Klofatsimiini nopeasti kasvavien ei-tuberkuloottisten mykobakteeri-infektioiden hoidossa

ABSTRACT: Ei-tuberkuloottisten mykobakteerien (NTM) aiheuttamien infektioiden hoito voi olla hankalaa potilaille ja haaste kliinisille lääkäreille, koska kliinisten laboratorioiden kyvyt tunnistaa aiheuttavia organismeja vaihtelevat; monien mykobakteeri-isolaattien indusoituva antibioottiresistenssi; pitkät hoitojaksot joskus myrkyllisiä mikrobilääkkeitä; ja bakteerien epätäydellisen hävittämisen ja taudin uusiutumisen mahdollisuus. Apteekkari voi olla ratkaisevassa asemassa avustaessaan antibioottien valinnassa ja seuratessaan NTM-infektioita sairastavien potilaiden lääkehoidon tehokkuutta erityisesti silloin, kun hoitovaihtoehdot rajoittuvat vaikeasti saataviin aineisiin, kuten klofatsimiiniin.

USPharm. 2020:45(5)(Specialty& Oncology suppl):9-12.

Ei-tuberkuloottisten mykobakteerien (NTM) aiheuttamat infektiot ovat suhteellisen harvinaisia, ja ne on historiallisesti yhdistetty potilaisiin, joilla on hankittu, perinnöllinen tai farmakologisesti aikaansaatu heikentynyt immuunijärjestelmän tila, joilla on hematologisia syöpiä (kuten leukemia) tai joilla on krooninen keuhkosairaus.1 Viime aikoina NTM-infektioiden esiintyvyys on ollut kasvussa, ja keuhko- ja ihoinfektioiden on havaittu lisääntyvän sekä immuunipuutteisilla että muilla kuin immuunipuutteisilla henkilöillä; näitä pidetään nyt nousevana kansanterveysuhkana.2-6.

Nämä infektiot ovat usein pitkäkestoisia, ja pitkäaikaiset seuraukset ovat yleisiä potilailla, erityisesti niillä, joilla on komplisoituneita tai syvälle ulottuvia ihorakenneinfektioita, jotka vaativat usein kirurgista toimenpidettä ratkaistakseen.2,3

Antimikrobisen hoidon valinta voi olla hyvin spesifistä mykobakteerilajin perusteella, ja sitä voivat vaikeuttaa kliinisten laboratorioiden rajoitukset tunnistaa talteen otettu organismi suvun- tai ryhmätasoa pidemmälle. Lisäksi moniin vakavien NTM-infektioiden hoidossa tehokkaimpiin lääkkeisiin, kuten aminoglykosideihin, liittyy haittavaikutuksia, joita ei voida hyväksyä tai joita ei voida sietää ja jotka voivat rajoittaa niiden käyttökelpoisuutta usein pitkäkestoisissa hoitojaksoissa.2,3,7 . Vakavia NTM-infektioita sairastavan potilaan hoitoon osallistuvan farmaseutin tulisi olla tietoinen mahdollisista epätyypillisistä vaihtoehdoista ensisijaisille hoito-ohjelmille.

Nontuberkuloottiset mykobakteerit

NTM:t ovat kaikkialla maailmassa maaperässä ja vesistöissä esiintyviä haponkestäviä bakteereja. Tällä hetkellä on tunnistettu yli 120 NTM-lajia, joista yli puolet on tunnustettu taudinaiheuttajiksi.3,7,8 Näistä NTM:istä nopeasti kasvavat mykobakteerit (RGM) ovat yleisimmin mukana keuhko- ja ihoinfektioissa.2 Mycobacterium chelonae, Mycobacterium abscessus -ryhmä ja Mycobacterium fortuitum katsotaan yleisesti tärkeimmiksi näistä, ja M abscessus on vastuussa noin 80 prosentista RGM:n aiheuttamista keuhkosairauksista ja M chelonae ja M fortuitum suurimmasta osasta RGM:ään liittyviä keuhkojen ulkopuolisia infektioita.2,7,9,9 M chelonae on tunnistettu iho- ja syväkudosinfektioiden aiheuttajaksi immunokompetenteilla ja immuunipuutteisilla potilailla, jotka liittyvät saastuneisiin vesilähteisiin, traumoihin ja leikkauksiin.3 Hiljattain havaittiin usean osavaltion laajuinen NTM-infektioiden taudinpurkaus, jossa väärin varastoitujen rokotteiden antaminen johti yli 100:aan injektiokohdassa tapahtuneeseen infektioon.10

