Teflaro

KLIININEN FARMAKOLOGIA

Toimintamekanismi

Ceftaroline on kefalosporiini-antibakteerilääke .

Farmakodynamiikka

Kuten muidenkin beetalaktaamimikrobilääkkeiden kohdalla, ajan, jolloin tseftaroliinin sitoutumaton pitoisuus plasmassa ylittää infektoivan organismin pienimmän estävän pitoisuuden (MIC), on osoitettu korreloivan parhaiten tehon kanssa neutropeenisen hiiren reisitauti-infektiomallissa, jossa infektoi S. aureus ja S. pneumoniae.

Vaiheen 2/3 ABSSSI-tutkimusten altistumis-vasteanalyysi tukee suositeltua annostusohjelmaa Teflaro 600 mg 12 tunnin välein infuusiona infuusiona laskimoon yhden tunnin aikana. Vaiheen 3 CABP-tutkimuksissa altistumisen ja vasteen välistä suhdetta ei voitu määrittää, koska tseftaroliinialtistuminen oli rajallista suurimmalla osalla potilaista.

Sydänelektrofysiologia

Satunnaistetussa, positiivisesti ja lumelääkekontrolloidussa ristiintaulukoidussa perusteellisessa QTc-tutkimuksessa 54 terveelle koehenkilölle annettiin kullekin kerta-annos Teflaroa 1500 mg:aa, lumelääkettä ja positiivista kontrollilääkettä laskimonsisäisellä infuusiolla 1 tunnin ajan. Teflaro 1500 mg:n annoksella ei havaittu merkittävää vaikutusta QTc-intervalliin plasman huippupitoisuudessa eikä muulloinkaan.

Farmakokinetiikka

Taulukossa 8 on yhteenveto tseftaroliinin keskimääräisistä farmakokineettisistä parametreista terveillä aikuisilla (n=6), joilla oli normaali munuaistoiminta, 12 tunnin välein annostellun 600 mg:n tseftaroliinifosamiilin kerta- ja moninkertaisen 1 tunnin infuusion jälkeen. Farmakokineettiset parametrit olivat samanlaiset kerta- ja moninkertaisen annoksen antamisen yhteydessä.

Taulukko 8: CeftarolineI Vin terveiden aikuisten keskimääräiset (keskihajonta) farmakokineettiset parametrit

Parametri	Yksittäinen 600 mg:n annos annosteltuna 1- kertaisenaHour Infusion (n=6)	Multiple 600 mg Doses Administered Every 12 Hours as 1-Hour Infusions for 14 Days (n=6)
Cmax (mcg/mL)	19.0 (0.71)	21.3 (4.10)
Tmax (h)a	1.00 (0.92-1.25)	0.92 (0.92-1.08)
AUC (mcg- h/ml) b	56,8 (9,31)	56,3 (8,90)
T½ (h)	1.60 (0.38)	2.66 (0.40)
CL (L/h)	9.58 (1.85)	9.60 (1.40)
a Ilmoitetaan mediaanina (vaihteluväli) b AUC0-∞, kerta-annoksen annostelun yhteydessä; AUC0-tau, moniannoksen annostelun yhteydessä; Cmax, suurin havaittu pitoisuus; T max, Cmax-ajankohta; AUC0-∞, pitoisuus-aikakäyrän alle jäävä pinta-ala ajasta 0 äärettömään; AUC0-tau, pitoisuus-aikakäyrän alle jäävä pinta-ala annosvälillä (0-12 tuntia); T ½, terminaalinen eliminaation puoliintumisaika; CL, plasmapuhdistuma

Tseftaroliinin Cmax- ja AUC-arvot kasvavat suurin piirtein samassa suhteessa annoksen kanssa kerta-annosalueella 50-1000 mg. Terveillä aikuisilla, joilla on normaali munuaistoiminta, ei havaittu keftaroliinin merkittävää kertymistä useiden 600 mg:n laskimoinfuusioiden jälkeen, joita annettiin 12 tunnin välein jopa 14 päivän ajan.

Tseftaroliinin systeeminen altistuminen (AUC), T½ ja puhdistuma olivat samankaltaisia sen jälkeen, kun terveille koehenkilöille annettiin 600 mg keftaroliinifosamiilia 50 ml:n tilavuudessa 8 tunnin välein 5 päivän ajan 5 minuutin tai 60 minuutin infuusiona, ja keftaroliinin Tmax-arvo esiintyi molemmilla infuusion kestoilla noin 5 minuuttia keftaroliinifosamiili-infuusion lopettamisen jälkeen. Keftaroliinin keskimääräinen (SD) Cmax oli 32,5 (4,82) mcg/ml 5 minuutin infuusion kestolla (n=11) ja 17,4 (3,87) mcg/ml 60 minuutin infuusion kestolla (n=12).

