Maksan vajaatoiminta Kliiniset farmakologiset tutkimukset

Mitä on maksan vajaatoiminta?

Maksa on tärkeä elin, joka osallistuu lääkeaineiden puhdistumaan useiden eri mekanismien ja reittien kautta (esim. sytokromi P450 -entsyymireitit, glukuronidaatio, erittyminen sappiteitse), ja maksan vajaatoiminta/ toimintahäiriö/ sairaus voi muuttaa lääkeaineitten puhdistumaa. Maksasairautta sairastavat potilaat saattavat joutua muuttamaan tietyn lääkkeen annosteluohjelmaa verrattuna potilaisiin, joiden maksan toiminta on normaali. Maksan vajaatoiminnan vaikutusta lääkkeen dispositioon, puhdistumaan ja metaboliaan arvioidaan farmakokinetiikan avulla.

Yleisesti ottaen farmakokinetiikan arviointi maksan vajaatoimintaa sairastavilla henkilöillä on tarpeen, jos lääkkeen maksametabolian ja/tai erittymisen osuus on >20 % kantalääkkeen tai aktiivisen metaboliitin eliminaatiosta. Lisäksi maksan vajaatoimintaa koskevia tutkimuksia tarvitaan tyypillisesti myyntilupahakemuksen jättämisessä sellaisten lääkkeiden osalta, joiden terapeuttinen käyttöalue on kapea, tai jos lääkkeen aineenvaihdunta- ja erittymisreittejä ei tunneta.

On olemassa poikkeuksia, jotka on otettava huomioon, kun määritetään asianmukaista strategiaa sen arvioimiseksi, miten maksan vajaatoimintaa koskevat PK-tiedot olisi kerättävä; olisiko lääke esimerkiksi arvioitava erillisellä maksan vajaatoimintatutkimuksella vai myöhäisvaiheen tutkimusten yhteydessä (eli käyttämällä populaatio-PK:n / harvaan näytteenottoon perustuvaa lähestymistapaa potilaspopulaatiossa, joka on rikastunut eriasteisen maksasairauden kanssa)? On myös useita lääkkeitä, joiden osalta erillinen maksan vajaatoimintatutkimus ei ole välttämätön tai vaadittu.

Lue lisää blogeista:

• How to Avoid a Hepatic Impairment Clinical Study During Drug Development
• Pharmaakokinetiikka potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta

Tieteelliset & PK-näkökohdat

Täydellisen PK-tutkimuksen suunnittelu

FDA:n ohjeistuksessa teollisuudelle ehdotetaan, että täysi PK-selvitys voidaan tehdä potilailla, joilla on kolmea ChildinPughin heikentyneen maksan toiminnan kategorioista: (Child-Pugh A), keskivaikea (Child-Pugh B) ja vaikea (Child-Pugh C) sekä sovitetut kontrollit (i.e., ikään, painoon ja sukupuoleen sovitetut).

Vaikeiden Child-Pugh-luokkaan C kuuluvien potilaiden ottaminen mukaan voi kuitenkin olla vaikeaa ja aikaa vievää. Nuventralla on kliinisiä ja lainsäädännöllisiä strategioita tämäntyyppisten tutkimusten tehokkaaseen toteuttamiseen. Yleistavoitteena on määrittää, muuttuuko lääkkeen ja sen aktiivisten metaboliittien PK ja/tai PD maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Redusoitu PK-tutkimusasetelma

Redusoidussa PK-tutkimusasetelmassa vain keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavia (Child-Pugh-luokka B) tutkittavia otetaan mukaan ja heitä verrataan vastaaviin terveisiin vapaaehtoisiin. Vähennettyyn PK-tutkimukseen on otettava vähintään 8 arvioitavissa olevaa koehenkilöä kumpaankin keskivaikean maksan vajaatoiminnan ryhmästä ja kontrolliryhmästä, mutta tilastollisia teholaskelmia saatetaan tarvita riippuen lääkkeen farmakokinetiikan odotettavissa olevasta vaihtelusta.