NTM:ien tunnistaminen lajityyppiin asti voi olla haastavaa monille kliinisille laboratorioille. M chelonae ja M abscessus on historiallisesti tunnistettu M chelonae abscessus -ryhmäksi ilman tarkempaa erottelua.11 Kun näiden organismien patologian ymmärtäminen kehittyy, tarvitaan tarkempaa spesifisyyttä organismin tunnistamisessa, jotta potilaille voidaan tarjota tehokasta hoitoa, mutta teknologia, joka mahdollistaisi tämän tason lajinmäärityksen, on edelleen epäyhtenäistä. Tarkemman tunnistamisen tarve käy ilmeiseksi, kun otetaan huomioon, että toisin kuin M chelonae, joidenkin M abscessus -alalajien tiedetään sisältävän indusoituvan erytromysiinin ribosomimetylaatiogeenin (erm), joka voi tehdä makrolidiantibiootit, joita pidetään NTM-infektioiden ensilinjan hoitona, tehottomiksi8,12 .

Antibioottihoidot

Nopeasti kasvavien NTM-infektioiden hoidossa käytettävät hoidot olisi räätälöitävä mykobakteerilajin mukaan ja mukautettava yksittäisen isolaatin herkkyysmallin mukaan aina kun mahdollista. Lievissä infektioissa, erityisesti ihoinfektioissa, suun kautta annettava hoito voi olla järkevä vaihtoehto. Monoterapiaa olisi yleensä vältettävä, koska resistenssin kehittyminen on hyvin mahdollista, erityisesti silloin, kun yksittäistä lajia ja herkkyysraportteja ei ole saatavilla.2,8. Makrolideja, kuten klaritromysiiniä, pidetään keskeisinä hoitovaihtoehtoina, mutta jos M abscessus abscessus subspecies abscessus tai M abscessus bolletii tunnistetaan tai jos M abscessusta ei voida sulkea pois infektoivan organismin joukosta, on otettava uusintaviljely herkkyydellä varustettuna vähintään kahden viikon kuluttua makrolidin käytön aloittamisesta, jotta voidaan arvioida indusoituvan makrolidiresistenssin esiintyminen.2,8,13 Muita suun kautta otettavia lääkkeitä, joilla voi olla vaikutusta RGM:ää vastaan, ovat fluorokinolonit, kuten moksifloksasiini, sulfonamidit, linetsolidi, doksisykliini ja klofatsimiini. Komplisoitumattomissa infektioissa olisi harkittava vähintään kahta ainetta vähintään neljän kuukauden ajan.2,8,14

Komplisoituneessa tai vaikeassa taudissa tai infektioprosessissa, joka ei korjaannu suun kautta otettavilla aineilla, suositellaan parenteraalisia antibiootteja. Tehokkaita aineita ovat aminoglykosidit, kuten amikasiini (tai tobramysiini M chelonae -infektioiden yhteydessä), imipeneemi, kefoksitiini, linetsolidi ja tigesykliini. Vaikeassa taudissa tarvitaan usein monilääkkeistä parenteraalista hoitoa vähintään 6 kuukauden ajan. Monimutkaista resistenssimallia omaavien isolaattien aiheuttamissa infektioissa tai potilailla, jotka eivät siedä tiettyjä antibiootteja haittavaikutusten tai yliherkkyyksien vuoksi, saatetaan tarvita suun kautta otettavien ja parenteraalisten vaihtoehtojen yhdistelmiä. Infektiosairauksien erikoislääkärin konsultaatiota on harkittava kaikille potilaille, joilla on monimutkainen NMT-infektio, aina kun se on mahdollista.2,15-17