Jakaantuminen

Tseftaroliinin keskimääräinen sitoutuminen ihmisen plasman proteiineihin on noin 20 % ja vähenee hieman pitoisuuksien kasvaessa yli 1-50 mcg/ml (14,5-28,0 %). Tseftaroliinin jakautumistilavuuden mediaani (vaihteluväli) vakaassa tilassa terveillä aikuisilla miehillä (n=6) radiomerkityn 600 mg:n laskimoon annetun 600 mg:n kerta-annoksen jälkeen oli 20,3 L (18.3-21,6 L), mikä vastasi solunulkoisen nesteen tilavuutta.

Eliminoituminen

Metabolia

Cefetaroliinifosamiili on bioaktiivisen keftaroliinin vesiliukoinen aihiolääke. Fosfataasientsyymi muuttaa keftaroliinifosamiilin bioaktiiviseksi keftaroliiniksi plasmassa, ja aihiolääkkeen pitoisuudet ovat mitattavissa plasmasta pääasiassa infuusion aikana. Keftaroliinin beetalaktaamirengas hydrolysoituu muodostaen mikrobiologisesti inaktiivisen, avoimen renkaan metaboliitin keftaroliini M-1:n. Keskimääräinen (SD) plasman keftaroliini M-1:n ja keftaroliinin AUC0-∞-suhde keftaroliinifosamiilin 600 mg:n kerta-infuusion jälkeen terveillä aikuisilla (n=6), joiden munuaistoiminta on normaali, on 28 % (3,1 %).

Kun ceftaroliini inkuboitiin yhdistettyjen ihmisen maksan mikrosomien kanssa, se oli metabolisesti stabiili (< 12 % metabolinen liikevaihto), mikä osoittaa, että ceftaroliini ei ole substraatti maksan CYP450-entsyymeille.

Ekskretoituminen

Cefetaroliini ja sen aineenvaihduntatuotteet eliminoituvat ensisijaisesti munuaisten kautta. Kun terveille miespuolisille aikuisille (n=6) oli annettu 600 mg:n IV-kerta-annos radioleimattua keftaroliinifosamiilia terveille miehille (n=6), noin 88 % radioaktiivisuudesta palautui virtsaan ja 6 % ulosteeseen 48 tunnin kuluessa. Virtsaan palautuneesta radioaktiivisuudesta noin 64 % erittyi keftaroliinina ja noin 2 % keftaroliini M-1:nä. Tseftaroliinin keskimääräinen (SD) munuaispuhdistuma oli 5,56 (0,20) l/h, mikä viittaa siihen, että tseftaroliini poistuu pääasiassa glomerulussuodatuksen kautta.

Spesifiset väestöryhmät

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta

Teflaron 600 mg:n IV-kerta-annoksen antamisen jälkeen keftaroliinin geometrinen keskiarvo AUC0-∞ potilailla, joilla oli lievä (CrCl > 50 – ≤ 80 ml/min, n=6) tai keskivaikea (CrCl > 30 ≤ 50 ml/min, n=6) munuaisten vajaatoiminta oli 19 % ja 52 % suurempi verrattuna terveisiin koehenkilöihin, joiden munuaisten toiminta oli normaali (CrCl > 80 ml/min, n=6). 400 mg:n IV-teflaro-kerta-annoksen antamisen jälkeen keftaroliinin geometrinen keskiarvo AUC0-∞ oli vaikeaa (CrCl ≥ 15 ≤ 30 ml/min, n=6) munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla koehenkilöillä 115 % suurempi verrattuna terveisiin koehenkilöihin, joilla oli normaali munuaistoiminta (CrCl > 80 ml/min, n=6). Annoksen mukauttamista suositellaan potilailla, joilla on keskivaikea ja vaikea munuaisten vajaatoiminta.

Kertaluonteinen 400 mg:n Teflaro-annos annettiin potilaille, joilla oli vajaatoiminta (n=6), joko 4 tuntia ennen hemodialyysiä (HD) tai 1 tunti sen jälkeen. Keftaroliinin geometrinen keskiarvo AUC0-∞ HD:n jälkeisen infuusion jälkeen oli 167 % suurempi verrattuna terveisiin koehenkilöihin, joilla oli normaali munuaisten toiminta (CrCl > 80 ml/min, n=6). Tseftaroliinin keskimääräinen talteenotto dialysaatista 4 tunnin HD-istunnon jälkeen oli 76,5 mg eli 21,6 % annetusta annoksesta. Annoksen mukauttamista suositellaan potilailla, joilla on vajaatoiminta (määritelty CrCL < 15 ml/min), mukaan lukien HD-potilaat.

Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta

Tseftaroliinin farmakokinetiikkaa potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta, ei ole vahvistettu. Koska keftaroliinilla ei näytä tapahtuvan merkittävää maksametaboliaa, maksan vajaatoiminnan ei odoteta vaikuttavan merkittävästi keftaroliinin systeemiseen puhdistumaan.

