Sytokeratiini: A review on current concepts Kumar A, Jagannathan N – Int J Orofac Biol
KATSAUS ARTIKKELI
Vuosi : 2018 | Volume : 2 | Issue : 1 | Page : 6-11
Cytokeratin: A review on current concepts
Anoop Kumar1, Nithya Jagannathan2
1 Department of Oral and Maxillofacial Pathology (suu- ja leukapatologian osasto), PSM College of Dental Science and Research (hammaslääketieteen ja -tutkimuksen korkeakoulu), Trichur, Kerala, Intia
2 Research Assistant (tutkimusavustaja), Prince Philip Dental Hospital, University of Hong Kong, Hong Kong
| Date of Web Publication | 17-Jul-2018 |
Kirjeenvaihto Osoite:
Anoop Kumar
Department of Oral and Maxillofacial Pathology, PSM College of Dental Science and Research, Trichur, Kerala, Intia, Research Assistant, Prince Philip Dental Hospital, University of Hong Kong
India
Tuen lähde: Ei ole, eturistiriita: None
DOI: 10.4103/ijofb.ijofb_3_18
| Tiivistelmä |
Sytokeratiinit ovat valkuaisaineita, jotka muodostavat välifilamentteja ja muodostavat epiteelisolujen tärkeimmän sytoskeletin. Sillä on valtava merkitys solun mekaanisen tuen tarjoamisessa. Sytokeratiineja on monenlaisia, ja niiden ilmentyminen epiteelissä vaihtelee. Sytokeratiinit voidaan jakaa karkeasti tyypin I eli happamiin ja tyypin II eli emäksisiin proteiineihin. Näiden proteiinien ilmentymisellä on merkitystä erityyppisten epiteelisolujen erottamisessa toisistaan, mikä mahdollistaa kasvainten luokittelun. Ne auttavat erilaisten kasvaintyyppien diagnosoinnissa, ja niillä on siten tärkeä rooli diagnostisessa patologiassa.
Sanoja: Epiteeli, intermediääriset filamentit, keratiini
How to cite this article:
Kumar A, Jagannathan N. Cytokeratin: A review on current concepts. Int J Orofac Biol 2018;2:6-11
How to cite this URL:
Kumar A, Jagannathan N. Cytokeratin: A review on current concepts. Int J Orofac Biol 2018 ;2:6-11. Saatavissa: https://www.ijofb.org/text.asp?2018/2/1/6/236880
| Johdanto |  |
Sytokeratiinit ovat keratiinia sisältäviä intermediäärisiä filamentteja, joita tavallisesti tavataan epiteelikudoksen intrasytoplasmisessa sytoskeletissa. Termi sytokeratiini saatiin 1970-luvulla, kun välifilamentin proteiinit tunnistettiin. Terminologia kuitenkin muutettiin keratiiniksi uudessa systeemisessä nimikkeistössä vuonna 2006.
| Sytokeratiinityypit | |
Sytokeratiinityyppejä on kahta tyyppiä: pienipainoisia eli happamia tyypin I sytokeratiineja ja suuripainoisia eli emäksisiä eli neutraaleja eli neutraaleja tyypin II sytokeratiineja. Suuren molekyylipainon sytokeratiinit eli emäksiset tai neutraalit sytokeratiinit käsittävät lukuisia alatyyppejä, nimittäin CK1, CK2, CK3, CK4, CK5, CK6, CK7, CK8 ja CK9. Pienimolekyylipainoiset sytokeratiinit eli happamat sytokeratiinit käsittävät CK10, CK12, CK13, CK14, CK16, CK17, CK18, CK19 ja CK20. Näiden sytokeratiinien ilmentyminen vaihtelee eri elimissä ja on siten elinkohtaista. Molekyylipaino pienenee lukumäärän kasvaessa, joten sytokeratiini 1:llä on suurin molekyylipaino ja sytokeratiini 19:llä pienin molekyylipaino. Sytokeratiinien alaryhmät, joita epiteelisolu ilmentää, riippuvat epiteelin tyypistä ja erilaistumismallista.
