofrenian spektrin häiriöitä sairastaville potilaille. Osittaisissa vasteissa ja potilailla, joilla on liitännäissairauksia (skitsoaffektiivinen häiriö, levottomuus, aggressiivisuus, päihteiden väärinkäyttö), yhdistelmähoito voi kuitenkin olla tarpeen (kuva 4). On tärkeää varmistaa, ettei lääkkeiden yhteisvaikutuksia esiinny, jotta vältetään haittavaikutukset, kuten huimaus, uneliaisuus, sekavuus ja keskittymisvaikeudet. Ei myöskään ole suositeltavaa käyttää karbamatsepiinia tai muuta CYP3A4:n induktoria yhdessä karipratsiinin kanssa; lisäksi lääkäreiden on arvioitava erittäin huolellisesti valproiinihapon lisäämistä naisilla teratogeenisen riskin vuoksi. Karipratsiinia voidaan antaa yhdessä litiumin kanssa potilaille, joilla on itsemurhariski.

Haittavaikutusten luonne, esiintyvyys ja hoito sekä hoidon mukauttamisen/valmisteen lopettamisen merkitys

Karipratsiinin yleisin ja kliinisesti häiritsevin haittatapahtuma on akatheesian esiintyvyys (kuvio 5). Painon nousua, metabolisia oireyhtymiä ja kardiovaskulaarisia muutoksia ei ole raportoitu erityisen ongelmallisiksi. Monissa tapauksissa karipratsiinin lopettaminen ei johdu tehon puutteesta, vaan haittavaikutuksista, jotka riippuvat potilaasta. Useimmissa tapauksissa haittatapahtumat saadaan onnistuneesti hallintaan annosta pienentämällä tai akuutin akatsian tapauksessa lyhytaikaisella yhdistelmällä bentsodiatsepiinin tai beetasalpaajan kanssa.

Suositukset karipratsiinihoidon yksilöllistämiseksi skitsofreniapotilailla

Spesifisen farmakodynamiikkaprofiilin (dopamiinireseptorien D2/D3 osittaisagonistina, kymmenkertainen affiniteetti D3-reseptoriin, osittainen agonismi serotoniinin 5HT1A-reseptoriin sekä antagonismi 5HT2B- ja 5HT2A-reseptoreihin ja histamiini H1-reseptoriin), lautakunnan jäsenet arvioivat karipratsiinin olevan lääke, jolla on merkittäviä kliinisiä ja farmakologisia etuja muihin antipsykoottisiin aineisiin verrattuna. Tärkeimpänä etuna pidetään sen ylivoimaista tehoa skitsofrenian negatiivisten oireiden hoidossa, mikä on merkittävä edistysaskel sekä potilaiden, hoitajien että terveydenhuollon ammattilaisten kannalta. Lautakunta pani merkille näyttöä karipratsiinin kyvystä vähentää hankalia sivuvaikutuksia, jotka usein saavat potilaat lopettamaan joidenkin muiden psykoosilääkkeiden käytön, mukaan lukien antikolinergiset (suun kuivuminen, ummetus, virtsankarkailu, sulkeutuneen glaukooman vaarallisten vaikutusten paheneminen), antiadrenergiset (ortostaattinen hypotensio), antihistaminergiset (sedaatio, painonnousu) ja metaboliset (painonnousu, kolesterolin ja triglyseridien nousu) vaikutukset sekä rytmihäiriöiden riskin väheneminen.

Paneeli suositteli karipratsiinin kohderyhmäksi potilaita, joilla on negatiivisia oireita – jotka kuuluvat skitsofrenian heikentävimpiin puoliin (kuva 6) . Pitkäaikaisen hoitosuunnitelman laatimisen tärkeys unohtuu toisinaan erityisesti silloin, kun ensimmäiset hoitopäätökset on tehty merkityksellisten akuuttien positiivisten oireiden perusteella. Jos alkuperäinen antipsykoottinen strategia ei merkittävästi paranna negatiivisia oireita, lääkityksen vaihto voi olla tarpeen, kun positiiviset oireet on hoidettu. Monissa tilanteissa terveydenhuollon ammattilaiset keskittyvät skitsofrenian (psykoosien) akuuttiin vaiheeseen, koska se on kaikkein ”kiireellisin”, mutta negatiivisten oireiden tai sivuvaikutusten ratkaisemista vain lykätään. Lisäksi rauhoittaminen on suuri ongelma skitsofrenian hoidossa – se voi olla tervetullutta akuuttivaiheessa, mutta on haitallista pitkällä aikavälillä, koska se estää potilaita toimimasta ja keskittymästä tulevaisuuteen ja joissakin tapauksissa aiheuttaa sen, että potilaat eivät noudata hoitoa. Skitsofreniapotilaat, joilla on aineenvaihdunnallisia ongelmia, kuolevat 15 vuotta aikaisemmin muun muassa aineenvaihdunnallisten ongelmien vuoksi, joten karipratsiinin kaltainen lääke, jolla on vain vähän aineenvaihdunnallisia ongelmia – hiljattain on raportoitu metabolisen oireyhtymän kumoamisesta karipratsiinilla – on merkittävä edistysaskel tämän potilasryhmän hoidossa.