Geriatriset potilaat

Terveille iäkkäille koehenkilöille (≥ 65-vuotiaille, n=16) annetun 600 mg:n IV-teflaroliinin kerta-annoksen jälkeen ceftaroliinin geometrinen AUC0-∞-keskiarvo oli ~33 % korkeampi verrattuna terveisiin nuoriin aikuisiin koehenkilöihin (18-45-vuotiaisiin, n=16). Ero AUC0-∞:ssä johtui pääasiassa ikään liittyvistä muutoksista munuaisten toiminnassa. Teflaron annostuksen säätämisen iäkkäillä potilailla tulee perustua munuaistoimintaan.

Pediatriset potilaat

Tseftaroliinin farmakokinetiikkaa arvioitiin nuorilla potilailla (iältään 12-17-vuotiailla, n=7), joiden munuaistoiminta oli normaali, sen jälkeen, kun heille oli annettu 8 mg/kg:n IV-teflaro- kerta-annos (tai 600 mg:aa, kun koehenkilöt painoivat > 75 kg). Tseftaroliinin keskimääräinen plasmapuhdistuma ja terminaalivaiheen jakautumistilavuus olivat nuorilla tutkittavilla samanlaiset kuin terveillä aikuisilla (n=6), joilla oli normaali munuaistoiminta erillisessä tutkimuksessa 600 mg:n IV-kerta-annoksen antamisen jälkeen. Tseftaroliinin keskimääräiset Cmax- ja AUC0-∞-arvot olivat kuitenkin 8 mg/kg:n kerta-annoksen saaneilla nuorilla 10 % ja 23 % pienemmät kuin terveillä aikuisilla, jotka saivat 600 mg:n kerta-annoksen laskimoon. Populaatiofarmakokineettiset analyysit osoittivat, että tseftaroliinin farmakokinetiikka 2 kuukauden ja < 18 vuoden ikäisillä lapsipotilailla oli samanlainen kuin aikuispotilailla, kun paino ja kypsymismuutokset oli otettu huomioon. Kliinisesti merkittäviä eroja keftaroliinin AUC-arvoissa ei ennustettu 12 päivän ja 2 kuukauden välisenä aikana syntymän jälkeen syntyneillä potilailla ja potilailla, joiden raskausikä oli ≥34 viikkoa, verrattuna aikuisiin ja 2 kuukauden ikäisiin ja sitä vanhempiin lapsipotilaisiin, kun heille annettiin kullekin potilasryhmälle hyväksytty suositeltu annos. .

Sukupuoli

Terveille iäkkäille miehille (n=10) ja naisille (n=6) sekä terveille nuorille aikuisille miehille (n=6) ja naisille (n=10) annetun 600 mg:n IV-teflaro- kerta-annoksen jälkeen, keftaroliinin keskimääräiset Cmax- ja AUC0-∞-arvot olivat samanlaiset miehillä ja naisilla, vaikka naisilla Cmax-arvo (17 %) ja AUC0-∞-arvo (615 %) olivat yleensä korkeammat. Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä ei havaittu merkittäviä eroja ceftaroliinin AUC0-tau:ssa sukupuolen perusteella vaiheen 2/3 potilailla, joilla oli ABSSSI tai CABP. Annoksen mukauttamista ei suositella sukupuolen perusteella.

Rotu

Populaatiofarmakokineettinen analyysi suoritettiin rodun vaikutuksen arvioimiseksi keftaroliinin farmakokinetiikkaan käyttäen tietoja vaiheen 2/3 aikuisten ABSSSI- ja CABP-tutkimuksista. ABSSSI-potilaiden valkoisten (n=35), latinalaisamerikkalaisten (n=34) ja mustien (n=17) roturyhmien välillä ei havaittu merkittäviä eroja keftaroliinin AUC0-taussa. CABP-tutkimuksiin osallistuneet potilaat luokiteltiin pääasiassa valkoihoisiksi (n=115), joten muunrotuisia potilaita oli liian vähän johtopäätösten tekemiseksi. Annoksen mukauttamista ei suositella rodun perusteella.

Lääkeinteraktiotutkimukset

Teflarolla ei ole tehty kliinisiä lääkeaineiden yhteisvaikutustutkimuksia. Teflaron ja CYP450:n substraattien, estäjien tai indusoijien, lääkkeiden, joiden tiedetään erittyvän aktiivisesti munuaisten kautta, ja lääkkeiden, jotka voivat muuttaa munuaisten verenkiertoa, välillä on minimaalinen yhteisvaikutusten mahdollisuus.

