Study Spotlight: CREDENCE ja CARMELINA-Results from Two Major Clinical Trials in Kidney and Cardiovascular Disease in Diabetes

Darren K. McGuire, MD, MHSc

Tulokset kliinisistä CREDENCE- ja CARMELINA-tutkimuksista, jotka molemmat kohdistuivat tyypin 2 diabetesta ja kroonista munuaissairautta (CKD) sairastaviin potilaisiin, esitellään klo 7.30.tiistaina N-Hallissa E (North, Exhibition Level).

CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation) suunniteltiin ensisijaisesti arvioimaan munuaissairauden etenemistä ja toissijaisesti sydän- ja verisuonitautien (CV) tuloksia. CARMELINA-tutkimuksessa (Cardiovascular and Renal Microvascular outcome study with Linagliptin in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus) arvioitiin ensisijaisesti sydän- ja verisuonitautitapahtumia ja toissijaisesti munuaissairauden etenemistä.

ADAMeetingNews.org pyysi CARMELINA-tutkimuksen apulaispäällikköä, lääketieteen tohtori ja terveystieteiden tohtori (MD, MHSc) Darren K. McGuirea kertomaan tutkimuksen taustoista, tavoitteesta ja merkityksestä. Tohtori McGuire on Teksasin yliopiston Southwestern Medical Centerin arvostettu opetusprofessori ja Dallasin sydänpallon naistentautien tutkimuksen professuuri.

Tutkimuksen tausta

Tohtori McGuire: Jopa 40 prosentille tyypin 2 diabetesta sairastavista kehittyy CKD, ja huomattava osa heistä etenee CKD:n pitkälle edenneisiin vaiheisiin, mukaan lukien loppuvaiheen munuaissairaus (ESKD). Tyypin 2 diabetesta ja minkä tahansa asteista CKD:tä sairastavilla on lisääntynyt kuoleman, sydän- ja verisuonitapahtumien, sydämen vajaatoiminnan ja munuaisten vajaatoiminnan riski sekä heikentynyt elämänlaatu. Lisäksi CKD:tä sairastavilla henkilöillä on yleensä huonommin hallinnassa olevat sydän- ja verisuonitautien riskitekijät, ja he saavuttavat heikommin glykeemisiä tavoitteita. Tämä koskee erityisesti niitä, joilla on pitkälle edennyt munuaissairaus. Näin ollen on suuri tarve kehittää hoitoja, joilla voidaan säilyttää munuaisten toiminta diabeteksessa, sekä hoitoja, jotka parantavat turvallisesti glykeemisen hallintaa tässä suuren riskin väestössä. Tiedot antihyperglykeemisten hoitojen turvallisuudesta ja tehosta henkilöillä, joilla on olemassa oleva munuaissairaus, ovat kuitenkin yleisesti ottaen vähäisiä, myös pitkälle edennyt CKD mukaan lukien.

CARMELINA Tavoite/Menetelmät

Dr. McGuire: CARMELINA oli monikeskuksinen, kansainvälinen, satunnaistettu, kaksoissokkotutkimus tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, joilla oli suuri riski sydän- ja verisuonitautien ja munuaissairauksien kehittymiseen, ja tutkimuksen seuranta-aika oli keskimäärin 2,2 vuotta. Tutkimus toteutettiin 605 keskuksessa 27 maassa, ja siihen osallistui aikuisia, joilla oli tyypin 2 diabetes, A1C 6,5 – 10,0 prosenttia ja joilla oli suuri sydän- ja verisuonitautien tai munuaistoiminnan riski.

Tutkimus oli tapahtumapainotteinen, kunnes vähintään 611 osallistujalle oli sattunut ensisijainen päätetapahtuma (aika ensimmäiseen sydän- ja verisuonitautien aiheuttamaan kuolemantapaukseen, muuhun kuin kuolemaan johtaneeseen sydäninfarktiin tai muuhun kuin kuolemaan johtaneeseen aivohalvaukseen ). Keskeinen toissijainen lopputulos oli aika, joka kului siihen, kun ensimmäisen kerran esiintyi yhdistelmä, joka koostui tuomion mukaan vahvistetusta munuaiskuolemasta, ESKD:stä tai eGFR:n (arvioidun glomerulussuodatusnopeuden) pysyvästä alenemisesta ≥ 40 prosenttia lähtötilanteesta. Odotettiin, että 432 osallistujaa kokisi keskeisen munuaistapahtuman saman ajanjakson aikana, joka tarvittiin 611 3P-MACE-tapahtuman keräämiseen. Muita analysoituja lopputuloksia olivat vaikutukset sydämen vajaatoimintaan, UACR:ään (virtsan albumiinin ja kreatiniinin suhde), hyperglykemiaan ja hypoglykemiaan.

CARMELINA Significance

Dr. McGuire: CARMELINA-tutkimuksen (JAMA 2019; 321:69-79) ensisijaiset tulokset osoittivat, että linagliptiini ei lisännyt CV-, sydämen vajaatoiminta- tai munuaistulosten riskiä lumelääkkeeseen verrattuna, mikä osoittaa turvallisuutta tässä haavoittuvassa väestössä, jota on rikastettu CKD:n esiintymisen vuoksi. Lisäksi havaitsimme, että albuminurian pahenemisen riski pieneni merkittävästi ja että glykeeminen kontrolli parani merkittävästi linagliptiinilla lumelääkkeeseen verrattuna ilman, että hypoglykemian riski kasvoi. Nämä tiedot siis edistävät näyttöä hoitovaihtoehdoista henkilöille, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta, jolloin monet hoidot ovat vasta-aiheisia tai niitä on käytettävä erittäin varovaisesti.

Scientific Sessions -konferenssissa pidettävässä esityksessä esitellään lisää päivitettyjä tuloksia tästä ensimmäisestä laajasta ja erityisestä tyypin 2 diabetesta sairastavilla henkilöillä tehdystä sydän- ja munuaistoimintaan liittyvästä lopputulostutkimuksesta, mukaan luettuna lisäanalyysit vaikutuksista haavoittuvimmassa asemassa oleviin osallistujiin, joita ovat mm. seuraavat, joilla on heikoin munuaistoiminta ja iäkkäät.

Lisätietoa CREDENCE-tutkimuksesta

CREDENCE-tutkimus on ensimmäinen satunnaistettu, kaksoissokkoutettu kliininen lopputulostutkimus, joka on erityisesti suunniteltu ja jonka teho on mitoitettu arvioimaan SGLT2:n estäjän, kanagliflotsiinin, vaikutuksia tärkeimpiin munuaistoimintatapahtumiin lumelääkkeeseen verrattuna. Tutkimus lopetettiin ennenaikaisesti suunnitellun välianalyysin yhteydessä tietojen seurantakomitean suosituksesta, koska ennalta määritellyt tehokriteerit oli saavutettu. Scientific Sessions -tapahtumassa esitellyillä CREDENCE-tutkimuksen tiedoilla voi olla merkittävää vaikutusta kliiniseen käytäntöön sellaisten tyypin 2 diabetesta sairastavien potilaiden osalta, joilla on suuri munuaisriski.