| Molekyylibiologia | |
Sytokeratiinien koodaajina toimii 30 geeniä käsittävä perhe. Niistä 20 on epiteliaalisia geenejä ja 10 trikoosyyttispesifisiä. Keratiinin proteiiniketjujen rakenteiden ja geenien huomattavan säilyneisyyden perusteella on ehdotettu, että alkuperäinen geeni koottiin pienemmistä yksiköistä, jotka koodasivat useita heptadi-toistoja (28 jäännöstä tai 84 emäsparia), jotka oli erotettu toisistaan välissä olevilla introneilla. Intronien paikkojen lukumäärä, mutta ei intronisekvenssejä tai pituutta, on yleensä hyvin säilynyt. Intronien sijainti keratiinigeeneissä kuitenkin vaihtelee hieman. Pienemmät ja happamat tyypin I keratiinit (k9-k20) koodataan kromosomissa17q, kun taas suuremmat ja emäksisemmät tyypin II keratiinit (k1-k8) koodataan kromosomissa 12q. Useimmat tähän mennessä luonnehdituista ihmisen keratiinigeeneistä näyttävät olevan olemassa yhtenä kopiona haploidista genomia kohti, lukuun ottamatta k6:ta. Ihmisen keratiini 14:lle on raportoitu pseudogeeni. Keratiineilla on erittäin homologinen keskimmäinen helikaalinen sauvadomeeni, jota reunustavat vaihtelevan kokoiset amino- ja karboksiterminaalidomeenien DNA:t, jotka ristiinhybridisoituvat toistensa kanssa. K20 oli viimeinen keratiini, joka karakterisoitiin.,
Keratiinigeenien ilmentymisestä on vahvistettu tiettyjä yleisiä periaatteita, joista silmiinpistävin on se, että vähintään yksi jäsen kustakin alaryhmästä ilmentyy aina yhdessä missä tahansa epiteelikudoksessa. Keratiinigeenien ilmentyminen on kehityksen säätelemää, eikä se ilmene yleisesti alkionkehityksen aikana; pikemminkin eri keratiinigeenit ilmentyvät epiteelisolujen kehityksen eri vaiheissa alkionkehityksen aikana. Kaikki sytokeratiiniketjut koostuvat keskeisestä α-helix-rikkaasta domeenista (samantyyppisten sytokeratiinien välillä sekvenssi-identiteetti on 50-90 % ja eri tyyppisten sytokeratiinien välillä noin 30 %), jonka N- ja C-terminaaliset domeenit eivät ole α-heliksiä. α-helikaalisessa domeenissa on 310-150 aminohappoa, ja se koostuu neljästä segmentistä, joissa toistuu seitsemän jäämän kuvio. Tässä toistuvassa kuviossa ensimmäinen ja neljäs jäännös ovat hydrofobisia ja varautuneet jäännökset ovat vuorotellen positiivisesti ja negatiivisesti polaarisia, jolloin polaariset jäännökset sijaitsevat spiraalin toisella puolella. Tämä ketjun keskialue huolehtii keratiinirakenteen molekyylikohdistuksesta ja saa ketjut muodostamaan kierteisiä dimeerejä liuoksessa. Tyypin I ja II sytokeratiiniketjujen päädomeenisekvenssit sisältävät sauvadomeenin molemmin puolin aladomeenit V1 ja V2, joiden koko ja sekvenssi vaihtelevat. Tyypin II ketjuissa on myös konservoituneet osa-alueet H1 ja H2, jotka käsittävät 36 ja 20 jäännöstä. Osa-alueet V1 ja V2 sisältävät glysiinien ja/tai seriinien rikastuttamia jäämiä, joista ensin mainitut antavat sytokeratiiniketjulle voimakkaan liukenemattoman luonteen ja helpottavat vuorovaikutusta muiden molekyylien kanssa. Nämä terminaaliset domeenit ovat myös tärkeitä määriteltäessä tietylle epiteelisolutyypille ominaisen sytokeratiiniketjun toimintaa. Kaksi sytokeratiinin dimeeriä ryhmittyy keratiinitetrameeriksi antiparalleelisen sitoutumisen avulla. Tätä sytokeratiinitetrameeria pidetään sytokeratiiniketjun pääasiallisena rakennusaineena. Sytokeratiinitetramereiden päätä-häntää yhdistämällä syntyy protofilamentteja, jotka puolestaan kietoutuvat pareittain toisiinsa muodostaen protofibrillejä. ; toisin kuin homopolymeerinen vimentiini ja desmiini, keratiinifilamentit sisältävät vähintään yhden tyypin II alaryhmän jäsenen. Keratiiniparit näyttävät ekspressoituvan johdonmukaisesti yhdessä erityyppisissä epiteelisoluissa siten, että tiettyjä keratiinipareja esiintyy vain yksinkertaisissa epiteeleissä (tyyppi I, 18, 19 ja tyyppi II K8), kun taas toisia esiintyy kerrostuneissa epiteeleissä (tyyppi I k14 ja tyyppi II k4).
