Tietoa kuluttajille tarkoitetuista lääkkeistä

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Fluconazole on sytokromi P450 -järjestelmän, erityisesti CYP2C- ja vähäisemmässä määrin CYP3A-isoformien, estäjä. Flukonatsolin samanaikainen käyttö joidenkin muiden lääkkeiden kanssa, jotka metaboloituvat pääasiassa näiden P450-isoformien kautta, voi johtaa näiden lääkkeiden muuttuneisiin pitoisuuksiin plasmassa, mikä voi muuttaa terapeuttisia vaikutuksia ja/tai haittavaikutusprofiileja. On mahdollista, että muut lääkkeet voivat vaikuttaa flukonatsolin metaboliaan ja että flukonatsoli voi vaikuttaa muiden lääkkeiden metaboliaan. Ihmisen maksan mikrosomeilla tehdyt in vitro -tutkimukset osoittavat, että CYP3A-isoformien eston laajuus on pienin flukonatsolilla verrattuna ketokonatsoliin ja itrakonatsoliin.
Kliinisesti tai mahdollisesti merkittäviä lääkeaineinteraktioita on havaittu flukonatsolin ja seuraavien aineiden välillä: lyhytvaikutteiset bentsodiatsepiinit, sisapridi, kumariinityyppiset antikoagulantit, siklosporiini, hydroklooritiatsidi, oraaliset hypoglykemiat, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, takrolimuusi ja teofylliini. Näitä kuvataan tarkemmin jäljempänä. Jäljempänä kuvatut lääkeaineiden väliset yhteisvaikutukset sisältävät sekä P450-aineenvaihduntaan kohdistuvien vaikutusten kautta välittyviä yhteisvaikutuksia että muiden mekanismien kautta välittyviä yhteisvaikutuksia.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus flukonatsoliin.

Altistuminen flukonatsolille lisääntyy merkittävästi seuraavien aineiden samanaikaisen annon yhteydessä:

Hydroklooritiatsidi.

Flukonatsolin 100 mg:n ja hydroklooritiatsidin 50 mg:n samanaikainen oraalinen anto kymmenen päivän ajan normaaleille vapaaehtoisille johti flukonatsolin Cmax-arvon 41 %:n suurentumiseen ja flukonatsolin käyrän alle jäävän pinta-alan (AUC) 43 %:n suurentumiseen verrattuna yksinään annettuun flukonatsoliin. Kaiken kaikkiaan flukonatsolin pitoisuudet plasmassa olivat noin 3,26-6,52 mikromol/l korkeammat samanaikaisen diureetin kanssa. Nämä muutokset johtuvat flukonatsolin munuaispuhdistuman keskimääräisestä noin 20 %:n nettomääräisestä pienenemisestä.

Flukonatsolialtistus pienenee merkittävästi seuraavan aineen samanaikaisen annon yhteydessä.

Rifampisiini.

Flukonatsolin 200 mg:n oraalisen kerta-annoksen antaminen kroonisen rifampisiinin annon jälkeen johti normaalilla vapaaehtoisella 25 %:n laskuun AUC-arvossa ja 20 %:lla lyhentyneeseen flukonatsolin puoliintumisaikaan. Kliinisistä olosuhteista riippuen flukonatsolin annoksen suurentamista on harkittava, kun sitä annetaan rifampisiinin kanssa.

Vähäisiä tai ei merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia, jotka eivät edellytä annoksen säätämistä.

Mahansulatuskanavan lääkeaineet.

Paastoiduilla normaaleilla vapaaehtoisilla mahalaukun pH:ta nostavat aineet eivät näytä vaikuttavan suun kautta annetun flukonatsolin imeytymiseen. Flukonatsolin 100 mg:n kerta-annoksen antaminen yhdessä simetidiinin 400 mg:n kanssa johti flukonatsolin AUC:n pienenemiseen 13 % ja Cmax:n pienenemiseen 21 %. Alumiini- ja magnesiumhydroksideja sisältävän antasidin antamisella välittömästi ennen flukonatsolin 100 mg:n kerta-annosta ei ollut vaikutusta flukonatsolin imeytymiseen tai eliminaatioon.

