Maurice Burg, M.D.

Tohtori Burg on munuaisten fysiologian tutkija, joka on edistänyt alaa merkittävästi kahdella tärkeällä alalla. Ensinnäkin hän keksi menetelmän elinkelpoisten munuaistubulusten irrottamiseksi ja niiden perfusoimiseksi in vitro mittaamalla aineiden kulkeutumista tubuluksen luumenin ja peritubulaarisen puolen välillä. Tämän menetelmän avulla hän ja muut ovat määritelleet, mitä kukin monista eri nefronisegmenteistä kuljettaa, miten se kuljetetaan ja miten kuljetusta säädellään. Nämä tiedot ovat olleet perustavanlaatuisia nykyiselle ymmärryksellemme siitä, miten munuainen toimii terveessä ja sairaassa tilassa. Toiseksi hänen laboratorionsa tutkii parhaillaan mekanismeja, joilla munuaissolut suojaavat itseään erittäin korkeilta munuaisten medullaaristen välikarsinan suola- ja ureapitoisuuksilta, jotka voimistavat virtsan konsentraatiota.

Tohtori Burgin ryhmä on tunnistanut useita suojelevia orgaanisia osmolyyttejä (sorbitoli, glysiinibetaiini, glyserofosfololiini (GPC) ja myo-inositoli), joita munuaissolut kerryttävät antidiureesin aikana, ja se on selvittänyt mekanismeja, joiden avulla ne kertyvät. Esimerkiksi korkea NaCl lisää sorbitolin ja GPC:n synteesiä lisäämällä aldoosireduktaasin ja neuropatian kohde-esteraasin (NTE, fosfolipaasi B) tasoja; korkea NaCl lisää myös glysiinibetaiinin ja myo-inositolin kulkeutumista soluihin lisäämällä niiden kuljettajien runsautta. Burgin ryhmä on myös tunnistanut osmoottisia vaste-elementtejä (ORE) aldoosireduktaasin ja NTE:n geeneissä sekä osmolyyttikuljettajien geeneissä. He tutkivat parhaillaan transkriptiotekijä NFAT5:n roolia tässä prosessissa. Korkea suolapitoisuus lisää NFAT5:n fosforylaatiota, mikä puolestaan stimuloi sen lokalisoitumista ytimeen, sitoutumista ORE:iin ja transaktivaatioaktiivisuutta. Burgin laboratorio on tunnistanut NFAT5:n aminohapot, jotka fosforyloituvat, sekä proteiinikinaasit, fosfataasit ja muut asiaan liittyvät proteiinit. Tämän jälkeen hänen ryhmänsä selvittää NFAT5:n osmoottista säätelyä järjestelmätasolla ja tutkii, miten kaikki fosforyloivat entsyymit ja säätelytekijät ovat vuorovaikutuksessa keskenään. Hiljattain tohtori Burgin ryhmä on löytänyt lisämekanismin, joka vaikuttaa korkean suolapitoisuuden ja urean aiheuttamaan GPC:n lisääntymiseen, nimittäin fosfodiesteraasi GDPD5:n estämisen; he käyttävät parhaillaan proteomiikan välineitä tunnistaakseen asiaan liittyvät posttranslationaaliset modifikaatiot ja vastuussa olevat entsyymit.

Laboratorio on myös tutkinut vaurioita, joita munuaissoluille aiheutuu NaCl:n ja urean ollessa koholla. Jos NaCl- tai ureapitoisuus nousee liian korkeaksi, solut kuolevat apoptoosiin; alhaisemmilla pitoisuuksilla nämä aineet kuitenkin edelleen lisäävät reaktiivisia happilajeja (ROS), vaurioittavat DNA:ta ja estävät DNA:n korjautumista. Mielenkiintoista on, että kohonneet ROS-arvot ja DNA-vauriovasteproteiinin ATM:n aktiivisuus vaikuttavat NaCl:n aiheuttamaan NFAT5:n aktivoitumiseen. Korkea NaCl:n aiheuttama DNA-vaurio on yleinen ilmiö, jota ei esiinny ainoastaan munuaisten medullas, vaan myös meressä elävissä selkärangattomissa ja C. elegansissa. On ollut epäselvää, miten solut ylläpitävät transkriptiota ja replikaatiota lisääntyneiden DNA-katkosten läsnä ollessa. Tohtori Burgin ryhmä on tutkinut tätä ilmiötä paljastaakseen mekanismeja, joiden avulla munuaissolut välttyvät pysyvien DNA-vaurioiden tunnetuilta vaarallisilta seurauksilta. Tältä osin he havaitsivat DNA:n syväsekvensoinnin avulla, että korkean NaCl:n aiheuttamat DNA:n kaksoisketjukatkokset esiintyvät pääasiassa genomin alueilla, joilla ei ole geenejä (”geeniaavikot”).

Nämä havainnot eivät ole merkittäviä ainoastaan munuaisten toiminnan ymmärtämisen kannalta, vaan tohtori Burgin ryhmän esiin tuomat periaatteet käsittelevät myös perustavaa laatua olevaa ongelmaa, joka koskee sitä, miten kaikkien organismien solut selviytyvät nestehukan sekä korkeiden suola- ja ureapitoisuuksien aiheuttamasta osmoottisesta stressistä.