Kobimetinibi

Mikä on kobimetinibi?

Kobimetinibi (Cotellic™, Genentech Inc. Kalifornia, USA) on reseptilääke, jota käytetään yhdessä vemurafenibin kanssa melanoomapotilaiden hoitoon.

Kobimetinibi sai Yhdysvaltain lääkeviraston (FDA) hyväksynnän Yhdysvalloissa vuonna 2015. Huhtikuussa 2017 Medsafe hyväksyi kobimetinibin melanoomapotilaiden hoitoon Uudessa-Seelannissa.

Metastaattinen melanooma

Kenen pitäisi saada kobimetinibiä?

Kobimetinibi yhdessä vemurafenibin kanssa on tarkoitettu sellaisten potilaiden hoitoon, joilla on leikkaamaton tai metastaattinen melanooma, jossa syöpä on levinnyt muualle elimistöön tai jota ei voida poistaa leikkauksella. Tämän melanooman indikaattori on epänormaali geeni nimeltä BRAF V600E- tai V600K-mutaatio, joka on varmistettava kasvainnäytteistä ennen hoidon aloittamista.

Kobimetinibiä ei ole tarkoitettu sellaisten potilaiden hoitoon, joilla on normaali tai villityyppinen BRAF-geeni.

Miten kobimetinibi vaikuttaa?

Kobimetinibi on pienimolekyylinen estäjä, joka salpaa MEK-entsyymiä, joka on mitogeeni-aktivoituneen proteiinikinaasireitin (MAPK) kinaasikaskadin osa. Pahanlaatuista melanoomaa sairastavilla potilailla MAPK-reittien osat ovat usein mutatoituneita, erityisesti RAF-isoformi BRAF. BRAF:n mutaatiot aiheuttavat näiden signaalireittien konstitutiivisen aktivoitumisen, mikä voi johtaa syöpään.

Kobimetinibi ja vemurafenibi kohdistuvat kahteen eri kinaasiin MAPK-reitillä. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että kobimetinibin ja vemurafenibin yhdistelmä parantaa elossaoloaikaa melanoomapotilailla, joilla on BRAF V600 -mutaatio.

Miten kobimetinibiä annetaan?

Suositeltu annos

Kobimetinibiä on saatavana 20 mg:n tabletteina Cotellic-panimella.

• Suositeltu annos on 60 mg kerran vuorokaudessa kunkin 28 päivän syklin ensimmäisten 21 päivän ajan, ja sitä jatketaan, kunnes tauti etenee tai ilmenee sietämätöntä toksisuutta.
• Kobimetinibi voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa.
• Jos annos jää väliin tai jos annoksen ottamisen yhteydessä esiintyy oksentelua, jatketaan annostelua seuraavalla suunnitellulla annoksella.

Vemurafenibi (ZELBORAF™) on otettava 12 tunnin välein 28 päivän syklin jokaisena päivänä (ei lepoaikaa). Jos vemurafenibiannos jää ottamatta, se on otettava heti, kun se muistetaan. Unohtunutta annosta ei saa korvata, jos unohtunut annos on 4 tunnin sisällä seuraavasta suunnitellusta annoksesta.

Kobimetinibin käyttö erityisryhmissä

Raskaana oleva nainen

Kobimetinibin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole saatavissa tietoja, jotka antaisivat tietoa lääkkeeseen liittyvästä suurten synnynnäisten epämuodostumien ja keskenmenon riskistä. Eläimillä tehdyistä lisääntymistutkimuksista saatujen havaintojen ja sen vaikutusmekanismin perusteella kobimetinibi voi aiheuttaa sikiövaurioita. Raskaana oleville naisille on kerrottava sikiölle mahdollisesti aiheutuvasta riskistä.

Imettävät naiset

Kobimetinibin esiintymisestä ihmismaidossa tai sen vaikutuksista imettävään lapseen ei ole tietoa. Hyöty-riskipotentiaali on otettava huomioon, kun kobimetinibiä määrätään äidille. Imettäviä naisia on neuvottava olemaan imettämättä kobimetinibihoidon aikana ja 2 viikon ajan viimeisen annoksen jälkeen.