Flukonatsolin vaikutus muihin lääkevalmisteisiin.

Flukonatsoli on voimakas sytokromi P450 (CYP) isoentsyymin 2C9 ja 2C19 inhibiittori ja CYP3A4:n kohtalainen estäjä. Alla mainittujen havaittujen/dokumentoitujen yhteisvaikutusten lisäksi on olemassa riski muiden CYP2C9:n, CYP2C19:n ja CYP3A4:n metaboloimien yhdisteiden pitoisuuksien suurentumisesta plasmassa flukonatsolin kanssa samanaikaisesti annettuna. Siksi näitä yhdistelmiä käytettäessä on noudatettava varovaisuutta ja potilaita on seurattava huolellisesti. Flukonatsolin entsyymiä estävä vaikutus säilyy 4-5 päivää flukonatsolihoidon lopettamisen jälkeen johtuen flukonatsolin pitkästä puoliintumisajasta (ks. kohta 4.3 Vasta-aiheet).

Alfentaniili.

Tutkimuksessa havaittiin alfentaniilin puhdistuman ja jakaantumistilavuuden pienenemistä sekä t1/2:n pidentymistä samanaikaisen flukonatsolihoidon jälkeen. Mahdollinen vaikutusmekanismi on flukonatsolin CYP3A4:n esto. Alfentaniilin annoksen säätäminen voi olla tarpeen.

Amiodaroni.

Flukonatsolin ja amiodaronin samanaikainen anto voi johtaa amiodaronin metabolian estymiseen. Amiodaronin käyttöön on liittynyt QT-ajan pidentymistä. Flukonatsolin ja amiodaronin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista, erityisesti suurilla flukonatsoliannoksilla (800 mg) (ks. kohta 4.3 Vasta-aiheet).

Amitriptyliini, nortriptyliini.

Flukonatsoli lisää amitriptyliinin ja nortriptyliinin vaikutusta. 5-nortriptyliini ja/tai S-amitriptyliini voidaan mitata yhdistelmähoidon aloittamisen yhteydessä ja viikon kuluttua. Amitriptyliinin/nortriptyliinin annostusta on tarvittaessa muutettava.

Amfoterisiini B.

Flukonatsolin ja amfoterisiini B:n samanaikainen anto infektoituneille normaaleille ja immunosuppressoituneille hiirille osoitti seuraavat tulokset: pieni additiivinen sienilääkkeellinen vaikutus systeemisessä infektiossa C. albicansin aiheuttamassa systeemisessä infektiossa, ei yhteisvaikutusta kallonsisäisessä Cryptococcus neoformans -infektiossa ja molempien lääkkeiden antagonismia systeemisessä A. fumigatus -infektiossa. Näissä kahdessa tutkimuksessa saatujen tulosten kliinistä merkitystä ei tunneta.

Seuraavien aineiden samanaikainen käyttö flukonatsolin kanssa on vasta-aiheista.

Astemitsoli.

Flukonatsolin ja astemitsolin samanaikainen anto voi vähentää astemitsolin puhdistumaa. Tästä johtuvat suurentuneet astemitsolin pitoisuudet plasmassa voivat johtaa QT-ajan pidentymiseen ja harvinaisiin torsades de pointes -tapauksiin. Flukonatsolin ja astemitsolin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3 Vasta-aiheet).

Sisapridi.