In vitro -tutkimukset ihmisen maksan mikrosomeilla osoittavat, että tseftaroliini ei estä tärkeimpiä sytokromi P450 -isoentsyymejä CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ja CYP3A4. In vitro -tutkimukset ihmisen hepatosyyteillä osoittavat myös, että keftaroliini ja sen inaktiivinen avoimen renkaan metaboliitti eivät ole CYP1A2:n, CYP2B6:n, CYP2C8:n, CYP2C9:n, CYP2C19:n tai CYP3A4/5:n induktoreita. Siksi Teflaron ei odoteta estävän tai indusoivan näiden metaboliareittien kautta metaboloituvien lääkkeiden puhdistumaa kliinisesti merkityksellisellä tavalla.

Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä eroja keftaroliinialtistuksessa (Cmax ja AUC0-tau) vaiheen 2/3 potilailla, jotka sairastivat ABSSSI- tai CABP-tautia ja jotka käyttivät samanaikaisesti lääkkeitä, jotka ovat tunnettuja sytokromi P450 -järjestelmän estäjiä, indusoijia tai substraatteja, anionisia tai kationisia lääkkeitä, joiden tiedetään tapahtuvan aktiivista munuaisten erittymistä, ja verisuonia laajentavia tai ahtauttavia lääkeaineita, jotka voivat muuttaa munuaisten verenkiertoa.

Mikrobiologia

Toimintamekanismi

Keftaroliini on kefalosporiini-antibakteerilääke, jolla on in vitro-aktiivisuutta grampositiivisia ja -negatiivisia bakteereja vastaan. Keftaroliinin bakterisidinen vaikutus välittyy sitoutumalla välttämättömiin penisilliiniä sitoviin proteiineihin (PBP). Tseftaroliini on bakterisidinen S. aureusta vastaan, koska se on affiniteetti PBP2a:han, ja Streptococcus pneumoniae:ta vastaan, koska se on affiniteetti PBP2x:ään.

Resistenssi

Ceftaroliini ei tehoa gramnegatiivisiin bakteereihin, jotka tuottavat TEM-, SHV- tai CTX-M-perheisiin kuuluvia laajennetun spektrin beetalaktamaaseja (ESBL:t), seriinikarbapenemaaseja (kuten KPC), B-luokan metallobeta-laktamaaseja tai C-luokan (AmpC-kefalosporinaasit). Vaikka ristiresistenssiä voi esiintyä, jotkin muille kefalosporiineille resistentit isolaatit voivat olla herkkiä keftaroliinille.

Vuorovaikutus muiden mikrobilääkkeiden kanssa

In vitro-tutkimukset eivät ole osoittaneet antagonismia keftaroliinin ja muiden yleisesti käytettyjen antibakteeristen aineiden (esim, vankomysiini, linetsolidi, daptomysiini, levofloksasiini, atsitromysiini, amikasiini, atsreonaami, tigesykliini ja meropeneemi).

Antimikrobinen aktiivisuus

Cefetaroliinin on osoitettu olevan aktiivinen useimpia seuraavia bakteereja vastaan sekä in vitro että kliinisissä infektioissa .

ihoinfektiot

Gram-positiiviset bakteerit

Staphylococcus aureus (mukaan lukien metisilliinille herkät ja -resistentit isolaatit)
Streptococcus pyogenes
Streptococcus agalactiae

Gram-negatiiviset bakteerit

Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Klebsiella oxytocaYhteisölliset-Acquired Bacterial Pneumonia (CABP)

Gram-positiiviset bakteerit

Streptococcus pneumonia
Staphylococcus aureus (vain metisilliinille herkät isolaatit)

Gram-negatiiviset bakteerit

Haemophilus influenza
Klebsiella pneumonia
Klebsiella oxytoca
Escherichia coli

Seuraavat in vitro -tiedot ovat saatavilla, mutta niiden kliinistä merkitystä ei tunneta. Vähintään 90 prosentilla seuraavista bakteereista in vitro pienin inhiboiva pitoisuus (MIC) on pienempi tai yhtä suuri kuin tseftaroliinille herkkä taitekohta vastaavan suvun tai organismiryhmän isolaatteja vastaan. Keftaroliinin tehoa näiden bakteerien aiheuttamien kliinisten infektioiden hoidossa ei kuitenkaan ole osoitettu riittävissä ja hyvin kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa.