Kunkin keratiiniparin emäksinen jäsen on aina noin 8 kDa:n verran suurempi kuin hapan jäsen. Kaikilla keratiiniproteiiniketjuilla on yhteinen rakennekaava, joka koostuu keskeisestä α-helix-rikkaasta domeenista, jota ympäröivät suurelta osin ei-helikaaliset N- ja C-terminaaliset domeenit, joiden koko vaihtelee. Ihmisen keratiinin α-helikaalinen alue sisältää 310-350 aminohappoa, ja sitä reunustavat ei-helikaaliset pää- ja häntädomeenit, joiden pituus ja koostumus vaihtelevat suuresti. α-helikaalinen domeeni on noin 47 nm:n pituinen, ja se koostuu neljästä segmentistä, jotka sisältävät seitsemän jäännöstä sisältävän toistokuvion (a-g) n, jossa a- ja d-asemat ovat ensisijaisesti hydrofobisia jäännöksiä sekä jaksoittainen jakauma varattuja jäännöksiä, joissa on vuorotellen positiivisia ja negatiivisia varauksia. Hepta-D-toiston ja siitä johtuvien polaaristen jäännösten vuoksi kierteiden toisella puolella keratiinit muodostavat spontaanisti kierteisiä dimeerejä liuoksessa. Kemialliset, biofysikaaliset ja elektronimikroskopiatiedot ovat osoittaneet, että monomeeriset ketjut assosioituvat rinnakkain ja aksiaalisesti muodostaen 40-50 nm:n sauvanmuotoisen dimeerin. Dimeeri assosioituu antiparalleelisesti muodostaen keratiinitetrameerin. Keratiinifilamentin koko leveys sisältää yleensä 24-40 monomeeria poikkileikkauksessa. Tärkein keratiinin rakennuspalikka on tetrameeri, ja nämä alayksiköt liittyvät toisiinsa päittäin muodostaen lineaarisia ketjuja eli protofilamentteja. Kaksi protofilamenttia kietoutuu toisiinsa muodostaen protofibrillejä, ja neljän protofibrillin ryhmät kietoutuvat toisiinsa muodostaen 10 nm:n filamentteja in vivo. Nämä filamentit järjestäytyvät monimutkaiseksi supramolekulaariseksi verkostoksi, joka ulottuu ytimen pinnalta solun perifeerisimpään osaan. Tällaisen verkoston syntyyn ja ylläpitoon osallistuu lukuisia apuproteiineja.,,
| Ihmisen keratiinien biologia ja patologia | |
Alhaalla on esitetty yhteenveto ihmisen eri keratiinien ja keratiiniparien jakautumisesta soluissa:
Yksinkertaiset epiteelit
K8/K18: Yksinkertaisten epiteelisolujen primaariset keratiinit
Keratiinit K8 ja K18 ekspressoituvat yhdessä ja muodostavat yksinkertaisten epiteelisolujen primaarisen keratiiniparin, mukaan lukien erilaiset parenkymaaliset epiteelit. Ne ovat ensimmäiset keratiinit, jotka esiintyvät alkionkehityksessä jo preimplantaatioalkioissa, ja ne näyttävät olevan myös vanhimmat keratiinit fylogeneesin aikana. Joissakin epiteelisolutyypeissä K8 ja K18 ovat ainoat esiintyvät keratiinit. Ultrarakenteellisesti keratiinisäikeet ovat jakautuneet löyhästi sytoplasmaan, ja niissä on vain vähän niputusta. Toisin sanoen yksinkertaisissa, yksikerroksisissa epiteeleissä, kuten kanavien vuoraussoluissa, suolistosoluissa ja mesoteelisoluissa, esiintyy primaarisen parin K8/K18 lisäksi muita yksinkertaisia epiteelikeratiineja (K7, K19 ja/tai K20). K8 ja K18 ovat laajalti levinneet normaaleissa epiteelikudoksissa, vaikka ne puuttuvat erilaistuvista keratinosyyteistä.
Pahanlaatuisten kasvainten osalta K8 ja K18 ilmentyvät useimmissa karsinoomissa lukuun ottamatta joitakin erilaistuneita levyepiteelikarsinoomia. Siksi K8- ja K18-vasta-aineet värjäävät voimakkaasti useimmat adenokarsinoomat ja hepatosellulaariset karsinoomat. Toinen K8/K18-vasta-aineiden kliininen sovellus on näiden fragmenttien osoittaminen syöpäpotilaiden seerumista. Niitä käytetään kasvaimen kuormituksen ja taudin etenemisen seurantaan. Hiljattain K18:n apoptoosispesifinen fragmentti havaittiin monoklonaalisella vasta-aineella M30 kasvainmerkkiaineilla syöpäkuormituksen, syövän etenemisen ja hoitovasteen seuraamiseksi.