Flukonatsoli 200 mg vuorokaudessa suurensi sisapridin (20 mg neljä kertaa vuorokaudessa) AUC- ja Cmax-arvoja sekä kerta-annoksen (AUC-arvot suurenivat 101 % ja Cmax-arvot suurenivat 91 %) että useiden kerta-annosten (AUC-arvot suurensivat 192 % ja Cmax-arvot suurensivat 154 %) jälkeen. QTc-välin merkittävää pidentymistä havaittiin. Flukonatsolia ja sisapridia samanaikaisesti saavilla potilailla on raportoitu sydäntapahtumia, mukaan lukien torsades de pointes. Useimmissa näistä tapauksista potilaat näyttävät olleen alttiita rytmihäiriöille tai heillä oli vakava perussairaus. Sisapridin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista flukonatsolia saaville potilaille (ks. kohta 4.3 Vasta-aiheet).

Terfenadiini.

QTc-intervallin pidentymisestä johtuvien vakavien rytmihäiriöiden esiintymisen vuoksi potilailla, jotka saavat atsolisten sienilääkkeiden kanssa yhdessä terfenadiinia, on tehty yhteisvaikutustutkimuksia. Yhdessä tutkimuksessa flukonatsolin 200 mg:n vuorokausiannoksella ei pystytty osoittamaan QTc-välin pidentymistä. Toinen tutkimus flukonatsolin 400 ja 800 mg:n vuorokausiannoksella osoitti, että vähintään 400 mg:n vuorokausiannoksina otettu flukonatsoli suurentaa merkittävästi terfenadiinin pitoisuuksia plasmassa, kun sitä otetaan samanaikaisesti. Flukonatsolin yhteiskäyttö 400 mg:n tai sitä suurempina terfenadiiniannoksina on vasta-aiheista. Flukonatsolin ja terfenadiinin samanaikaista käyttöä alle 400 mg:n vuorokausiannoksilla on seurattava huolellisesti (ks. kohta 4.3 Vasta-aiheet).

Pimotsidi.

Vaikka flukonatsolin ja pimotsidin samanaikaista käyttöä ei ole tutkittu in vitro tai in vivo, se voi johtaa pimotsidin metabolian estymiseen. Pimotsidin suurentuneet plasmapitoisuudet voivat johtaa QTc-ajan pidentymiseen ja harvinaisiin torsades de pointes -tapauksiin. Flukonatsolin ja pimotsidin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3 Vasta-aiheet).

Kvinidiini.

Vaikka flukonatsolin ja kinidiinin samanaikaista antoa ei ole tutkittu in vitro tai in vivo, se voi johtaa kinidiinin metabolian estymiseen. Kinidiinin käyttöön on liittynyt QT-ajan pidentymistä ja harvinaisia torsades de pointes -tapauksia. Flukonatsolin ja kinidiinin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista.

Seuraavien muiden lääkevalmisteiden samanaikaista käyttöä ei voida suositella.

Ertromysiini.

Flukonatsolin ja erytromysiinin samanaikainen käyttö saattaa lisätä kardiotoksisuuden (QT-intervallin pidentyminen, kärkikivitaudit (torsades de pointes)) ja sen seurauksena äkillisen sydänkuoleman riskiä. Flukonatsolin ja erytromysiinin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista.

Antikoagulantit.

Protrombiiniajan huolellista seurantaa suositellaan potilailla, jotka saavat flukonatsolia ja indanedion-antikoagulantteja.

Flukonatsolin ja seuraavien lääkeaineiden yhteisvaikutus voi johtaa lisääntyneeseen altistumiseen näille lääkkeille. Huolellista seurantaa ja/tai annoksen säätämistä on harkittava.

Kalsiumkanavan salpaajat.

Tietyt dihydropyridiinikalsiumkanava-antagonistit (nifedipiini, isradipiini, amlodipiini, verapamiili ja felodipiini) metaboloituvat CYP3A4:n avulla. Flukonatsoli saattaa lisätä kalsiumkanava-antagonistien systeemistä altistumista. Haittavaikutusten tiheää seurantaa suositellaan.

Karbamatsepiini.

