The Glutamate Dehydrogenase Pathway and Its Roles in Cell and Tissue Biology in Health and Disease

Glutamate Dehydrogenase (GDH) on heksaameerinen entsyymi, joka katalysoi glutamaatin reversiibeliä muuntumista α-ketoglutaraatiksi ja ammoniakiksi pelkistäen samalla NAD(P)+:n NAD(P)H:ksi. Sitä esiintyy kaikissa elävissä organismeissa ja se palvelee sekä katabolisia että anabolisia reaktioita. Nisäkkäiden kudoksissa glutamaatin oksidatiivinen deaminointi GDH:n avulla tuottaa α-ketoglutaraattia, joka metaboloituu Krebsin syklin kautta ja johtaa ATP:n synteesiin. Lisäksi GDH-reitti liittyy erilaisiin soluprosesseihin, kuten ammoniakin aineenvaihduntaan, happo-emästasapainoon, redox-homeostaasiin (fumaraatin muodostumisen kautta), lipidien biosynteesiin (sitraatin oksidatiivisen tuottamisen kautta) ja laktaatin tuotantoon. Useimmilla nisäkkäillä on yksi GDH1-proteiini (ihmisellä hGDH1), joka ilmentyy voimakkaasti maksassa, mutta ihmiset ja muut kädelliset ovat hankkineet duplikaation kautta hGDH2-isoentsyymin, jolla on erilaiset toiminnalliset ominaisuudet ja kudosten ilmentymisprofiili. Uusi hGDH2 on sopeutunut evoluutiossa nopeasti ja saanut ainutlaatuisia ominaisuuksia, jotka mahdollistavat entsyymin tehostuneen toiminnan olosuhteissa, jotka estävät sen esi-isän hGDH1:n toimintaa. Näiden ominaisuuksien uskotaan tarjoavan biologista etua ihmiselle, ja hGDH2:n evoluutio tapahtui samanaikaisesti ihmisen aivojen kehityksen kanssa. hGDH2:ta ilmentyy yhdessä hGDH1:n kanssa ihmisen aivoissa, munuaisissa, kiveksissä ja steroidogeenisissä elimissä, mutta ei maksassa. Ihmisen aivokuoressa hGDH1 ja hGDH2 ilmentyvät astrosyyteissä, jotka ovat soluja, jotka ovat vastuussa lähettimen glutamaatin poistamisesta ja metaboloinnista sekä hermosolujen glutamiinin ja laktaatin toimittamisesta. Ihmisen kiveksissä hGDH2 (mutta ei hGDH1) ilmentyy tiheästi Sertolin soluissa, joiden tiedetään toimittavan spermatideille laktaattia ja muita ravintoaineita. Steroideja tuottavissa soluissa hGDH1/2:n uskotaan tuottavan pelkistäviä ekvivalentteja (NADPH) mitokondrioissa steroidihormonien biosynteesiä varten. Lopuksi hGDH1/2:n ilmentyminen lisääntyy syövässä, jolloin neoplastiset solut voivat käyttää glutamiinia/glutamaattia kasvuunsa. Lisäksi hGDH1/2:n deregulaatio liittyy useiden ihmisen sairauksien patogeneesiin.View Full-Text