K7/K19: Yksinkertaisten epiteelisolujen sekundaariset keratiinit
K7 ja K19 ovat ”ylimääräisiä” (sekundaarisia) ja niin ikään laajalti levinneitä yksinkertaisten epiteelisolujen keratiineja. Ne esiintyvät tyypillisesti keratiiniparina yksinkertaisissa kanavaisissa epiteeleissä. Tyypin I keratiini K19 on pienin keratiini, ja se on poikkeuksellinen, koska siitä puuttuu laajalti kaikille muille keratiineille tyypillinen ei-helikaalinen häntädomeeni. Se on saattanut kehittyä keratinosyyttikeratiinista. K19:n ilmentyminen voi indusoitua tietyissä epiteeleissä, joista tämä keratiini normaalisti puuttuu, patologisten muutosten seurauksena. K19:n induktiota havaitaan myös suun limakalvojen suprabasaalisissa kerrostuneissa levyepiteelisoluissa, joilla on epiteelin dysplasia, mutta myös tulehdus, joten K19:tä ei voida käyttää suun limakalvojen dysplasian spesifisenä merkkiaineena. Syöpäsairauksissa K19 ilmentyy laajalti sekä adenokarsinoomissa että levyepiteelikarsinoomissa, eikä sitä siksi käytetä laajalti immunohistokemiallisena merkkiaineena karsinooman alatyypittelyssä. Tyypin II keratiini K7, toinen ”duktaalisen tyypin” keratiini, jakautuu periaatteessa samankaltaisesti mutta verrattain rajoitetummin kudoksiin kuin K19. Kuten K19, se ilmentyy useissa yksinkertaisissa duktaalisissa epiteeleissä, mesoteelissä ja pseudostratifioituneissa epiteeleissä.
K20: Ruoansulatuskanavan epiteelin, uroteelin ja Merkelin solujen keratiini
K20 on yksinkertaisen epiteelin keratiini, jonka ilmentymismalli on kaikkein rajoitetuin. Vaikka K20 on keratiini, joka ilmentyy tyypillisesti yksinkertaisissa epiteeleissä, sitä esiintyy myös epidermiksen yksinäisissä basaalisesti sijaitsevissa Merkel-soluissa ja karvatupen ulommassa juuritupessa. K20 on tehokas immunohistokemiallinen merkkiaine kasvainpatologiassa, koska sen erikoinen ilmentymispektri säilyy olennaisesti vastaavissa primaarisissa ja metastaattisissa karsinoomissa. On huomattava, että diagnostinen arvo kasvaa, kun merkkiaineita K20 ja K7 käytetään yhdessä. Esimerkiksi adenokarsinooman metastaasin K7/K20+-fenotyyppi suosii vahvasti kolorektaalista alkuperää.
Stratified epithelia
K5/K14: Tyvikeratinosyyttien pääkeratiinit
Tyypin II keratiini K5 ja tyypin I keratiini K14 muodostavat kerrostuneen levyepiteelin keratinosyyttien primaarisen keratiiniparin, Ne ilmentyvät voimakkaasti erilaistumattomassa tyvisolukerroksessa, joka sisältää kantasoluja, ja ne ovat alasreguloituneita erilaistuvissa suprabasaalisissa solukerroksissa K5 ja K14, jotka ilmentyvät tasaisesti kaikissa kerroksissa. Ultrastruktuurisesti K5/K14-keratiinifilamentit ovat niputettuina tonofilamenteiksi ja kiinnittyneinä desmosomeihin ja hemidesmosomeihin. K5:n ja K14:n toiminnallinen merkitys epidermiksen fysikaaliselle vakaudelle on käynyt selvästi ilmi, kun on todettu, että K5- tai K14-geenin dominantti-negatiiviset mutaatiot aiheuttavat perinnöllisen rakkuloituvan ihosairauden epidermolysis bullosa simplexin. Mutatoituneen K5- tai K14-geenin läsnäolo johtaa tyvikeratinosyyttien lisääntyneeseen haurauteen niin, että jopa lievä fyysinen trauma johtaa tyvisolujen sytolyysiin epidermiksen sisällä ja nestetäytteisten rakkuloiden muodostumiseen. K5:n ja K14:n ilmentymispektri kasvaimissa vastaa hyvin normaalien epiteelien ilmentymismalleja. Niinpä useimmat levyepiteelikarsinoomat ja pahanlaatuiset mesotelioomat ilmentävät voimakkaasti näitä keratiineja, kun taas adenokarsinoomissa niitä ilmentyy vain vähän tai ei lainkaan. Hyvin erilaistuneissa ja kohtalaisesti erilaistuneissa levyepiteelikarsinoomissa K5:n ilmentyminen paikallistuu ensisijaisesti kasvainsolujen perifeerisiin kerroksiin, mikä vastaa K5:n ilmentymistä normaalien kerrostuneiden levyepiteelien tyvisolukerroksessa. Fokaalista K5-ekspressiota voidaan havaita tietyissä adenokarsinoomatyypeissä.