Atsolilääkkeet voivat nostaa karbamatsepiinin plasmapitoisuuksia. Flukonatsoli estää karbamatsepiinin metaboliaa ja seerumin karbamatsepiinin 30 %:n nousua on havaittu. Koska karbamatsepiinin ja/tai karbamatsepiini-10,11-epoksin korkeat pitoisuudet plasmassa voivat aiheuttaa haittavaikutuksia (esim. huimausta, uneliaisuutta, ataksiaa, diplopiaa), karbamatsepiiniannosta on säädettävä vastaavasti ja/tai plasmapitoisuuksia on seurattava, kun karbamatsepiinia käytetään samanaikaisesti flukonatsolin kanssa.

Selekoksibi.

Flukonatsolin (200 mg vuorokaudessa) ja selloksibin (200 mg) samanaikaisen hoidon aikana selloksibin Cmax- ja AUC-arvot kasvoivat 68 % ja 134 %. Puolet celecoxib-annoksesta voi olla tarpeen, kun sitä käytetään yhdessä flukonatsolin kanssa.

Siklosporiini.

Flukonatsoli suurentaa merkittävästi siklosporiinin pitoisuutta ja AUC-arvoa. Tätä yhdistelmää voidaan käyttää pienentämällä siklosporiiniannosta siklosporiinipitoisuudesta riippuen.

Syklofosfamidi.

Yhdistelmähoito syklofosfamidin ja flukonatsolin kanssa johtaa seerumin bilirubiinin ja seerumin kreatiniinin suurenemiseen. Yhdistelmää voidaan käyttää ottaen huomioon seerumin bilirubiinin ja seerumin kreatiniinin suurenemisen riski.

Everolimusi.

Vaikka flukonatsolia ei ole tutkittu in vivo tai in vitro, se voi suurentaa everolimuusin seerumipitoisuuksia CYP3A4:n eston kautta.

Fentanyyli.

Ilmoitettiin yhdestä kuolemaan johtaneesta tapauksesta, jossa oli kyse mahdollisesta fentanyylin ja flukonatsolin yhteisvaikutuksesta. Kirjoittaja arvioi, että potilas kuoli fentanyylimyrkytykseen. Lisäksi kahdellatoista terveellä vapaaehtoisella tehdyssä satunnaistetussa crossover-tutkimuksessa osoitettiin, että flukonatsoli viivästytti fentanyylin eliminaatiota merkittävästi. Kohonnut fentanyylipitoisuus voi johtaa hengityslamaan.

Halofantriini.

Flukonatsoli voi nostaa halofantriinin pitoisuutta plasmassa CYP3A4:ää estävän vaikutuksen vuoksi. Flukonatsolin ja halofantriinin samanaikainen käyttö saattaa lisätä kardiotoksisuuden (pidentynyt QT-väli, torsades de pointes) ja siten äkillisen sydänkuoleman riskiä. Tätä yhdistelmää tulee välttää.

HMG-CoA-reduktaasin estäjät.

Myopatian ja rabdomyolyysin riski kasvaa, kun flukonatsolia annetaan samanaikaisesti HMG-CoA-reduktaasin estäjien kanssa, jotka metaboloituvat CYP3A4:n kautta, kuten atorvastatiini ja simvastatiini, tai CYP2C9:n kautta, kuten fluvastatiini. Jos samanaikainen hoito on tarpeen, potilasta on tarkkailtava myopatian ja rabdomyolyysin oireiden varalta ja kreatiinikinaasia on seurattava. HMG-CoA-reduktaasin estäjien käyttö on lopetettava, jos kreatiinikinaasin merkittävää nousua havaitaan tai jos myopatiaa/habdomyolyysia diagnosoidaan tai epäillään.

Losartaani.

Flukonatsoli estää losartaanin metaboliaa sen aktiiviseksi metaboliitiksi (E-3174), joka vastaa suurimmasta osasta losartaanihoidon aikana ilmenevää angiotensiini II -reseptoriantagonismia. Potilaiden verenpainetta on seurattava jatkuvasti.

Metadoni.

Flukonatsoli saattaa suurentaa metadonin seerumipitoisuutta. Metadonin annostuksen säätäminen voi olla tarpeen.

