Elotutsumabi: | Grain of sound

KLINIKALLISET TUTKIMUKSET

Vaiheen I tutkimukset

Varhaisen vaiheen I annostasoitustutkimuksessa, joka tehtiin pitkälle edennyttä MM-tautia sairastavilla potilailla, arvioitiin elotutsumabia kuudella annostasolla, jotka vaihtelivat välillä 0,5 mg/kg ja 20 mg/kg. Alkuperäisessä tutkimussuunnitelmassa esilääkkeiden antaminen infuusioon liittyvien reaktioiden ehkäisemiseksi oli vapaaehtoista. Infuusioon liittyvien tapahtumien havaitsemisen jälkeen tutkimusta muutettiin siten, että siinä edellytettiin esilääkitystä ennen lääkkeen antamista. Tulokset eivät osoittaneet objektiivisia vasteita, mikä osoitti pettymyksen tehoa, kun elotutsumabia annettiin ainoana aineena (Zonder ym., 2012).

Lupaavampia tuloksia saatiin faasin I tutkimuksessa relapsoituneessa ja refraktorisessa MM:ssä, jossa elotutsumabia annosteltuna 5, 10 tai 20 mg/kg laskimonsisäisesti (IV) käytettiin yhdessä deksametasonin ja lenalidomidin (Revlimid) kanssa. Yhdistelmähoito johti 82 %:n objektiiviseen vasteeseen hoidetuista potilaista (Lonial ym., 2012).

Vaiheen II tutkimukset

Vaiheen II tutkimuksessa, jossa arvioitiin elotutsumabin turvallisuutta ja tehoa potilailla, joilla oli varmistettu uusiutunut MM, verrattiin 10 mg/kg:n annosteluohjelmaa 20 mg/kg:n annosteluohjelmaan, kummassakin tapauksessa yhdistettynä lenalidomidiin ja deksametasoniin. Tässä tutkimuksessa tarvittiin infuusioon liittyvien reaktioiden ehkäisemiseksi esilääkitystä vaiheen I havaintojen perusteella.

10 mg/kg:n ryhmässä objektiivinen vasteosuus oli 92 %, kun taas 20 mg/kg:n ryhmässä vasteosuus oli 76 %. Yleisimmät havaitut hoitoon liittyvät haittavaikutukset olivat ripuli, ummetus, lihaskouristukset, selkäkipu, pahoinvointi, väsymys ja ylähengitystieinfektiot, ja yleisimmät asteen 3/4 tapahtumat olivat lymfopenia ja neutropenia (Richardson ym, 2015).

Vaiheen III tutkimukset

Kahdessa vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa, ELOQUENT-1:ssä ja ELOQUENT-2:ssa, arvioidaan elotutsumabin tehoa ja turvallisuutta yhdessä lenalidomidin ja deksametasonin kanssa verrattuna pelkkään lenalidomidiin ja deksametasoniin. ELOQUENT-2-tutkimus on saatu päätökseen, ja tutkimustulokset on julkaistu, kun taas ELOQUENT-1-tutkimus on vielä kesken. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi loppuvuodesta 2015 ELOQUENT-2-tutkimuksen tulosten perusteella elotutsumabin käytettäväksi yhdessä lenalidomidin ja deksametasonin kanssa sellaisten MM-potilaiden hoidossa, jotka ovat saaneet yhdestä kolmeen aiempaa hoitoa.

ELOQUENT-1: Kyseessä on avoin tutkimus, jossa tutkitaan lenalidomidin ja deksametasonin käyttöä lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmänä elotutsumabin kanssa tai ilman elotutsumabia potilailla, jotka sairastavat MM:ää ja joilla on aiemmin hoitamaton MM. Osallistujat ovat äskettäin diagnosoituja, eivätkä he saa olla saaneet aiempaa systeemistä antimyeloomahoitoa, heillä saa olla mitattavissa oleva tauti, eivätkä he saa olla ehdokkaita korkea-annoksiseen hoitoon ja kantasolusiirtoon. Ensisijainen tulosmittari on taudin etenemisvapaa elossaoloaika (PFS), joka määritellään ajaksi satunnaistamisesta ensimmäiseen kasvaimen etenemiseen tai kuolemaan. Tämä tutkimus on käynnissä, mutta siihen ei enää rekrytoida osallistujia. Ensisijaisen lopputuloksen arvioitu lopullinen tiedonkeruupäivä on huhtikuu 2018 (ClinicalTrials.gov, 2016).