K15: Basaalinen keratinosyyttikeratiini ja hiusfollikkelin kantasolujen ”markkeri”
K15 tunnistettiin ensimmäisen kerran ihmisen epidermiksen pieneksi keratiiniksi sytoskeletaalivalmisteiden geelielektroforeesin avulla. K15 on epidermiksen spesifinen tyvisolukomponentti. Usein K5 ja K14 voidaan havaita myös alemmissa suprabasaalisissa solukerroksissa.
Mikäli näiden keratiinien mRNA-synteesi rajoittuu tyvikerrokseen, K5- ja K14-proteiinit pysyvät integroituneina monimutkaiseen keratiinisytoskelettiin jonkin aikaa, kun solut poistuvat tyvikerroksesta. Näin ollen ne voivat värjäytyä immunohistokemiallisesti enemmän tai vähemmän suprabasaalisissa kerroksissa riippuen käytetyn vasta-aineen epitoopista. Sen sijaan K15 näyttää rajoittuvan täysin kerrostuneiden levyepiteelien tyvisolukerrokseen, jossa se voi muodostaa heteropolymeerisiä filamentteja K5:n kanssa.
K6/K16: Hyperproliferatiivisten keratinosyyttien keratiinit, jotka indusoituvat ”aktivoituneessa” epidermiksessä
Molekyyligeneettiset tutkimukset ovat paljastaneet, että ihmisellä on kolme K6:n isoformia, nimittäin K6a, K6b ja K6c, joita koodaavat eri geenit. MAb KA12 on vasta-aine, joka todennäköisesti värjää ainakin keratiini K6a:n isoformia ja reagoi hyvin parafiinileikkeisiin. Ihmisillä K6a:n tai K16:n mutaatioiden on osoitettu aiheuttavan perinnöllisen sairauden pachyonychia congenita tyyppi I (Jadassohn-Lewandowsky-muoto), joka ilmenee paksuuntuneina kynsina, palmoplantaarisena hyperkeratoosina ja suun leukoplakioina. K6/K16 on siis suhteellisen voimakkaasti proliferoivien keratinosyyttien muodostamien kerrostuneiden epiteelien, kuten limakalvokudosten, palmoplantaarisen epidermiksen ja tiettyjen ihon lisäosien, konstitutiivinen keratiini. Näiden keratiinien ilmentyminen ei rajoitu kerrostuneisiin levyepiteeleihin, vaan sitä voidaan havaita myös tietyissä rauhasrakenteissa. MAb KA12:lla havaittu K6 saattaa soveltua K5:n lisäksi immunohistokemialliseksi levyepiteelin erilaistumisen merkkiaineeksi huonosti erilaistuneissa levyepiteelikarsinoomissa.