Lapset

Kobimetinibin turvallisuutta ja tehoa ei ole arvioitu lapsilla.

Reproduktiokykyiset naiset ja miehet

Reproduktiokykyisiä naispotilaita on kehotettava käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää kobimetinibihoidon aikana ja 2 viikon ajan viimeisestä annoksesta. Eläimillä tehtyjen havaintojen perusteella kobimetinibi saattaa heikentää hedelmällisyyttä lisääntymiskykyisillä naisilla ja miehillä.

Iäkkäät ihmiset

Kobimetinibillä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ei ollut mukana riittävästi 65-vuotiaita ja sitä vanhempia henkilöitä, jotta olisi voitu määrittää, reagoivatko he eri tavalla kuin nuoremmat koehenkilöt.

Henkilöt, joilla on maksan tai munuaisten vajaatoiminta

Kobimetinibin annoksen säätäminen ei ole tarpeen potilailla, joilla on lievä (Child-Pugh-pisteytys A), keskivaikea (Child-Pugh B) tai vaikea (Child-Pugh C) maksan vajaatoiminta. Erityistä farmakokineettistä tutkimusta potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, ei ole tehty. Annoksen mukauttamista ei suositella lievän tai kohtalaisen munuaisten vajaatoiminnan (kreatiniinipuhdistuma 30-89 ml/minuutti) yhteydessä populaatiofarmakokineettisen analyysin tulosten perusteella. Suositeltua annosta ei ole vahvistettu potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta.

Mitkä ovat kobimetinibin mahdolliset haittavaikutukset?

Yleisiä haittavaikutuksia ovat:

• Ripuli
• ihottuma
• valoherkkyys
• Närästys
• Stomatiitti
• Kuume
• Alopesia
• Trombosytopenia.

Harvinaisia, mutta mahdollisesti vakavia haittavaikutuksia ovat:

• Kova ripuli, joka johtaa nestehukkaan ja munuaisten vajaatoimintaan
• Rhabdomyolyysi
• Sydäntoksisuus
• Verkkokalvon irtoaminen
• Imbrion ja sikiön välinen myrkyllisyys
• Nivelkipu (nivelkipu).

Hepatotoksisuus

Seerumin aminotransferaasi- ja emäksisen fosfataasin pitoisuuksien nousut ovat yleisiä vemurafenibihoidon aikana, ja ne ovat vielä yleisempiä, kun se yhdistetään kobimetinibiin.

Kobimetinibi- ja vemurafenibihoidon kliinisten tutkimusten aikana on raportoitu kliinisesti ilmeisiä maksavaurioita, joihin liittyy keltaisuutta, mutta näiden episodien kliinisiä piirteitä, kulkua ja lopputulosta ei ole kuvattu yksityiskohtaisesti.

MAPK-reitin estäjiin luokkana liittyy usein ohimeneviä seerumin entsyymiarvojen kohoamisia ja harvemmin kliinisesti ilmeisen maksavaurion tapauksia, mutta kliinisiä piirteitä ei ole kuvattu eikä yhteyttä kobimetinibiin ole selkeästi määritelty.

Proteiinikinaasi-inhibiittoreihin liittyvien kliinisesti merkittävien maksavaurioiden ja maksan vajaatoiminnan esiintymistiheys on suurentunut potilailla, joilla on jo ennestään maksakirroosi tai maksan vajaatoiminta maksakasvainten taakan vuoksi. Kobimetinibin valmisteyhteenvedossa suositellaan rutiininomaisten maksan toimintakokeiden seurantaa hoidon aikana.

Serumin aminotransferaasiarvojen kohoamisen yli viisinkertaiseksi normaalin ylärajaan nähden (jos se on varmistunut) on johdettava tilapäiseen hoidon keskeyttämiseen, joka muuttuu pysyväksi, jos nämä laboratorioarvot eivät parane merkittävästi tai korjaannu muutamassa viikossa.