Gram-positiiviset bakteerit

Streptococcus dysgalactiae

Gram-positiiviset…negatiiviset bakteerit

Citrobacter koseri
Citrobacter freundii
Enterobacter cloacae
Enterobacter aerogenes
Moraxella catarrhalis
Morganella morganii
Proteus mirabilis
Haemophilus gm. parainfluenzae

Herkkyystestimenetelmät

Kohtaisia tietoja herkkyystestien tulkintakriteereistä ja niihin liittyvistä testimenetelmistä ja laadunvalvontastandardeista, jotka FDA on hyväksynyt tälle lääkkeelle, ks: https://www.fda.gov/STIC

Kliiniset tutkimukset

Akuutit bakteeriperäiset iho- ja ihorakenneinfektiot (ABSSSI)

Aikuispotilaat

Kahteen identtiseen satunnaistettuun tutkimukseen osallistui yhteensä 1396 aikuista, joilla oli kliinisesti dokumentoitu komplisoitunut komplisoitunut iho- ja ihorakenneinfektio, monikeskuksisessa, monikansallisessa, kaksoissokkotutkimuksessa (tutkimukset 1 ja 2), jossa verrattiin Teflaroa (600 mg laskimoon 1 tunnin välein 12 tunnin välein) vankomysiiniä ja atsreonaamia (1 g vankomysiiniä laskimoon 1 tunnin välein ja sen jälkeen 1 g atsreonaamia laskimoon 1 tunnin välein 12 tunnin välein). Hoidon kesto oli 5-14 päivää. Siirtyminen suun kautta otettavaan hoitoon ei ollut sallittua. MITT-populaatioon (Modified Intent-to-Treat) kuuluivat kaikki potilaat, jotka saivat minkä tahansa määrän tutkimuslääkettä satunnaistetun hoitoryhmänsä mukaisesti. Kliinisesti arvioitavaan (CE) populaatioon kuuluivat MITT-populaatioon kuuluvat potilaat, jotka osoittivat noudattavansa riittävästi tutkimussuunnitelmaa.

Tseftaroliinin hoitovaikutuksen arvioimiseksi tehtiin analyysi 797 potilaalle, joilla oli ABSSSI (kuten syvä/laajamittainen selluliitti tai haavainfektio ) ja joiden kohdalla bakteerilääkkeiden hoitovaikutusta voidaan tukea historiallisella näytöllä. Tässä analyysissä arvioitiin vasteosuuksia, jotka perustuivat sekä leesion leviämisen loppumiseen että kuumeettomuuteen tutkimuspäivänä 3, seuraavassa potilaiden alaryhmässä:

Potilaat, joiden leesion koko oli ≥ 75 cm² ja joilla oli jokin seuraavista infektiotyypeistä:

• Suuri paise, jossa on ≥ 5 cm ympäröivää eryteemaa
• Haavainfektio
• Syvä/laajentunut selluliitti

Tämän analyysin tulokset on esitetty taulukossa 9.

Taulukko 9: Kliiniset vasteet tutkimuspäivänä 3 kahdesta aikuisten vaiheen 3 ABSSSI-tutkimuksesta

	Teflaro n/N (% )	Vankomysiini/ Aztreonaami n/N (% )	Hoitoero (2-sided 95% CI)
ABSSSITrial 1	148/200 (74.0)	135/209 (64.6)	9.4 (0.4, 18.2)
ABSSSITrial 2	148/200 (74.0)	125/209 (64.6)	9.4 (0.4, 18.2)
ABSSSITrial 2	148/200 (74.0)	125/209 (68.1)9)

Protokollan määrittelemiin analyyseihin sisältyivät kliiniset paranemisprosentit paranemistestissä (TOC, Test of Cure) (käynti 8-15 päivän kuluttua hoidon päättymisestä) rinnakkaisryhmissä CE- ja MITT-populaatioissa (taulukko 10) ja kliiniset paranemisprosentit TOC:ssa taudinaiheuttajittain mikrobiologisesti arvioitavassa (ME, Microbiologically Evaluable) populaatiossa (taulukko 11). Historiallisia tietoja ei kuitenkaan ole riittävästi, jotta voitaisiin määrittää antibakteeristen lääkkeiden lääkevaikutuksen suuruus verrattuna lumelääkkeeseen TOC-ajankohtana. Sen vuoksi Teflaron ja vankomysiinin plus atsreonaamin vertailua kliinisen vasteen määrän perusteella TOC-hetkellä ei voida käyttää huonommuuden osoittamiseen.

Taulukko 10: Kliiniset paranemisasteet TOC:ssa kahdesta aikuisilla tehdystä vaiheen 3 ABSSSI-tutkimuksesta

	Teflaro n/N (% )	Vankomysiini/atsreonaami n/N (% )	Hoitoero (2-sided 95% CI)
Koe 1
CE	288/316 (91.1)	280/300 (93.3)	-2.2 (-6.6, 2.1)
MITT	304/351 (86.6)	297/347 (85.6)	1.0 (-4.2, 6.2)
Koe 2
CE	271/294 (92.2)	269/292 (92.1)	0.1 (-4.4., 4.5)
MITT	291/342 (85.1)	289/338 (85.5)	-0.4 (-5.8, 5.0)

Taulukko 11: Kliiniset paranemisprosentit TOC:ssa taudinaiheuttajan mukaan kahdesta aikuisten integroidusta vaiheen 3 ABSSSI-tutkimuksesta