K17: Tyvi- ja myoepiteelisolujen keratiini, joka indusoituu ”aktivoituneissa” keratinosyyteissä
Tyypin I keratiini K17 tunnistettiin varhaisissa geelielektroforeettisissa tutkimuksissamme tärkeimmäksi tyvisolusolusyöpäsolujen keratiiniksi iholla. Myöhemmät proteiinianalyysit osoittivat sen esiintyvän eri alkuperää olevissa levyepiteelisolusyövissä sekä normaaleissa rauhaskudoksissa ja sen ilmeisen puuttumisen myös keratinisoitumattomista kerrostuneista levyepiteeleistä. Laaja kudosseulonta paljasti sen selektiivisen ilmentymisen monimutkaisten kudosten basaali- ja myoepiteelisoluissa. Näin ollen K17:ää voidaan pitää ”tyvi- ja myoepiteelisolujen keratiinina”. K17 on paikallistettu ulomman follikkelin juuritupen suprabasaalisten solukerrosten merkittäväksi komponentiksi. Toinen K17:n mielenkiintoinen piirre on sen indusoituvuus ihovamman jälkeen. K6/K16:n jälkeen K17 kytkeytyy päälle regeneroituvissa ja migroivissa epidermiksen keratinosyyteissä haavan paranemisen yhteydessä. K17:n mutaatioista johtuvia perinnöllisiä sairauksia on tunnistettu, joista merkittävimpiä on pachyonychia congenita tyyppi II (Jackson-Lawler-muoto). Tämän genodermatoosin fenotyyppiin kuuluvat paksuuntuneet kynnet ja pilo-sebaceous-kystat. Toinen K17-mutaatioihin liittyvä sairaus on steatocystoma multiplex, jossa potilailla on useita karvatuppiin liittyviä kystia. Nämä genodermatoosit liittyvät ilmeisesti K17:n ilmentymiseen ja toiminnalliseen merkitykseen pilosebaceuksessa ja epiteelissä. Koska keratinosyyteissä K17 on K6:n ja K16:n tavoin indusoituva keratiini stressin, vamman tai tulehduksen yhteydessä, ei ole yllättävää, että levyepiteelikarsinoomat ilmentävät johdonmukaisesti näitä kolmea keratiinia. Koska useimmilla normaaleilla kerrostuneilla levyepiteeleillä ei ole K17:ää, sen esiintymistä vastaavissa kasvaimissa voidaan pitää neoekspressiona kasvainten synnyn aikana,
K1/K10: Keratinosyyttien erilaistumisen ja keratinisaation pääkeratiinit
Epidermiksessä keratinosyyttien siirtymiselle proliferatiivisesta tyvisolukerroksesta postmitoottisiin suprabasaalisiin solukerroksiin terminaalisen erilaistumisen ja keratinisaation aikana on ominaista keratiinien ilmentymisen perusteellinen muutos. Tähän liittyy siirtyminen tyvisolukeratiinien (K5, K14 ja K15) ilmentymisestä suprabasaalisiin epidermiskeratiineihin, tyypin II keratiiniin K1 ja myöhemmin tyypin I keratiiniin K10. Tämä on yksi klassisista esimerkeistä keratiiniproteiinien tarkoin säädellystä erilaistumiskohtaisesta ilmentymisestä. Ultrastruktuurisesti katsottuna parista K1/K10 koostuvat keratiinifilamentit muodostavat erityisen tiheitä nippuja, jotka ovat tyypillisiä suprabasaalisille epidermiksen keratinosyyteille. On selvää, että tämä antaa soluille mekaanisen eheyden, koko epidermiksen K10 estää spesifisesti keratinosyyttien proliferaatiota ja solusyklin etenemistä, ja K10:n menetys johtaa lisääntyneeseen keratinosyyttien vaihtuvuuteen. K1:n ja K10:n mutaatiot liittyvät rakkulasairauksiin.
K9: Palmoplantaarisen epidermiksen erilaistumiskeratiini
Tyypin I keratiini K9 on erittäin spesifinen keratiini palmoplantaarisen epidermiksen K9:n terminaalisesti erilaistuvien keratinosyyttien keratiini, joka muodostaa parin K1:n kanssa ja joka näyttää heijastavan erityistä keratinosyyttien erilaistumisohjelmaa, joka liittyy erityiseen mekaaniseen lujuuteen. K9:n immunovärjäyksellä on merkitystä siirteiden palmoplantaaristen keratinosyyttien suunnan luonnehdinnassa.