Klofatsimiinin farmakologia

Klofatsimiini kuvataan fenatsiiniväriaineeksi, jolla on heikko bakteereja tappava aktiivisuus eri mykobakteerilajeja vastaan. Vuodesta 1982 lähtien Maailman terveysjärjestö on pitänyt sitä ensilinjan aineena Hansenin taudin (lepra) hoidossa, jonka aiheuttaja on Mycobacterium leprae, ja viime aikoina B-ryhmän toisen linjan aineena moniresistentin tuberkuloosin hoidossa.4,18,19 Lisäksi sillä on hyvä teho erilaisiin NTM:iin, kuten M chelonae-, M abscessus -ryhmään kuuluviin M fortuitum- ja M chelonae-tauteihin.4,20,21

Klofatsimiinin vaikutusmekanismia ei tunneta hyvin, mutta lääkkeen antibakteerinen aktiivisuus saattaa osittain johtua sen kyvystä sitoa mykobakteerien DNA:ta.8,22 Vaihtoehtoisesti on esitetty, että klofatsimiini saattaa olla vuorovaikutuksessa bakteerisolukalvon kanssa häiriten solun eheyttä ja toimintaa.4,23,24

Klofatsimiinin imeytyminen suun kautta nautittuna vaihtelee suuresti, ja arviot vaihtelevat 45 %:sta lähes 70 %:iin. Klofatsimiinin ottaminen ruoan kanssa saattaa lisätä imeytymistä ja parantaa siedettävyyttä.4,8,18,25

Klofatsimiinia pidetään erittäin lipofiilisenä, ja se kertyy helposti makrofageihin ja rasvakudokseen, mikä osaltaan vaikuttaa lääkkeen huomattavan pitkään puoliintumisaikaan, jonka arvioidaan olevan 10-70 päivää. Se jakautuu laajalti lisämunuaisiin, luuytimeen, sydämeen, munuaisiin, maksaan, keuhkoihin ja haimaan, ja se keskittyy hyvin ihovaurioihin. Vakaan tilan saavuttamiseen kuluvan ajan on arveltu olevan jopa 70 päivää, mutta tämä on enimmäkseen teoreettista, eikä sen tueksi ole juurikaan tieteellistä näyttöä.4,8,23,25

Klofatsimiinin metabolia on vähäistä, ja se tapahtuu pääasiassa glukuronidoitumalla maksassa; pääasiallinen erittymisreitti on sappiteitse. Lisäksi pieni määrä klofatsiimia erittyy virtsaan sekä ysköksiin, hikeen ja rintamaitoon.8,25,26

Klofatsiimiiniin liittyy useita huomionarvoisia haittavaikutuksia, joista merkittävimpiä voivat olla ihon, hiusten, sidekalvojen ja kehon nesteiden, kuten kyynelten, yskösten, hien, virtsan ja ulosteiden, värimuutokset. Tätä värimuutosta on havaittu esiintyvän jopa 75-100 %:lla klofatsimiinia saavista potilaista, ja sitä kuvataan punertavaksi tai ruskehtavan mustaksi tai oranssin-vaaleanpunaiseksi, ja sitä esiintyy yleisemmin potilailla, joilla on vaalea iho tai jotka altistuvat auringonvalolle. Vaikka värimuutoksen katsotaan olevan ainakin osittain palautuva, sen häviäminen voi kestää kuukausista jopa vuosiin hoidon lopettamisen jälkeen; joissakin tapauksissa on raportoitu pysyvistä värimuutoksista.8,18,23,26 Huolestuttavaa on, että tämä ihon värimuutos on yhdistetty haitallisiin psykologisiin vaikutuksiin, kuten vakavaan masennukseen ja itsemurhaan; valmistaja suosittelee masennuksen tai itsemurha-ajatusten seurantaa potilaiden saadessa hoitoa.18,26

Pakkausselosteessa on QT-ajan pidentymistä ja pistekohtausoireyhtymiä (kärkikohtausoireyhtymiä, torsades de pointes) koskeva varoitus. Kuten muissakin lääkkeissä, joissa on tämä varoitus, QT-ajan pidentymisen mahdollisuus lisääntyy, kun käytetään useita QT-aikaa pidentäviä lääkkeitä, ja EKG:tä on seurattava säännöllisesti, ja hoito on lopetettava, jos QTc-väli saavuttaa tai ylittää 500 ms.26

