Korkea hematokriitti laskimotromboosin riskitekijänä. Syy vai viaton sivullinen? | Grain of sound

Maailman lehdistössä todetaan usein, että pitkät lentomatkat aiheuttavat laskimotromboosin lentokoneessa tapahtuvan nestehukan vuoksi, joka johtaa veren hyperviskositeettiin, mikä puolestaan suosii tromboosia. Yleinen neuvo, joka annetaan tromboosin ehkäisemiseksi lentomatkan jälkeen, on siis ”juoda runsaasti nestettä” (http://www.britishairways.com/travel/healthmed-cond/public/en_gb#DVT). Tämä käsitys paksusta, hitaasti virtaavasta verestä on ilmeisesti intuitiivisesti houkutteleva tromboosin aiheuttajana. Se sopisi myös Virchow’n klassiseen kolmijakoon, jonka mukaan tromboosi johtuu pysähtyneisyydestä, veren koostumuksen häiriöistä tai verisuonen seinämän vaurioista.1 Suurta viskositeettia voitaisiin pitää sekä veren koostumuksen häiriönä että pysähtyneisyyden syynä. Kuitenkin viskoosia verta, joka ilmenee korkeina hematokriittiarvoina, on tutkittu huonosti laskimotromboosin riskitekijänä väestössä. Braekkanin ja kollegoiden tässä lehdessä julkaisema tutkimus on siksi tervetullut lisä tieteelliseen kirjallisuuteen.2 Heidän Tromsø-tutkimuksesta (laaja terveystutkimus Tromssassa, Norjassa) saamansa tulokset osoittavat, että vaarasuhde on 1,25 jokaista viiden prosentin hematokriitin nousua kohti.2 Luokkiin perustuvassa analyysissä havaittiin, että 20. prosenttipisteen yläpuolella oleva hematokriitti liittyi 1,5-kertaisesti suurentuneeseen laskimotromboosin riskiin. Tärkeä kysymys, johon tämä tutkimus ei kuitenkaan anna vastausta, on se, onko yhteys kausaalinen vai voidaanko se selittää muilla sairauksilla, jotka aiheuttavat sekä korkeaa hematokriittiä että laskimotromboosia.

Venostromboosi johtuu nimensä mukaisesti suonensisäisestä hyytymisestä laskimoissa, mikä johtaa usein suuriin trombeihin ja laskimotukoksiin. Trombit voivat irrota primaarikohdasta ja kulkeutua keuhkoihin, mikä johtaa keuhkoemboliaan. Noin 10 % keuhkoembolioista johtaa välittömästi kuolemaan, ja lisäksi 5 % aiheuttaa kuoleman myöhemmin diagnoosista ja hoidosta huolimatta. Vähintään 10 prosentille potilaista, joilla on oireinen laskimotromboosi, kehittyy vakava posttromboottinen oireyhtymä viiden vuoden kuluessa.3 Laskimotromboosin vuosittainen ilmaantuvuus on noin 2 tapausta tuhatta henkilöä kohti4,5 , ja se on jyrkästi riippuvainen iästä6 . Kaksi kolmasosaa laskimotromboositapauksista on säären syviä laskimotromboositapauksia, ja kolmasosa koostuu keuhkoemboliasta, johon liittyy tai ei liity oireinen syvä laskimotromboosi.7,8

Venotromboosilla on useita syitä, jotka liittyvät sekä geneettisiin että ympäristötekijöihin. Yleisimmät laskimotromboosin geneettiset riskitekijät ovat tekijä V Leidenin mutaatio9 ja protrombiini G20210A -mutaatio10 , joita molempia esiintyy usealla prosentilla valkoihoisesta väestöstä. Tunnettuja ympäristöön liittyviä riskitekijöitä ovat ikä, suun kautta otettavien ehkäisyvälineiden käyttö, raskaus, äskettäinen leikkaus, suuri trauma, immobilisaatio ja pahanlaatuiset sairaudet.11