K2: Korkeasti erilaistuneiden, pitkälle edenneiden epidermiksen keratinosyyttien keratiini
K2, aiemmin K2e, on toinen epidermiksen keratinosyyttien pitkälle edenneelle terminaaliselle erilaistumisprosessille spesifinen keratiini. Tämä tyypin II keratiini on levinnyt laajalti useimpiin ruumiinosiin, mutta se ilmentyy myöhään, pitkälle edenneessä erilaistumisvaiheessa, vaihtelevassa määrin epidermiksen ylimmissä kerroksissa (ylempi stratum spinosum ja stratum granulosum). K2:n mutaatiot on yhdistetty Siemensin iktyosis bullosaan, rakkulasairauteen, jossa esiintyy sytolyysiä pinnallisissa epidermiskerroksissa.,
K3/K12: Sarveiskalvon epiteelin keratiinit
K3 (tyyppi II)/K12 (tyyppi I) -pari on sarveiskalvon epiteelin solutyyppispesifinen ja erilaistumiseen liittyvä keratiinipari. tyypin II keratiini K4 ja tyypin I keratiini K13. Immunohistokemialliset tutkimukset, joissa käytettiin K4- ja K13-spesifisiä MAboja, osoittivat K4:n ja K13:n esiintyvän koko limakalvon kerrostuneiden levyepiteelien suprabasaalisessa osastossa, kun taas basaalinen osasto on positiivinen K5/K14:lle. Mielenkiintoista on, että K4/K13 puuttuu kokonaan epidermiksestä ja lisäkudosrakenteista. Toiminnallisesti K4 ja K13 näyttävät olevan tärkeitä erityisesti limakalvon kerrostuneiden levyepiteelien komponentteina.
Mutaatioiden näissä keratiineissa, jotka sijaitsevat kierteiden initiaatio- tai terminaatiomotiiveissa (HIM tai HTM), on osoitettu aiheuttavan perinnöllisen Cannonin valkoisen sienen nevuksen. Tämä limakalvosairaus ilmenee valkoisina laattoina pääasiassa suun limakalvolla, ja histologisesti siinä on paksuuntunutta sienimäistä epiteeliä ja suprabasaalisten epiteelisolujen hydrooppista turvotusta. Tässäkin tapauksessa keratiinien patologisten muutosten kliininen ilmeneminen kuvastaa hyvin niiden kudosjakaumaa. Epidermiksestä peräisin olevista levyepiteelikarsinoomista puuttuvat pääasiassa K4 ja K13.
K76 ja K77: Keratiinit, joilla on hyvin erityiset ilmentymispaikat
K76 (aiemmin nimetty K2p) ilmentyy spesifisesti suun purentaelepiteelin suprabasaalisissa solukerroksissa eli lievästi ortokeratinisoituneessa kerrostuneessa levyepiteelissä, joka vuoraa ientä ja kovaa suulakea. Ekspression korkean spesifisyyden vuoksi tätä keratiinia suositellaan käytettäväksi ”ekskriinisen kanavan merkkiaineena” kasvaindiagnostiikassa.
K23, K24, K78, K79 ja K80: Keratiinit, joiden ilmentymismalli on vielä tuntematon
Nämä viisi hyvin erilaista keratiinia täydentävät ihmisen keratiiniproteiinien perhettä.
| Johtopäätökset | |
Keratiineilla on tärkeä merkitys epiteelin rakenteellisen eheyden suojelijoina, ja ne myös säätelevät motiliteettiä, signaalinsiirtoa, kasvua ja proteiinisynteesiä. Keratiineja on perinteisesti käytetty diagnostisina merkkiaineina. Yhä useammat todisteet viittaavat kuitenkin niiden merkitykseen ennusteellisina markkereina ja aktiivisina epiteelikasvainten synnyn ja hoitovasteiden säätelijöinä.
Rahoitustuki ja sponsorointi
Ei lainkaan.
Esintressiristiriidat
Esintressiristiriitoja ei ole.
|
|
Franke WW, Schmid E, Osborn M, Weber K. Ihmisen endoteelisolujen välikokoiset filamentit. J Cell Biol 1979;81:570-80.
|
|
|
Oriolo AS, Wald FA, Ramsauer VP, Salas PJ. Väliaikaiset filamentit: A role in epithelial polarity. Exp Cell Res 2007;313:2255-64.
|
|
|
Moll R, Franke WW, Schiller DL, Geiger B, Krepler R. The catalog of human cytokeratins: Ilmentymismallit normaaleissa epiteeleissä, kasvaimissa ja viljellyissä soluissa. Cell 1982;31:11-24.
|
|
|
Vasseur M, Duprey P, Brûlet P, Jacob F. One gene and one pseudogene for the cytokeratin endo A. Proc Natl Acad Sci U S A 1985;82:1155-9.
|
|
|
Dodemont H, Riemer D, Weber K. Structure of an invertebrate gene encoding cytoplasmic intermediate filament (IF) proteins: Implications for the origin and the diversification of IF proteins. EMBO J 1990;9:4083-94.
|
|
|
Steinert PM, Marekov LN, Fraser RD, Parry DA. Keratiinin intermediääristen filamenttien rakenne. Ristisilloitustutkimukset tuottavat kvantitatiivista tietoa molekyylin mitoista ja kokoonpanomekanismista. J Mol Biol 1993;230:436-52.