Non-steroidiset tulehduskipulääkkeet.

Flurbiprofeenin Cmax-arvo suureni 23 % ja AUC-arvo 81 %, kun sitä annettiin samanaikaisesti flukonatsolin kanssa verrattuna flurbiprofeenin antamiseen yksinään. Vastaavasti farmakologisesti aktiivisen isomeerin Cmax- ja AUC-arvot kasvoivat 15 % ja 82 %, kun flukonatsolia annettiin samanaikaisesti raseemisen ibuprofeenin (400 mg) kanssa verrattuna pelkän raseemisen ibuprofeenin antamiseen.
Vaikkakaan sitä ei ole erityisesti tutkittu, flukonatsoli saattaa lisätä muiden CYP2C9:n metaboloimien tulehduskipulääkkeiden systeemistä altistumista (esimerkiksi naprokseenin, lornoksikaamin, meloksikaamin ja diklofenaakin). Suositeltavaa on seurata usein tulehduskipulääkkeisiin liittyviä haittavaikutuksia ja toksisuutta. NSAID-lääkkeiden annostuksen säätäminen voi olla tarpeen.

Oraaliset hypoglykemialääkkeet.

Flukonatsolin vaikutuksia sulfonyyliurean oraalisten hypoglykemialääkkeiden tolbutamidin, glipitsidin ja glibenklamidin farmakokinetiikkaan tutkittiin kolmessa lumekontrolloidussa ristiinkytkentätutkimuksessa normaaleilla vapaaehtoisilla. Kaikki koehenkilöt saivat sulfonyyliureaa yksinään ja sen jälkeen flukonatsolihoitoa 100 mg:lla oraalisena kerta-annoksena päivittäin seitsemän päivän ajan. Flukonatsolin anto johti sulfonyyliurean Cmax- ja AUC-arvojen merkittävään kasvuun. Näissä kolmessa tutkimuksessa useilla koehenkilöillä ilmeni hypoglykemiaan viittaavia oireita. Glibenklamiditutkimuksessa useat vapaaehtoiset tarvitsivat suun kautta annettavaa glukoosihoitoa. Kun flukonatsolia ja sulfonyyliureaa annetaan samanaikaisesti, veren glukoosipitoisuuksia on seurattava huolellisesti ja sulfonyyliurean annosta on säädettävä vastaavasti.

fenytoiini.

Flukonatsoli estää fenytoiinin maksametaboliaa. Samanaikaisen käytön yhteydessä seerumin fenytoiinipitoisuustasoja on seurattava fenytoiinitoksisuuden välttämiseksi.

Prednisoni.

On raportoitu tapaus, jossa prednisonilla hoidetulle maksansiirtopotilaalle kehittyi akuutti lisämunuaisen kuorikerroksen vajaatoiminta, kun kolmen kuukauden flukonatsolihoito lopetettiin. Flukonatsolin lopettaminen aiheutti oletettavasti lisääntyneen CYP3A4-aktiivisuuden, joka johti prednisonin lisääntyneeseen metaboliaan. Pitkäaikaista flukonatsoli- ja prednisonihoitoa saavia potilaita on seurattava huolellisesti lisämunuaiskuoren vajaatoiminnan varalta, kun flukonatsolihoito lopetetaan.

Rifabutiini.

On raportoitu, että yhteisvaikutuksia on olemassa, kun flukonatsolia annetaan samanaikaisesti rifabutiinin kanssa, mikä johtaa jopa 80 %:iin kohonneisiin seerumin rifabutiinipitoisuuksiin. On raportoitu uveiittia potilailla, joille on annettu samanaikaisesti flukonatsolia ja rifabutiinia. Rifabutiinia ja flukonatsolia samanaikaisesti saavia potilaita on seurattava huolellisesti.

Lyhytvaikutteiset bentsodiatsepiinit.

Ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa on raportoitu muutoksia midatsolaamin farmakokinetiikassa ja kliinisissä vaikutuksissa, jotka riippuvat annoksesta ja antotavasta. Flukonatsolin 150 mg:n kerta-annokset johtivat 10 mg:n oraalisen annon jälkeen midatsolaamipitoisuuksien ja psykomotoristen vaikutusten vaatimattomaan nousuun, joka ei välttämättä ole kliinisesti merkittävä. Systeemisten mykoosien hoidossa käytetyillä annoksilla flukonatsoli johti midatsolaamin pitoisuuksien ja psykomotoristen vaikutusten huomattavaan nousuun midatsolaamin 7,5 mg:n oraalisen annon jälkeen, mutta vain vaatimattomiin nousuihin, jotka eivät todennäköisesti ole kliinisesti merkittäviä midatsolaamin 0,05 mg/kg:n laskimonsisäisen infuusion jälkeen. Tämä vaikutus midatsolaamiin näyttää olevan voimakkaampi flukonatsolin oraalisen annon jälkeen kuin suonensisäisesti annetulla flukonatsolilla. On raportoitu uneliaisuutta ja tajunnan häiriöitä potilailla, jotka ovat saaneet flukonatsolia systeemisten mykoosien hoitoon ja triatsolaamia. Useimmissa näistä tapauksista potilailla oli kuitenkin vakavia perussairauksia ja/tai samanaikaisia hoitoja, jotka ovat voineet vaikuttaa raportoituihin tapahtumiin, eikä yhteyttä flukonatsolin ja tratsolaamin yhteisvaikutukseen ole osoitettu. Jos samanaikainen bentsodiatsepiinihoito on tarpeen flukonatsolihoitoa saavilla potilailla, on harkittava bentsodiatsepiiniannoksen pienentämistä ja potilaita on seurattava asianmukaisesti. Flukonatsoli suurentaa triatsolaamin AUC-arvoa (kerta-annos) noin 50 %:lla Cmax-arvoa 20-32 %:lla ja puoliintumisaikaa 25-50 %:lla triatsolaamin metabolian estymisen vuoksi. Triatsolaamin annostuksen mukauttaminen voi olla tarpeen.

Sakinaviiri.

Flukonatsoli suurentaa sakinaviirin AUC-arvoa noin 50 %, suurentaa Cmax-arvoa noin 55 % ja pienentää sakinaviirin puhdistumaa noin 50 %, mikä johtuu sakinaviirin maksametabolian CYP3A4:n aiheuttaman metabolian estymisestä ja P-glykoproteiinin estymisestä. Sakinaviirin annoksen säätäminen voi olla tarpeen.

Sirolimuusi.

Flukonatsoli suurentaa sirolimuusin pitoisuuksia plasmassa oletettavasti estämällä sirolimuusin metaboliaa CYP3A4:n ja P-glykoproteiinin kautta. Tätä yhdistelmää voidaan käyttää sirolimuusin annoksen säätämisen kanssa riippuen vaikutus/pitoisuusmittauksista.

Sulfonyyliureat.

Flukonatsolin on osoitettu pidentävän samanaikaisesti annettujen suun kautta otettavien sulfonyyliureoiden (esim. klooripropamidi, glibenklamidi, glipitsidi, tolbutamidi) seerumin puoliintumisaikaa terveillä vapaaehtoisilla. Verensokerin tiheää seurantaa ja sulfonyyliureaannoksen asianmukaista pienentämistä suositellaan samanaikaisen käytön aikana.

Takrolimuusi.

Flukonatsoli voi suurentaa suun kautta annetun takrolimuusin seerumipitoisuuksia jopa 5-kertaisiksi takrolimuusin CYP3A4:n kautta tapahtuvan metabolian eston vuoksi suolistossa. Merkittäviä farmakokineettisiä muutoksia ei ole havaittu, kun takrolimuusia annetaan laskimoon. Suurentuneet takrolimuusipitoisuudet on yhdistetty nefrotoksisuuteen. Suun kautta annettavan takrolimuusin annosta on pienennettävä takrolimuusipitoisuuden mukaan.

teofylliini.