Hematokriitti, joka ilmaistaan prosentteina (punasolujen osuus veren kokonaistilavuudesta), voidaan laskea punasolukonsentraatiosta ja keskimääräisestä korpuskulaaritilavuudesta. Suurentunut hematokriittipitoisuus johtuu joko punasolujen määrän lisääntymisestä (erytrosytoosi) tai kuivumisesta. Erytrosytoosi voi johtua luuytimeen vaikuttavista sairauksista (primaarinen erytrosytoosi, kuten polycythemia vera) tai hapen kyllästymiseen vaikuttavista sairauksista tai ympäristöstä (sekundaarinen erytrosytoosi). Jälkimmäisessä tilanteessa luuydin tuottaa enemmän punasoluja tasoittaakseen hapen kylläisyyden laskua. Terveillä henkilöillä korkealla vallitseva hypobaarinen hypoksia johtaa hematokriitin nousuun. Näissä olosuhteissa elävien henkilöiden luuydin kompensoi happikyllästeisyyden laskua lisäämällä punasolujen tuotantoa (erytropoietiinin avulla).12 Urheilijat käyttävät tätä ilmiötä hyväkseen harjoittelemalla korkeilla paikoilla hyötyäkseen suuremmasta mahdollisuudesta kuljettaa happea veressä, kun he palaavat normoksisiin, normobaarisiin olosuhteisiin.

Merenpinnan tasolla erytrosytoosi, joka ei johdu luuytimen sisäisestä ongelmasta (sekundaarinen erytrosytoosi), on useimmissa tapauksissa hankittu (synnynnäiset syyt ovat harvinaisia, eikä niitä käsitellä tässä). Hankittu erytrosytoosi voi johtua eksogeenisen erytropoietiinin käytöstä tai tiettyjen kasvainten (esim. lisäkilpirauhaskarsinooma/adenooma, hepatosellulaarinen karsinooma, munuaissolusyöpä, feokromosytooma) aiheuttamasta patologisesta erytropoietiinituotannosta, mutta yleensä se on seurausta olosuhteista, jotka johtavat hypoksiaan. Selviä esimerkkejä ovat tupakointi ja keuhkosairaudet, mutta myös synnynnäinen sydänsairaus, johon liittyy oikealta vasemmalle suuntautuva kardiopulmonaalinen shuntti, johtaa lisääntyneeseen erytropoietiinituotantoon.13

Primääriseen erytrosytoosiin liittyvää lisääntynyttä laskimo- ja valtimotromboosiriskiä on kuvattu hyvin. Mekanismit ovat kuitenkin monimutkaisia, ja niistä keskustellaan14 , eikä hematokriittitason ja laskimotromboosiriskin välistä suoraa yhteyttä näissä tiloissa ole selvästi havaittavissa. Vanhassa tutkimuksessa vuodelta 1978 havaittiin silmiinpistävä korrelaatio hematokriittitason ja tromboosin välillä potilailla, joilla oli polysytemia vera15 , mutta tätä korrelaatiota ei vahvistettu uudemmassa tutkimuksessa, jossa tällaista yhteyttä ei voitu osoittaa.16

Tietoja laskimotromboosin ja hematokriitin välisestä yhteydestä väestössä on niukasti ja epäselvästi. Vaya ym. tekivät tapaus-verrokkitutkimuksen 109 potilaalla, joilla oli ensimmäinen syvä laskimotromboosi ja joilla ei ollut trombofiliaa, sekä 121 terveellä kontrollihenkilöllä. He raportoivat, että niiden tapausten prosenttiosuus, joiden hematokriitti oli yli 45 prosenttia, oli suurempi tapauksilla kuin kontrolleilla, eli 43 prosenttia verrattuna 27 prosenttiin. Yhteys heikkeni, kun useat muut tekijät otettiin mukaan monimuuttujamalliin17. Yhdessä toisessa väestöpohjaisessa tutkimuksessa (LITE-tutkimus, kohorttitutkimus yli 45-vuotiailla henkilöillä) ei osoitettu yhteyttä korkean hematokriittitason ja laskimotromboosiriskin välillä, mutta kirjoittajat käyttivät verrattain alhaista hematokriitin raja-arvoa (43,5 %).18

Braekkanin ja kollegoiden uuden tutkimuksen vahvuuksia ovat se, että se on laaja, prospektiivinen ja toteutettu yleisessä populaatiossa, jossa on korkea vastausprosentti, pitkä seuranta-aika ja jossa on pätevästi arvioitu laskimotromboottisia tapahtumia.2 Voimme siis olettaa, että korkean hematokriitin ja laskimotromboosiriskin välillä havaittu yhteys on todellinen, mutta tässäkin tapauksessa on tärkeää päättää, onko yhteys kausaalinen vai selittyykö se muilla sairauksilla.