Mikäli karipratsiinia annetaan heti alussa ensimmäisen psykoottisen episodin potilailla (akuuttipotilaat/potilaat sairaalassa/yhdyskuntaelämässä), jotta voidaan kontrolloida sekä positiiviset että negatiiviset oireet, tarve vaihtaa lääkettä sen jälkeen, kun positiiviset oireet on saatu hallintaan, saattaisi olla vähäisempi (kuvio 6). 6).

Toinen potilasryhmä, jossa karipratsiinilla voi paneelin mielestä olla merkitystä, on skitsofreniapotilaat, joilla on samanaikainen päihteidenkäyttöhäiriö. Suuri osa paneelin tapaamista skitsofreniaa sairastavista potilaista käyttää myös laittomia huumausaineita, ja hoitovaihtoehtoja, joilla voisi olla merkitystä, on rajallisesti. Jos potilas jatkaa esimerkiksi kannabiksen polttamista, ei noudata lääkkeitä tai noudattaa niitä vain osittain eikä halua ottaa depotvalmistetta, karipratsiinin pitkä puoliintumisaika ja ei-sedatiivinen vaikutus tekevät karipratsiinista valinnanvaraisen lääkkeen. Mielihalut ovat osa riippuvuuden jatkuvaa kierrettä, ja tietyt aineet voivat estää mielihaluja (laittomat huumausaineet/alkoholi) estämällä reseptoreita (esim. NMDA-, opioidi- ja dopamiinireseptoreita), jotka liittyvät uusintakäyttäytymisen laukaiseviin vihjeisiin. Karipratsiini on osittainen agonisti dopamiinin D2/D3-reseptoreissa, ja näin ollen sillä voi olla merkitystä mielihalujen vähentämisessä päihteidenkäytön häiriöitä sairastavilla skitsofreniapotilailla. Eläinkokeessa karipratsiini päihitti aripipratsolin vähentämällä kokaiinin palkitsevaa vaikutusta ja välttämällä uusiutumista sen jälkeen, kun kokaiinista ja siihen liittyvistä vihjeistä oli luovuttu . Potilaat, joilla on lievää tai keskivaikeaa levottomuutta, voivat hyötyä karipratsiinista edellyttäen, että siihen lisätään toinen aine (kuten loratsepaami). Lautakunta katsoi, että karipratsiini ei ole ensisijainen vaihtoehto potilaille, joilla on vaikea levottomuus (kuva 6).

Antipsykoottien yhdistelmiä käytetään yleisesti refraktorisessa skitsofreniassa, kun yksittäinen aine ei lievitä oireita riittävästi, mutta tämän strategian hyödyistä on vain vähän näyttöä. Karipratsiini parantaa sosiaalista toimintakykyä, ja sellaisena sillä voi olla paikkansa lisähoitona (pieninä annoksina) hoitoresistenteillä potilailla, mukaan lukien klotsapiinia tai pitkävaikutteisia antipsykootteja (LAI) saavat potilaat. Tietojemme mukaan tähän mennessä ei ole tehty satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia, joissa olisi testattu karipratsiinin ja klotsapiinin tai karipratsiinin ja LAI:n yhdistelmää. Psykoosilääkkeiden yhdistelmiä koskevien meta-analyysien tulokset osoittavat, että tiedot ovat riittämättömiä ja että tarvitaan lisää tutkimuksia. Guinartin ja Correlin hiljattain julkaisemassa artikkelissa arvioitiin kuitenkin olemassa olevaa näyttöä ja todettiin, että ”näyttöä antipsykoottisen monoterapian paremmasta tehosta verrattuna antipsykoottiseen monoterapiaan on niukasti (mahdollisesti lukuun ottamatta negatiivisten oireiden vähenemistä yhdistettäessä osittaista D2-agonistia ja D2-antagonistia)”. Näin ollen klotsapiini-karipratsiini- tai LAI-karipratsiini-yhdistelmä on kiinnostava erityisesti sellaisten hoitoresistenttiä skitsofreniaa sairastavien potilaiden kohdalla, jotka eivät reagoi tuetumpiin hoitoihin .

Universe