ELOQUENT-2: Tämän tutkimuksen tulokset julkaistiin äskettäin (Lonial ym., 2015). Kyseessä oli avoin, satunnaistettu, monikeskustutkimus, johon osallistui 646 MM-potilasta, jotka olivat saaneet yhdestä kolmeen aiempaa hoitoa ja joilla oli dokumentoitu taudin eteneminen. Ensisijaisiin päätetapahtumiin kuuluivat PFS ja kokonaisvasteosuus.

Potilaat satunnaistettiin saamaan joko elotutsumabia 10 mg/kg yhdessä lenalidomidin ja deksametasonin kanssa (n = 321) tai pelkkää lenalidomidia ja deksametasonia (n = 325). Satunnaistaminen stratifioitiin lähtötilanteen makroglobuliinitason, aiempien hoitojen määrän ja aiempien immunomodulatoristen lääkkeiden mukaan (Lonial ym., 2015). Lähtötason ominaisuudet olivat tasapainossa kahden ryhmän välillä. Enintään 10 % osallistujista, jotka olivat saaneet aiempaa lenalidomidia, saattoi ilmoittautua tutkimukseen.

1 vuoden kohdalla elotutsumabiryhmän PFS-aste oli 68 % vs. 57 % kontrolliryhmässä. Kahden vuoden kohdalla PFS-asteet olivat 41 % ja 27 %. PFS:n mediaani elotutsumabiryhmässä oli 19,4 kuukautta (95 %:n luottamusväli , 16,6-22,2 kk) verrattuna 14,9 kuukauteen (95 %:n CI, 12,1-17,2 kk) kontrolliryhmässä, ja riskisuhde oli 0,70 (95 %:n CI, 0,57-0,85, p < .001). Elotutsumabin lisäämisestä saatava hyöty havaittiin useimmissa alaryhmissä, mukaan lukien potilaat, joilla oli resistenssi aiemmalle hoidolle, potilaat, jotka olivat saaneet aiempaa hoitoa immunomoduloivilla lääkkeillä, kuten bortetsomibilla (Velcade), tai potilaat, joilla oli korkean riskin sytogeneettiset profiilit, erityisesti del(17p). Kokonaisvasteprosentti oli 79 % elotutsumabiryhmässä verrattuna 66 %:iin kontrolliryhmässä (p < .001; Lonial ym., 2015).

Nämä tulokset osoittavat, että elotutsumabin lisääminen lenalidomidiin ja deksametasoniin paransi tilastollisesti merkitsevästi sekä tauditonta elossaoloaikaa että hoitotuloksia. Tutkimuksen tutkijat raportoivat, että tämä hoitoyhdistelmä vähensi taudin etenemisen tai kuoleman riskiä suhteellisesti 30 % (Lonial ym., 2015). Tämän tutkimuksen raportoitujen tulosten perusteella elotutsumabi sai FDA:n hyväksynnän marraskuussa 2015. ELOQUENT-2-tutkimuksen lopullinen analyysi valmistuu maaliskuussa 2018 (ClinicalTrials.gov, 2016).

Käynnissä oleva tutkimus ja tulevat tutkimukset

Vaiheen I/II tutkimus on meneillään, jossa arvioidaan elotutsumabin lisäämistä lenalidomidiin, bortetsomibiin ja deksametasoniin aiemmin hoitamattomilla suuren riskin MM-potilailla. Kuten aiemmin on kuvattu, myös ELOQUENT-1-tutkimus on käynnissä, ja sen tuloksia odotetaan. Lisäksi on useita tutkimuksia, joihin rekrytoidaan sekä relapsoituneita että vastadiagnosoituja MM-potilaita elotutsumabin, lenalidomidin, deksametasonin ja bortetsomibin erilaisiin yhdistelmiin (Markham, 2016). Tulevassa tutkimuksessa arvioidaan elotutsumabia yhdessä muiden aineiden kanssa sekä uusiutuneessa ja refraktorisessa taudissa että vastadiagnosoidussa MM:ssä.