Plasebokontrolloidussa yhteisvaikutustutkimuksessa flukonatsolin 200 mg:n antaminen 14 päivän ajan johti teofylliinin keskimääräisen plasmapuhdistuman pienenemiseen 18 %. Potilaita, jotka saavat suuria teofylliiniannoksia tai joilla on muuten suurentunut teofylliinitoksisuuden riski, on seurattava teofylliinitoksisuuden merkkien varalta flukonatsolia saadessaan ja hoitoa on muutettava asianmukaisesti, jos toksisuuden merkkejä ilmenee.

Tofasitinibi.

Tofasitinibin altistuminen lisääntyy, kun tofasitinibia annetaan samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka aiheuttavat sekä CYP3A4:n kohtalaista estoa että CYP2C19:n voimakasta estoa (esim. flukonatsoli). Tofacitinibin annoksen säätäminen voi olla tarpeen.

Vinkalaalkaloidit.

Vaikka flukonatsolia ei ole tutkittu, se voi nostaa vinkalaalkaloidien (esim. vinkristiinin ja vinblastiinin) pitoisuuksia plasmassa ja johtaa neurotoksisuuteen, mikä mahdollisesti johtuu CYP3A4:n estävästä vaikutuksesta.

A-vitamiini.

Yhden potilaan tapausselostuksen perusteella, joka sai yhdistelmähoitoa all-trans-retinoidihapolla (A-vitamiinin happomuoto) ja flukonatsolilla, on kehittynyt keskushermostoon liittyviä ei-toivottuja vaikutuksia pseudotumor cerebri, joka hävisi flukonatsolihoidon lopettamisen jälkeen. Tätä yhdistelmää voidaan käyttää, mutta keskushermostoon liittyvien ei-toivottujen vaikutusten esiintyvyys on pidettävä mielessä.

Vorikonatsoli.

(CYP2C9-, CYP2C19- ja CYP3A4-estäjä). Vorikonatsolin ja flukonatsolin samanaikaista antoa millä tahansa annoksella ei suositella.

Varfariini.

Normaaleille vapaaehtoisille annetulla 15 mg:n varfariinin kerta-annoksella, joka annettiin 14 vuorokauden oraalisesti annostellun 200 mg:n flukonatsoliannoksen jälkeen, saatiin aikaan 12 %:n nousu protrombiiniaikavasteessa (protrombiiniaika-ajan alapuolella oleva pinta-ala, aikakäyrä). Yhdellä koehenkilöllä 13:sta protrombiiniaikavaste kasvoi kaksinkertaiseksi. Markkinoille tulon jälkeisessä kokemuksessa on muiden atsolisten sienilääkkeiden tapaan raportoitu verenvuototapahtumia (mustelmat, epistaxis, ruoansulatuskanavan verenvuoto, hematuria ja melena) liittyen protrombiiniajan pitenemiseen potilailla, jotka saivat flukonatsolia samanaikaisesti varfariinin kanssa. Protrombiiniajan huolellista seurantaa suositellaan potilailla, jotka saavat flukonatsolia ja kumariinityyppisiä antikoagulantteja.

sidovudiini.

Flukonatsoli suurentaa tsidovudiinin Cmax-arvoa 85 %:lla ja AUC-arvoa 75 %:lla johtuen suun kautta otettavan tsidovudiinin puhdistuman vähenemisestä noin 45 %:lla. Myös tsidovudiinin puoliintumisaika pidentyi noin 128 % flukonatsolin yhdistelmähoidon jälkeen. Tätä yhdistelmää saavia potilaita on seurattava zidovudiiniin liittyvien haittavaikutusten kehittymisen varalta. Zidovudiinin annoksen pienentämistä voidaan harkita.

Vähäisiä tai ei merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia, jotka eivät edellytä annoksen säätämistä.