Vähennetty ja täysi PK-tutkimusasetelma voidaan toteuttaa joko kerta-annos- tai moniannostutkimuksina lääkkeen odotettavissa olevasta farmakokineettisestä käyttäytymisestä riippuen. Myös annosvahvuus on otettava huomioon näissä tutkimuksissa, koska heikentynyt maksan toiminta saattaa johtaa suurempiin altistuksiin ja turvallisuusongelmiin tutkimuspopulaatiossa. Näin ollen saatetaan joutua harkitsemaan yksilöllistä PK-plasmanäytteenottoaikataulua maksan vajaatoiminnan eri tasoja varten.

Kokenut farmakokinetikko voi nopeasti ja tehokkaasti määrittää, tarvitaanko maksan vajaatoimintaa koskevassa tutkimuksessa annoksen mukauttamista, ja antaa myös neuvoja plasmanäytteiden keräystiheydestä farmakokinetiikan vankan arvioinnin mahdollistamiseksi.

Populaatiokohtaiset PK-analyysit

Populaatiokohtaisia PK-analyysejä tehdään ottamalla harvennettuja näytteitä lääkeaineen konsentraatioiden pitoisuuksista myöhäisvaiheessa olevissa tutkimuksissa mukana olleiden potilaskokeiden potilaiden näytteistä. Tutkimuksia on rikastettava potilailla, joilla on eriasteinen maksan vajaatoiminta, jotta voidaan tehdä populaatio-PK-analyysejä ja mallintaa Child-Pugh-pisteytyksen ja PK-parametrien, kuten AUC:n, Cmax:n, näennäisen puhdistuman (CL/F), näennäisen jakaantumistilavuuden (V/F), terminaalisen puoliintumisajan (t1/2), välistä suhdetta. Toimeksiantajan on huolehdittava siitä, että Child-Pugh-pisteytyksen yksittäiset osatekijät (enkefalopatia, askites, seerumin bilirubiini, seerumin albumiini ja protrombiiniaika) otetaan huomioon, jotta voidaan toteuttaa vankka populaatio-PK.

Nuventralla on merkittävää kokemusta tutkimuksista, joissa tutkitaan potilaita, joilla on maksasairaus ja hepaattinen enkefalopatia, yhdistettynä huomattavaan farmakokineettiseen kokemukseen, jonka avulla voidaan mahdollistaa menestyksekäs tutkimustulos ja populaatio-PK-analyysi.

Milloin maksan vajaatoimintatutkimukset on suoritettava kehitysohjelmissa

Sitä, onko suoritettava täydellinen vai supistettu maksan vajaatoimintatutkimus, riippuu useista tekijöistä, mukaan lukien in vitro CYP P450:n inhibitio-/induktiomääritykset ja se, onko mahdollista, että tutkittavalla lääkkeellä on muuttunut PK maksan vajaatoimintapotilailla. Jos lääkkeen farmakokinetiikka saattaa muuttua vain vähän maksan vajaatoiminnan yhteydessä tai jos sitä ei koskaan käytetä vaikeaa maksasairautta sairastavilla potilailla, pienennetty tutkimusasetelma keskivaikeaa maksasairautta sairastavilla potilailla voi olla tarkoituksenmukaisempi.

Vaihtoehtoisesti, jos myöhäisvaiheen tutkimuksia rikastetaan eriasteisten maksan toimintahäiriöiden osalta, voidaan tehdä populaatio-PK-analyysejä, mikä voi olla kustannustehokkaampaa verrattuna erillisiin PK-tutkimuksiin maksan vajaatoimintaa sairastavilla koehenkilöillä.

Mahdollisuuksia virtaviivaistaa ohjelmaa ja mahdollisesti lyhentää markkinoille saattamiseen kuluvaa aikaa on melkein aina enemmän. Voit mahdollisesti välttää maksan vajaatoimintatutkimuksen tekemisen käyttämällä populaatiofarmakokineettistä (PK) ja mallinnuslähestymistapaa.

Ota meihin yhteyttä saadaksesi selville, vaaditaanko ohjelmassasi täysi tai supistettu maksan vajaatoimintatutkimus ja voitko välttää maksan vajaatoimintatutkimuksen kokonaan olemassa olevilla tiedoillasi.

Ota meihin yhteyttä

Lue lisää FDA:n ohjeista

.