Muut haittavaikutukset ovat maha-suolikanavan (GI) epämukavuudet – vatsa- ja epigastrinen kipu, pahoinvointi, oksentelu ja ripuli. Harvemmin on esiintynyt suolitukoksia, GI-verenvuotoa ja maksan oireita. Jotkut potilaat ovat raportoineet silmien ärsytyksestä, valomyrkyllisyydestä ja harvoin neurologisista oireista, kuten huimauksesta, uneliaisuudesta, päänsärystä ja hermosärkyistä.26

Klofatsimiinin saanti

Klofatsimiini on FDA:n hyväksymä vain lepran hoitoon, eikä sitä ole kaupallisesti saatavilla Yhdysvalloissa. Lääkkeen hankkimiseen liittyvä prosessi voi olla hämmentävä, varsinkin kun prosessiin on viime aikoina tehty muutoksia. Palveluntarjoajien, jotka haluavat saada klofatsimiinia potilaiden käyttöön, on yleensä kuljettava jompaakumpaa kahdesta kanavasta. Lepraa sairastavien potilaiden osalta National Hansen’s Disease Program (NHDP) Baton Rougessa, Louisianassa, ylläpitää uutta lääkettä koskevaa tutkimushakemusta. Lääkärin on rekisteröidyttävä tutkijaksi NHDP:ssä, ja kun lääkkeen käyttö on hyväksytty, NHDP toimittaa lääkkeen lääkkeen määrääjälle.27 Kaikkia off-label-käyttökohteita varten lääkäreiden on toimitettava yhden potilaan uutta tutkimuslääkettä koskeva hakemus suoraan FDA:lle (TAULUKKO 1).28

Kun FDA on hyväksynyt hakemuksen, hoitoa koskevat lisätiedot on toimitettava Novartis Pharmaceuticals Managed Access Program (MAP) -ohjelmaan (TAULUKKO 2), joka hyväksynnän saatuaan luovuttaa lääkkeen suoraan lääkkeen määräävälle lääkärille. On suositeltavaa ottaa yhteyttä FDA:han ja Novartis Pharmaceuticals Corporationiin prosessin alkuvaiheessa varmistaakseen erityisvaatimukset ja lomakkeet, jotka on täytettävä ennen käytön hyväksymistä, ja tiedustellakseen mahdollisista uusista muutoksista prosessissa (TAULUKKO 3). Novartisin MAP-hakemusprosessissa siirryttiin käyttämään Grants, External Studies, and Managed Access System -portaalia joulukuussa 2019. Suunniteltu vuorokausiannos, hoidon odotettu kesto ja suunnitelma potilaan seurannasta sekä infektion häviämisen että haittavaikutusten varalta on otettava huomioon ennen aineiston toimittamista.29

Klofatsiiminin annostelun yhteydessä on annettava neuvontaa, jossa korostetaan haittavaikutuksia sekä yhteystietoja kysymysten tai huolenaiheiden varalta hoidon aikana. Hoidon aikana potilasta on arvioitava säännöllisesti fyysisten ja psyykkisten muutosten varalta.

Johtopäätökset

Nopeasti kasvavien ei-tuberkuloottisten mykobakteeriorganismien aiheuttamat infektiot ovat yleistymässä. Näiden infektioiden diagnosointi ja hoito voi olla haasteellista, koska tiettyjen patogeenien tunnistaminen ja tehokkaan mikrobilääkehoidon valitseminen vaihtelevien resistenssimallien vallitessa on vaikeaa. Potilaat saattavat tarvita pitkää hoitoa ja saada huonoja tuloksia, joihin liittyy infektioprosessin pitkäaikaisia tai pysyviä seurauksia sekä mikrobilääkkeiden ja mahdollisesti kirurgisten toimenpiteiden haittavaikutuksia. Apteekkari soveltuu erinomaisesti neuvomaan potilaita lääkitykseen liittyvien haittavaikutusten tunnistamisessa ja hallinnassa sekä seuraamaan lääkkeiden yhteisvaikutuksia, jotka voivat mahdollisesti heikentää antibioottihoidon tehoa tai johtaa lääkkeiden aiheuttamiin haittoihin. Lisäksi apteekkari voi olla voimavara vaikeasti hoidettavien mikrobilääkkeiden, kuten klofatsimiinin, valinnassa ja hankinnassa.