	Teflaro n/N (%)	Vankomysiini/ Aztreonaami n/N (% )
Grammapositiiviset:
MSSA (metisilliinille herkkä)	212/228 (93.0 %)	225/238 (94,5 %)
MRSA (metisilliinille resistentti)	142/152 (93.4 %)	115/122 (94,3 %)
Streptococcus pyogenes	56/56 (100 %)	56/58 (96.6 %)
Streptococcus agalactiae	21/22 (95,5 %)	18/18 (100 %)
Gramminegatiivinen:
Escherichia coli	20/21 (95.2 %)	19/21 (90,5 %)
Klebsiella pneumoniae	17/18 (94.4 %)	13/14 (92,9 %)
Klebsiella oxytoca	10/12 (83.3 %)	6/6 (100 %)

Kahden ABSSSI-tutkimuksen MITT-populaatioon kuuluneista 693:sta Teflaro-haarassa olleesta potilaasta 20:llä oli lähtötilanteessa S. aureus -bakteeremia (yhdeksällä MRSA ja yksitoista MSSA). Kolmetoista näistä kahdestakymmenestä potilaasta (65 %) oli kliinisiä ABSSSI-vastaajia tutkimuspäivänä 3 ja 18/20 (90 %) katsottiin kliinisesti onnistuneiksi ABSSSI:n suhteen TOC:ssa.

Pediatriset potilaat

Pediatrinen ABSSSI-tutkimus oli satunnaistettu, rinnakkaisryhmiin perustuva, aktiivinen kontrolloitu tutkimus, jossa oli mukana lapsipotilaita, jotka olivat 2 kk:n ikäisiä ja enintään < 18-vuotiaita.

Yhteensä 163 lasta iältään 2 kuukaudesta < 18 vuoteen, joilla oli kliinisesti dokumentoitu ABSSSI, otettiin mukaan satunnaistettuun, monikeskuksiseen, monikansalliseen, rinnakkaisryhmiin perustuvaan, aktiivisesti kontrolloituun tutkimukseen, jossa verrattiin Teflaro-valmistetta vankomysiiniin tai kefatsoliiniin (kumpaankin valinnaisesti atsreonaamilla). Hoidon kesto oli 5-14 päivää. Vaihto suun kautta annettavaan hoitoon joko kefaleksiinilla, klindamysiinillä tai linetsolidilla tutkimuspäivän 3 jälkeen oli sallittu. Modifioitu Intent-to-Treat (MITT) -väestöön kuuluivat kaikki potilaat, jotka saivat minkä tahansa määrän tutkimuslääkettä satunnaistetun hoitoryhmänsä mukaisesti.

Ensisijaisena tavoitteena oli arvioida Teflaron turvallisuutta ja siedettävyyttä. Tutkimuksessa ei ollut tehoa vertailevaan päättelevään tehoanalyysiin, eikä tehoa koskevaa päätetapahtumaa määritetty ensisijaiseksi.

Teflaron hoitovaikutuksen arvioimiseksi tehtiin analyysi 159:llä ABSSSI-potilaalla MITT-populaatiossa. Tässä analyysissä arvioitiin vasteosuuksia, jotka perustuivat sekä vaurion leviämisen loppumisen että kuumeettomuuden saavuttamiseen tutkimuspäivänä 3.

Kliininen vaste tutkimuspäivänä 3 oli 80,4 % (86/107) keftaroliiniryhmässä ja 75,0 % (39/52) verrokkiryhmässä, ja hoitoero oli 5.4 % (95 % CI —7,8, 20,3).

Kliiniset paranemisprosentit paranemistestikäynnillä (8-15 päivää hoidon päättymisen jälkeen) ABSSSI-pediatrisen tutkimuksen kliiniset paranemisprosentit olivat 94,4 % (101/107) Teflaro-ryhmässä ja 86,5 % (45/52) vertailuryhmässä, hoitoeron ollessa 7,9 (95 % CI —1,2, 20,2). Epämääräisiä tuloksia esiintyi 5,6 % (6/107) keftaroliiniryhmässä ja 11,5 % (6/52) vertailuryhmässä, ja kliinisen epäonnistumisen osuus oli 0 % (0/107) keftaroliiniryhmässä ja 1,9 % (1/52) vertailuryhmässä.

Teflaron turvallisuutta ja tehoa arvioitiin yksittäisessä tutkimuksessa, johon osallistui 11 pediatrista potilasta, joiden raskausikä oli ≥34 viikkoa ja synnytyksen jälkeinen ikä 12 päivän ja alle 2 kuukauden ikä välillä ja joilla oli tiedossa oleva tai epäilty infektio. Suurin osa potilaista (8 potilasta 11:stä) sai 6 mg/kg Teflaroa 8 tunnin välein laskimonsisäisenä infuusiona 60 minuutin ajan.