Oraaliset ehkäisyvalmisteet.

Suun kautta otettavia ehkäisyvälineitä annosteltiin kerta-annoksena sekä ennen flukonatsolin 50 mg:n oraalista annostelua kerran vuorokaudessa kymmenen vuorokauden ajan kymmenelle terveelle naiselle että sen jälkeen. Etinyyliestradiolin tai levonorgestreelin AUC-arvoissa ei ollut merkittävää eroa flukonatsolin 50 mg:n annon jälkeen. Etinyyliestradiolin AUC:n keskimääräinen nousu oli 6 % (vaihteluväli: -47-108 %) ja levonorgestreelin AUC nousi 17 % (vaihteluväli: -33-141 %).
Toisessa tutkimuksessa 25 normaalia naista sai päivittäisen annoksen flukonatsolia 200 mg tai lumelääkettä kahtena kymmenen päivän jaksona. Hoitojaksot olivat kuukauden välein, ja kaikki koehenkilöt saivat flukonatsolia toisen jakson aikana ja plaseboa toisen jakson aikana. Molempien syklien viimeisenä hoitopäivänä (päivä 10) annettiin levonorgestreelia ja etinyyliestradiolia sisältävän ehkäisytabletin kerta-annokset. Flukonatsolin 200 mg:n annon jälkeen levonorgestreelin keskimääräinen prosentuaalinen AUC-lisäys lumelääkkeeseen verrattuna oli 25 % (vaihteluväli: -12-82 %) ja etinyyliestradiolin keskimääräinen prosentuaalinen lisäys lumelääkkeeseen verrattuna oli 38 % (vaihteluväli: -11-101 %). Molemmat näistä lisäyksistä erosivat tilastollisesti merkitsevästi lumelääkkeestä.
Kolmannessa tutkimuksessa 21 tervettä naista sai viikoittaisia annoksia flukonatsolia 300 mg ja kerta-annoksia etinyyliestradiolia 35 mikrogrammaa ja noretindronia 0,5 mg. Etinyyliestradiolin AUC-arvo suureni 24 % (vaihteluväli: 3-59 %) ja noretindronin AUC-arvo suureni 13 % (vaihteluväli: -5-36 %).
Moninkertaiset flukonatsoliannokset saattavat suurentaa altistumista suun kautta otettavia ehkäisyvälineitä käyttävien naisten hormonipitoisuuksille, mutta ne eivät todennäköisesti johda suun kautta otettavan ehkäisyvälineen tehon heikkenemiseen.

Kaksisuuntaiset yhteisvaikutukset. Vähäisiä tai ei merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia, jotka eivät edellytä annoksen säätämistä.

Atsitromysiini.

Avoimessa, satunnaistetussa, kolmitahoisessa ristikkäistutkimuksessa 18 terveellä koehenkilöllä arvioitiin atsitromysiinin 1200 mg:n suun kautta otetun kerta-annoksen vaikutusta suun kautta otetun 800 mg:n kerta-annoksen farmakokinetiikkaan sekä flukonatsolin vaikutuksia atsitromysiinin farmakokinetiikkaan. Atsitromysiinin kanssa samanaikaisesti annetun flukonatsolin ja yksinään annetun flukonatsolin keskimääräisen AUC:n arvioitu suhde oli 101 %. Atsitromysiinin ja flukonatsolin yhdessä annostellun atsitromysiinin keskimääräisen AUC:n arvioitu suhde yksinään annettuun atsitromysiiniin oli 107 %. Atsitromysiinin ja atsitromysiinin kanssa yhdessä annetun flukonatsolin keskimääräisen Cmax-arvon arvioitu suhde yksinään annettuun flukonatsoliin oli 104 %. Atsitromysiinin ja flukonatsolin samanaikaisen annostelun keskimääräisen Cmax-arvon arvioitu suhde yksinään annettuun atsitromysiiniin oli 82 %. Katso taulukko 2.