|
|
|
Block RJ. Keratiinien kemiallinen luokittelu. Ann N Y Acad Sci 1951;53:608-12.
|
|
|
Gillespie JM, Frenkel MJ. Keratiinien monimuotoisuus. Comp Biochem Physiol 1974;47B: 339-46.
|
|
|
Jorcano JL, Rieger M, Franz JK, Schiller DL, Moll R, Franke WW, et al. Identification of two types of keratin polypeptides within the acidic cytokeratin subfamily I. J Mol Biol 1984;179:257-81.
|
|
|
Liao J, Lowthert LA, Ku NO, Fernandez R, Omary MB. Ihmisen keratiini 18:n fosforylaation dynamiikka: Fosforyloitujen keratiinien polarisoitunut jakautuminen yksinkertaisissa epiteelikudoksissa. J Cell Biol 1995;131:1291-301.
|
|
|
Owens DW, Lane EB. Yksinkertaisten epiteelikeratiinien toiminnan etsintä. Bioessays 2003;25:748-58.
|
|
|
Miettinen M. Keratiini 20: ruoansulatuskanavan, uroteelin ja Merkelin solusyöpien immunohistokemiallinen merkkiaine. Mod Pathol 1995;8:384-8.
|
|
|
Fuchs E, Green H. Changes in keratin gene expression during terminal differentiation of the keratinocyte. Cell 1980;19:1033-42.
|
|
|
Porter RM, Lunny DP, Ogden PH, Morley SM, McLean WH, Evans A, et al. K15:n ilmentyminen merkitsee lateraalista erilaistumista stratifioituneissa epiteelin tyvitumakkeissa. Lab Invest 2000;80:1701-10.
|
|
|
Schermer A, Jester JV, Hardy C, Milano D, Sun TT. K6- ja K16-keratiinien ohimenevä synteesi uudistuvassa kanin sarveiskalvon epiteelissä: Keratiinimarkkerit vaihtoehtoiselle keratinosyyttien erilaistumisreitille. Differentiation 1989;42:103-10.
|
|
|
Wong P, Colucci-Guyon E, Takahashi K, Gu C, Babinet C, Coulombe PA, et al. Introducing a null mutation in the mouse K6alpha and K6beta genes reveals their essential structural role in the oral mucosa. J Cell Biol 2000;150:921-8.
|
|
|
Weiss RA, Eichner R, Sun TT. Monoklonaalisten vasta-aineiden analyysi keratiinin ilmentymisestä epidermisairauksissa: 48- ja 56 kdaltonin keratiini hyperproliferatiivisten keratinosyyttien molekyylimarkkereina. J Cell Biol 1984;98:1397-406.
|
|
|
Fuchs E, Esteves RA, Coulombe PA. Mutaattista keratiini 10 -geeniä ilmentävät siirtogeeniset hiiret paljastavat epidermolyyttisen hyperkeratoosin todennäköisen geneettisen perustan. Proc Natl Acad Sci U S A 1992;89:6906-10.
|
|
|
Langbein L, Kosmehl H, Kiss F, Katenkamp D, Neupert G. Cytokeratiinin ilmentyminen kokeellisissa hiirten rabdomyosarkoomissa. Intermediate filament pattern in original tumors, allotransplants, cell culture and re-established tumors from cell culture. Exp Pathol 1989;36:23-36.
|
|
|
Collin C, Ouhayoun JP, Grund C, Franke WW. Keratinisoivia levyepiteelejä erottavat suprabasaaliset merkkiproteiinit: Suun puruepiteelin ja epidermiksen sytokeratiini 2 -polypeptidit ovat erilaisia. Differentiation 1992;51:137-48.
|
|
|
Moll R. Sytokeratiinit erilaistumisen merkkiaineina epiteelikasvainten diagnostiikassa. Subcell Biochem 1998;31:205-62.
|
|
|
Cooper D, Schermer A, Sun TT. Ihmisen epiteelien ja niiden kasvainten luokittelu käyttäen keratiinien monoklonaalisia vasta-aineita: Strategiat, sovellukset ja rajoitukset. Lab Invest 1985;52:243-56.
|
|
|
Franke WW, Schiller DL, Moll R, Winter S, Schmid E, Engelbrecht I, et al. Diversity of cytokeratins. Sytokeratiinipolypeptidien erilaistumispesifinen ilmentyminen epiteelisoluissa ja kudoksissa. J Mol Biol 1981;153:933-59.
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Leave a Reply