Community-Acquired Bacterial Pneumonia (CABP)

Aikuispotilaat

Kahteen satunnaistettuun, monikeskuksiseen, monikansalliseen, satunnaistettuun, monikansalliseen tutkimukseen osallistui yhteensä 1231 aikuista, joilla oli todettu CABP, kaksoissokkotutkimuksiin (tutkimukset 1 ja 2), joissa verrattiin Teflaroa (600 mg laskimoon 1 tunnin kuluessa 12 tunnin välein) ja keftriaksonia (1 g keftriaksonia laskimoon 30 minuutin kuluessa 24 tunnin välein). CABP-tutkimuksen 1 molemmissa hoitoryhmissä annettiin kaksi annosta oraalista klaritromysiiniä (500 mg 12 tunnin välein) lisähoitona tutkimuspäivästä 1 alkaen. CABP-tutkimuksessa 2 ei käytetty makrolidihoitoa. Molemmista tutkimuksista suljettiin pois potilaat, joilla oli tunnettu tai epäilty MRSA. Tutkimuksiin otettiin mukaan potilaita, joilla oli uusi tai etenevä keuhkoinfiltraatti (keuhkoinfiltraatit) rintakehän röntgenkuvassa sekä CABP:hen sopivat oireet ja oireet, jotka edellyttivät sairaalahoitoa ja iv-hoitoa. Hoidon kesto oli 5-7 päivää. Siirtyminen suun kautta otettavaan hoitoon ei ollut sallittua. Kaikista koehenkilöistä, jotka saivat minkä tahansa määrän tutkimuslääkettä kahdessa CABP-tutkimuksessa, 30 päivän kokonaiskuolleisuus oli 11/609 (1,8 %) Teflaro-ryhmässä ja 12/610 (2,0 %) keftriaksoniryhmässä, eikä ero kuolleisuusluvuissa ollut tilastollisesti merkitsevä.

Tseftaroliinin hoitovaikutuksen arvioimiseksi tehtiin analyysi CABP-potilailla, joiden kohdalla bakteeribakteerilääkkeiden hoidon vaikutusta saattaa tukea historiallinen näyttö. Analyysin päätepisteessä edellytettiin, että koehenkilöt täyttivät oire- ja merkkikriteerit hoidon 4. päivänä: vasteen saaneen henkilön oli sekä a) oltava vakaassa tilassa lämpötilan, sykkeen, hengitystaajuuden, verenpaineen, happisaturaation ja psyykkisen tilan perusteella että b) osoitettava paranemista lähtötilanteesta vähintään yhden yskän, hengenahdistuksen, keuhkoputken rintakivun tai yskösten muodostumisen kaltaisen oireen osalta ilman, että yksikään näistä neljästä oiretta olisi pahentunut. Analyysissä käytettiin mikrobiologista aiottua hoitopopulaatiota (mITT-populaatio), joka sisälsi vain koehenkilöt, joilla oli vahvistettu bakteeripatogeeni lähtötilanteessa. Tämän analyysin tulokset esitetään taulukossa 12.

Taulukko 12: Vastausprosentit tutkimuspäivänä 4 (72-96 tuntia) kahdesta aikuisten vaiheen 3 CABP-tutkimuksesta

	Teflaro n/N (% )	Ceftriaxone n/N (% )	Hoitoero (2-sided 95% CI)
CABP Trial 1	48/69 (69.6%)	42/72 (58.3%)	11.2 (-4.6,26.5)
CABP Trial 2	58/84 (69.0%)	51/83 (61.4%)	7.6 (-6.8,21.8)

Protokollan määrittelemiin analyyseihin sisältyivät kliiniset parantumisasteet TOC-hetkellä (8-15 päivää hoidon päättymisen jälkeen) yhteispriinisissä modifioidussa hoitoaikataulun mukaisessa (Modified Intent-to-Treat Efficacy, MITTE) ja CE-populaatioissa (taulukko 13) ja kliiniset parantumisasteet TOC-hetkellä taudinaiheuttajan mukaan mikrobiologisesti arvioitavassa (ME) populaatiossa (taulukko 14). Historiallisia tietoja ei kuitenkaan ole riittävästi, jotta voitaisiin määrittää bakteerilääkkeiden lääkevaikutuksen suuruus verrattuna lumelääkkeeseen TOC-ajankohtana. Sen vuoksi Teflaron ja keftriaksonin vertailua kliinisen vasteen määrän perusteella TOC-hetkellä ei voida käyttää huonommuuden osoittamiseen. Kummassakaan tutkimuksessa ei todettu, että Teflaro olisi tilastollisesti parempi kuin keftriaksoni kliinisen vasteen määrän suhteen. MITTE-populaatioon kuuluivat kaikki potilaat, jotka saivat minkä tahansa määrän tutkimuslääkettä satunnaistetun hoitoryhmänsä mukaisesti ja jotka kuuluivat PORT (Pneumonia Outcomes Research Team) -riskiluokkaan III tai IV. CE-populaatioon kuuluivat MITTE-populaatioon kuuluvat potilaat, jotka osoittivat noudattavansa riittävästi tutkimussuunnitelmaa.

