Miten Prozac toimii?

Mitä hyötyä neurotieteestä on? Miksi käytämme miljardeja dollareita tutkiessamme niitä kolmea kiloa lihaa pään sisällä? Toki ihmisluonto on mielenkiintoinen, ja itsetuntemus on hyveellinen pyrkimys, mutta olkaamme rehellisiä: tutkimme aivoja, koska emme halua kuolla. Koska haluamme parannuskeinoja kauheisiin vaivoihin. Koska haluamme epätoivoisesti välttää masennuksen, riippuvuuden ja dementian. Ainoa tapa perustella biolääketieteellisen tutkimuksen hirvittävät kustannukset on lääketiede.

Tässä huonot uutiset: mielestäni neurotiede ei ole vielä lunastanut terapeuttista potentiaaliaan. Olemme oppineet viime vuosina hämmästyttävän paljon aivoista – kymmenen vuotta vanha oppikirja on täysin vanhentunut – mutta kaikki tämä kiiltävä uusi tieto ei ole vielä parantanut meitä. Sen seurauksena olemme edelleen jumissa pillereiden ja hoitojen kanssa, jotka ovat turhauttavan tehottomia.

Harkitse masennusta. Joka vuosi noin 7 prosenttia meistä kärsii jossakin määrin tästä kauheasta mielentilasta, jota William Styron kuvasi ”kauhun harmaaksi tihkusateeksi … hämärän myrskyksi”. Tämä on suuri yhteiskunnallinen ongelma, minkä vuoksi fluoksetiinia (Prozacin geneerinen versio) määrättiin vuonna 2010 Amerikassa 24,4 miljoonaa kertaa.

Fluoksetiinista on ensinnäkin sanottava, että se on vanha lääke, sillä se otettiin käyttöön 1970-luvun alussa. (Kuten monet lääkehoidot, se löydettiin pitkälti sattumalta, kun tutkijat huomasivat, että tavallisella antihistamiinilla oli masennuslääkkeen ominaisuuksia). Viime aikoihin asti tutkijat olettivat tietävänsä, miten fluoksetiini/Prozac toimii. Tarina oli yksinkertainen: masennus johtuu aivojen välittäjäaineiden epätasapainosta, jossa potilaat kärsivät kemiallisen onnellisuuden puutteesta. Pienet siniset pillerit piristävät meitä, koska ne antavat aivoille sen, mitä ne ovat kaivanneet – annoksen serotoniinia.

Tässä masennuslääkkeiden teoriassa on vain yksi ongelma: se on lähes varmasti väärässä tai ainakin valitettavan puutteellinen. Kokeet ovat sittemmin osoittaneet, että ihmisten serotoniinipitoisuuden alentaminen ei tee heistä masentuneita eikä pahenna heidän oireitaan, jos he ovat jo masentuneita. Ja sitten on vielä ”Prozac-viive”: vaikka masennuslääkkeet lisäävät serotoniinin määrää aivoissa muutamassa tunnissa, niiden suotuisat vaikutukset tuntuvat yleensä vasta viikkojen kuluttua.

Syyllisyydellisestä tietämättömyydestämme huolimatta masennuslääkkeet ovat edelleen välttämätön balsami miljoonille ihmisille, ja niiden avulla he pääsevät pois tuosta toistuvasta murheenkierrosta. Ja kuitenkin on myös selvää, että masennuslääkkeet ovat
usein huolestuttavan tehottomia ja vaikuttavat monissa kliinisissä tutkimuksissa vain vähän lumelääkettä paremmilta. (Ks. Irving Kirschin osittain kriittinen näkemys.)

Lisäksi, vaikka lääkkeet osoittautuisivatkin tehokkaiksi, niiden teho pysyy salaperäisenä. Vaikka Prozacin tehosta on olemassa joitakin jännittäviä uusia hypoteeseja – olen erityisen kiinnostunut neurogeneesitarinasta – emme vieläkään ymmärrä, miksi tämä lääkeryhmä on paras, mitä meillä on, vaikka olemme tehneet neljäkymmentä vuotta hyvin rahoitettua tutkimusta ja kehitystä. (Tämä mysteeri ei tietenkään ole haitannut pillereiden suosiota: Kuten Schopenhauer kerran totesi, ihmisillä on taipumus kohdella syitä ”kuin vuokrataksia, jonka heittää pois päästyään määränpäähän”. Me välitämme oikeastaan vain terveyshyödystä – kausaalitarina on vain myyntikikka, tapa vakuuttaa potilaille, ettei menestyksemme ole tyhmää tuuria, vaikka se olisikin sitä.)