Ristiriitaisuutta toisten tyrosiinikinaasireseptorin estäjien kanssa ei näytä olevan. Joissakin tilanteissa siirtyminen toiseen proteiinikinaasin estäjään voi olla aiheellista.

Uusien syöpien riski

Kobimetinibi yhdessä vemurafenibin kanssa voi aiheuttaa uusia ihosyöpiä. Näitä voivat olla:

• ihon levyepiteelisyöpä
• Keratoakantooma
• tyvisolusyöpä.

Sydänongelmat

Kobimetinibin käytön yhteydessä voi esiintyä kardiomyopatiaa, joka määritellään vasemman kammion ulostulofraktiossa (LVEF) tapahtuvaksi oireilevaksi ja oireettomaksi laskuksi.

Kobimetinibin turvallisuutta ei ole varmistettu potilailla, joiden lähtötilanteen LVEF on joko alle institutionaalisen normaalin alarajan tai alle 50 %.

LVEF on arvioitava ennen kobimetinibihoidon aloittamista, 1 kuukausi hoidon aloittamisen jälkeen ja sen jälkeen 3 kuukauden välein lääkityksen lopettamiseen asti. Vasemman kammion toimintahäiriötapahtumia on hoidettava keskeyttämällä, vähentämällä tai lopettamalla hoito.

Lääkeinteraktiot

Kobimetinibi metaboloituu maksassa sytokromi P450-järjestelmän, pääasiassa CYP3A:n, välityksellä, ja se on altis lääkeaineinteraktioille tämän mikrosomaalisen entsyymin voimakkaiden estäjien tai induktorien kanssa.

Kobimetinibin ja itrakonatsolin (vahva CYP3A4:n estäjä) samanaikainen käyttö lisäsi kobimetinibin systeemistä altistusta 6,7-kertaiseksi.

Kobimetinibin ja voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A:n estäjien samanaikaista käyttöä on vältettävä. Jos keskivaikeiden CYP3A:n estäjien, mukaan lukien tietyt antibiootit (esim. erytromysiini, siprofloksasiini), samanaikaista lyhytaikaista käyttöä ei voida välttää (14 päivää tai vähemmän), kobimetinibin annosta on pienennettävä 60 mg:sta 20 mg:aan.

Vaihtoehtona vahvalle tai keskivaikealle CYP3A:n estäjälle on käytettävä vaihtoehtoista vahvaa tai keskivaikeaa CYP3A:n estäjää potilailla, jotka käyttävät pienennettyä annostusta kobimetinibiä (40 tai 20 mg päivässä). Kun kohtalaisen CYP3A:n estäjän käyttö lopetetaan, kobimetinibihoito on aloitettava uudelleen edellisellä annoksella.

Kobimetinibin yhteiskäyttö vahvan CYP3A:n induktorin kanssa voi pienentää systeemistä kobimetinibialtistusta yli 80 %:lla ja heikentää sen tehoa. Kobimetinibin ja voimakkaiden tai keskivaikeiden CYP3A:n induktorien samanaikaista käyttöä, mukaan lukien muun muassa karbamatsepiini, efavirentsi, fenytoiini, rifampisiini ja mäkikuisma, on vältettävä.

Kontraindikaatiot

Kobimetinibin antamista on lykättävä seuraavissa tilanteissa:

• Aiemmin esiintyneet mielenterveysongelmat, mukaan lukien itsemurha-ajatukset, masennus, ahdistuneisuus, tai mielialahäiriöt
• Takaisin oleva infektio, joka ei mene ohi tai joka uusiutuu jatkuvasti
• Tuberkuloosi (tuberkuloosi) tai läheinen kontakti tuberkuloosia sairastavaan henkilöön
• Viime aikoina saatu tai suunnitteilla oleva rokote
• Aikomus tulla raskaaksi
• Imetys tai aikomus imettää.