Taulukko 13: Kliiniset paranemisasteet TOC:ssa kahdesta aikuisten vaiheen 3 CABP-tutkimuksesta

	Teflaro n/N (% )	Ceftriaxone n/N (% )	Hoitoero (2-sided 95 % CI)
CABP Trial 1
CE	194/224 (86.6 %)	183/234 (78,2 %)	8,4 (1,4, 15,4)
MITTE	244/291 (83,8 %)	233/300 (77.7 %)	6.2 (-0.2, 12.6)
CABP Trial 2
CE	191/232 (82.3 %)	165/214 (77.1 %)	5.2 (-2.2, 12.8)
MITTE	231/284 (81.3 %)	203/269 (75.5 %)	5.9 (-1.0, 12.8)

TAULUKKO 14: Kliiniset paranemisprosentit TOC:ssa taudinaiheuttajan mukaan kahdesta aikuisten integroidusta vaiheen 3 CABP-tutkimuksesta

	Teflaro n/N (% )	Ceftriaxone n/N (% )
Gram-positiiviset:
Streptococcus pneumoniae	54/63 (85,7 %)	41/59 (69.5 %)
Staphylococcus aureus (vain metisilliinille herkät isolaatit)	18/25 (72,0 %)	14/25 (56,0 %)
Gramminegatiiv:
Haemophilus influenzae	15/18 (83,3 %)	17/20 (85,0 %)
Klebsiella pneumoniae	12/12 (100 %)	10/12 (83.3 %)
Klebsiella oxytoca	5/6 (83,3 %)	7/8 (87,5 %)
Escherichia coli	10/12 (83,3 %)	9/12 (75.0 %)

Pediatriset potilaat

Pediatrinen CABP-tutkimus oli satunnaistettu, rinnakkaisryhmiin perustuva, aktiivinen kontrolloitu tutkimus lapsipotilailla, jotka olivat 2 kk:n ikäisiä ja < 18 vuoden ikäisiä.

Satunnaistettuun, monikeskuksiseen, monikansalliseen aktiiviseen kontrolloituun lääketutkimukseen, jossa verrattiin Teflaro-valmistetta ja keftriaksonia toisiinsa, osallistui kaikkiaan 161lasta, joilla oli diagnosoitua sairautta CABP. Tutkimukseen otettiin potilaita, joilla oli uusi tai etenevä keuhkoinfiltraatti (keuhkoinfiltraatit) rintakehän röntgenkuvassa ja CABP:hen sopivat oireet, mukaan lukien akuutisti alkanut tai paheneva yskä, takypnea, yskösten muodostuminen, vinkuminen, rintakipu, syanoosi tai lisääntynyt hengitystyö, johon liittyi sairaalahoitoa ja suonensisäistä hoitoa vaativa tarve. Hoidon kesto oli 5-14 päivää. Siirtyminen suun kautta otettavaan amoksisilliiniklavulanaattihoitoon sallittiin tutkimuspäivänä 4.

Ensisijaisena tavoitteena oli arvioida Teflaron turvallisuutta ja siedettävyyttä. Tutkimuksessa ei ollut tehoa vertailevaan päättelevään tehoanalyysiin, eikä tehoa koskevaa päätetapahtumaa määritetty ensisijaiseksi.

Teflaron hoitovaikutuksen arvioimiseksi tehtiin analyysi 143:lla MITT-populaatioon kuuluvalla CABP-potilaalla. Tässä analyysissä arvioitiin vasteasteet tutkimuspäivänä 4, jotka perustuivat siihen, että vähintään kahdessa oireessa seitsemästä (yskä, hengenahdistus, rintakipu, yskökseneritys, vilunväristykset, lämmön/kuumeen tunne ja liikunta-intoleranssi tai letargia) oli saavutettu paraneminen ja että yhdessäkään näistä oireista ei ollut ilmennyt pahenemisvaiheita.

Kliininen vaste tutkimuspäivänä 4 oli 69.2 % (74/107) Teflarolle ja 66,7 % (24/36) vertailuaineelle, hoitoeron ollessa 2,5 % (95 %:n CI —13,9, 20,9).

Kliiniset paranemisprosentit paranemistestissä olivat 87,9 % (94/107) Teflarolle ja 88,9 % (32/36) vertailuaineelle, hoitoeron ollessa -1,0 (95 %:n CI —11,5, 14,1).