Ja tämä palauttaa meidät masennuksen neurotieteellisen tutkimuksen nykytilaan. Viime viikolla ala sai huonoja uutisia: Glaxon hypetetty uusi yhdiste (GSK372475) osoittautui täysin hyödyttömäksi. Kahdessa hyvin tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa lääke ei saanut ihmisiä voimaan paremmin.

Miksi tämä uutinen? Lääkkeet epäonnistuvat koko ajan. (Erään tuoreen analyysin mukaan yli 40 prosenttia lääkkeistä epäonnistuu vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa. Aivopillereiden kohdalla kertoimet ovat vielä huonommat). GSK372475:n hylkäämisen tekee huomionarvoiseksi se, että se näytti paperilla niin hyvältä. Molekyyli on voimakas kolminkertainen takaisinoton estäjä (TRI), joka estää serotoniinin, noradrenaliinin ja dopamiinin hajoamisen. Prozac muuttaa vain serotoniinia, mutta muut menestyneet masennuslääkkeet, kuten venlafaksiini, estävät serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinottoa. Siksi tuntui hyvältä ajatukselta puuttua myös dopamiinin takaisinottoon, varsinkin kun vuosikymmenten tutkimukset ovat osoittaneet, että dopamiinin lisääntyminen synapsissa liittyy luotettavasti mielihyvän ja palkitsevuuden tunteisiin. (Miksi luulet kokaiinin tuntuvan mukavalta?) Vaikka emme vieläkään ymmärrä, miten eri välittäjäaineiden takaisinoton estäminen piristää meitä, emme ole vielä pystyneet parantamaan tätä vaikutusmekanismia, minkä vuoksi lääkeyhtiöt investoivat edelleen kalliisiin kliinisiin tutkimuksiin takaisinoton estäjistä.

Mutta tämä logiikka ei toiminut. Sen lisäksi, että GSK372475:tä saaneet masennuspotilaat paranivat hitaammin kuin lumelääkettä saaneet, he kärsivät myös lukuisista sivuvaikutuksista, kuten unettomuudesta ja pahoinvoinnista.

Tämmöiset lääketehtaan epäonnistumiset ovat kauhistuttava muistutus siitä, että aivot ja niiden vaivat ovat edelleen syvästi salaperäisiä. Huolimatta masennustutkimukseen valetuista miljardeista dollareista emme vieläkään ymmärrä sairauden kausaalimekanismeja, mikä tarkoittaa, ettemme edes tiedä, mitä lääkkeiden vaikutuksia kannattaa seuloa. Emme pysty edes jäljittelemään aiempia onnistumisiamme.

Tällaisten kamppailujen vuoksi ei ole yllättävää, että lääkeyhtiöt vähentävät dramaattisesti aivojen tutkimusta. (Viimeksi neljä johtavaa lääkeyhtiötä, mukaan lukien Merck ja GlaxoSmithKline, ilmoittivat vähentävänsä neurotieteellistä T&KD-toimintaa. Ne vetosivat tieteellisen rahoituksen ja farmaseuttisen menestyksen väliseen epäsuhtaan). Elin on yksinkertaisesti liian monimutkainen, liian täynnä verkostoja ja polkuja, joita emme ymmärrä.

En halua liioitella pessimismiä – tiedettä vastaan panostaminen on tappiopeliä. Mutta mielestäni meidän on oltava rehellisiä perustutkimuksen tuottojen suhteen, ainakin toistaiseksi. Olemme oppineet niin paljon, mutta emme ole vielä oppineet sitä, millä on oikeasti merkitystä, olipa kyse sitten masennuksen hermostollisista perusteista tai Alzheimerin taudin laukaisevista tekijöistä tai geneettisistä pätkistä, jotka ovat kaiken taustalla. Aivot eivät ole vain monimutkaiset – ne näyttävät olevan monimutkaisemmat kuin osaamme kuvitellakaan.

Miten Prozac siis toimii? Surullinen vastaus on, ettemme ole vieläkään varmoja. Ja se tarkoittaa, ettemme tiedä, miten keksiä jotain parempaa.

PS. Neuroskeptikolla on tyypillisen hyvä postaus epäonnistuneesta kokeilusta.