Polycythemia veraa sairastavilla potilailla on tehty erilaisia tutkimuksia kausaalisesta yhteydestä, mutta koska useilla monimutkaisilla mekanismeilla on roolinsa tässä taudissa, näitä tutkimuksia ei pitäisi käyttää mallina ekstrapoloida korkean hematokriitin ja laskimotromboosin välistä yhteyttä yleisessä väestössä. Muutoin on vain muutamia kokeellisia tutkimuksia, joissa on tutkittu punasolujen massan suoraa vaikutusta tromboottisiin mekanismeihin. Hypoteesia, jonka mukaan verihiutaleiden aktivoitumisella on merkitystä, on testattu kahdessa saman tutkijaryhmän tekemässä in vitro -tutkimuksessa; molempien tutkimusten mukaan punasolut voimistavat verihiutaleiden reaktiivisuutta.19,20 Suora yhteys hematokriittitason ja trombiinin muodostumisen välillä on kuvattu vain in vitro, pienessä kokeellisessa tutkimuksessa, jossa tutkittiin viiden osallistujan verinäytteitä. Näissä näytteissä hematokriittiä nostettiin keinotekoisesti sentrifugoimalla. On kyseenalaista, kuvastavatko tällaiset keinotekoisesti kohotetut hematokriittipitoisuudet sitä monimutkaista mekanismia, jolla hematokriittipitoisuudet kohoavat in vivo21.

Muut perustelut suoralle syy-yhteydelle ovat enemmän aihetodisteita tai hypoteettisia: alhainen hematokriitti liittyy verenvuotoriskiin, joka korjataan verensiirrolla;22 veren lisääntynyt viskositeetti voi johtaa verihiutaleiden ja hyytymistekijöiden lisääntyneeseen altistumiseen endoteelille ja siten lisääntyneeseen vuorovaikutukseen ja aktivoitumiseen.

Vaihtoehtoinen selitys kohonneiden hematokriittiarvojen ja laskimotromboosiriskin väliselle suhteelle olisi sellaisten olosuhteiden tai tekijöiden olemassaolo, jotka lisäävät samanaikaisesti mutta toisistaan riippumatta sekä hematokriittiarvoja että laskimotromboosiriskiä, kuten tupakointi, keuhkosairaus tai sydänsairaus. Kun otetaan huomioon, että Braekkanin ja kollegoiden tutkimuksessa 37 prosenttia laskimotromboositapauksista oli tupakoitsijoita tromboosin aikaan ja että 22 prosentilla oli jokin sairaus, näiden tekijöiden voidaan olettaa vaikuttaneen tuloksiin. Jotta hematokriittitasojen vaikutus voitaisiin määrittää näistä tekijöistä riippumatta, tiedot on oikaistava tällaisten sekoittavien tekijöiden osalta. Kirjoittajat käsittelivät tätä kysymystä asianmukaisesti keskustelussaan, mutta he eivät kyenneet ratkaisemaan ongelmaa, koska vertailuryhmän sairauksia koskevat tiedot puuttuivat. Tupakoinnin osalta kirjoittajat eivät todennäköisesti pystyneet poistamaan sekoittavaa vaikutusta kokonaan, koska tupakointi oli luokiteltu melko karkeasti. Valitettavasti tämä tutkimus ei siis sulje pois sitä mahdollisuutta, että korkean hematokriittipitoisuuden ja laskimotromboosin välillä havaittu yhteys voitaisiin selittää muiden sairauksien esiintymisellä. Tämän vuoksi tämän kysymyksen tulisi olla tulevaisuudessa tutkimusten kohteena.

Jos jatkotutkimuksissa havaitaan, että yhteys pitää paikkansa, herää lisää kysymyksiä ja haasteita. Miksi yhteys on selvempi miehillä kuin naisilla¿ Mitkä ovat kliiniset seuraukset¿ Pitääkö meidän seuloa kaikki laskimotromboosipotilaat korkeiden hematokriittiarvojen varalta vai pitäisikö meidän olla tietoisia lisääntyneestä laskimotromboosiriskistä kaikilla henkilöillä, joilla havaitsemme korkean hematokriitin¿ Ja jos näin tehdään, mitkä ovat hoidon tai ennaltaehkäisyn mahdollisuudet¿ Onko korkeilla hematokriittiarvoilla vuorovaikutusta muiden laskimotromboosin riskitekijöiden kanssa ja, siten lisäävät laskimotromboosin riskiä entisestään¿ Voisiko se todellakin selittää osan valtimo- ja laskimotromboosin välisestä yhteydestä, kuten kirjoittajat esittävät¿

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että Brækkan ja kollegat ovat tehneet mielenkiintoisen ja laajamittaisen tutkimuksen korkeiden hematokriittiarvojen ja laskimotromboosiriskin välisestä yhteydestä. He osoittivat vakuuttavasti annos-vastesuhteen hematokriittitason ja laskimotromboosiriskin välillä. Niiden tulosten kausaaliseen tulkintaan ja kliinisiin seurauksiin liittyy kuitenkin edelleen kysymyksiä.