1. Adjemian J, Olivier KN, Seitz AE, et al. Prevalence of nontuberculous mycobacterial lung disease in U.S. Medicare beneficiaries. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185(8):881-886.
2. Philips RC, Hoyer PE, White SM, et al. Cutaneous nontuberculous mycobacteria infections: a retrospective case series of 78 patients from the Texas Gulf Coast region. J Am Acad Dermatol. 2019;81(3):730-739.
3. Gonzalez-Santiago TM, Drage LA. Ei-tuberkuloottiset mykobakteerit: iho- ja pehmytkudosinfektiot. Dermatol Clin. 2015;33(3):563-577.
4. McGuffin SA, Pottinger PS, Harnisch JP. Klofatsimiini ei-tuberkuloottisissa mykobakteeri-infektioissa: kasvava markkinarako. Open Forum Infect Dis. 2017;4(3):ofx147.
5. Obregon-Henao A, Arnett KA, Henao-Tamayo M, et al. Mycobacterium abscessuksen herkkyys antimykobakteerilääkkeille prekliinisissä malleissa. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(11):6904-6912.
6. Brown-Elliot BA, Nash KA, Wallace RJ Jr. Mikrobilääkkeiden herkkyystestaus, lääkeresistenssimekanismit ja ei-tuberkuloottisten mykobakteerien aiheuttamien infektioiden hoito. Clin Microbiol Rev. 2012;25(3):545-582.
7. Shen Y, Wang X, Jin J, et al. In vitro susceptibility of Mycobacterium abscessus and Mycobacterium fortuitum isolates to 30 antibiotics. Biomed Res Int. 2018;2018:4902941.
8. Mandell GL, Bennett JE, Mandell DR, Dolin R. Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. 7. painos. Philadelphia, PA: Churchill Livingstone/Elsevier.
9. Kasperbauer SH, De Groote MA. Nopeasti kasvavien mykobakteeri-infektioiden hoito. Clin Chest Med. 2015;36(1):67-78.
10. Blau E. Valitettavien tapahtumien sarja – kuinka yhden yrityksen rokotteen huono käsittely johti Mycobacterium fortuitum -epidemiaan kolmessa Yhdysvaltain osavaltiossa. 2019; CDC Epidemic Intelligence Service. www.cdc.gov/eis/conference/dpk/Mishandling_of_Vaccine_Led_to_Outbreak.html. Viitattu 8. huhtikuuta 2020.
11. Simmon KE, Brown-Elliott BA, Ridge PG, et al. Mycobacterium chelonae-abscessus complex associated with sinopulmonary disease, northeastern USA. Emerg Infect Dis. 2011;17(9):1692-1700.
12. Brown-Elliott BA, Vasireddy S, Vasireddy R, et al. Erm(41)-geenin sekvensoinnin hyödyllisyys Mycobacterium abscessus subsp. abscessus -isolaateissa, joilla on matalat ja keskinkertaiset klaritromysiinin MIC-arvot. J Clin Microbiol. 2015;53(4):1211-1215.
13. Esteban J, Garcıa-Pedrazuela M, Munoz-Egea MC, Alcaide F. Nontuberkuloottisen mykobakterioosin nykyinen hoito: päivitys. Expert Opin Pharmacother. 2012;13(7):967-986.
14. Halpern J, Biswas A, Cadwgan A, Tan BB. Disseminoitunut ihon Mycobacterium chelonae -infektio immunokompetentilla isännällä. Clin Exp Dermatol. 2010;35(3):269-271.
15. Wallace RJ Jr, Brown BA, Onyi GO. Mycobacterium chelonae -bakteerin aiheuttamat iho-, pehmytkudos- ja luustoinfektiot: aikaisemman kortikosteroidihoidon merkitys, levinneiden infektioiden yleisyys ja resistenssi muille suun kautta otettaville mikrobilääkkeille kuin klaritromysiinille. J Infect Dis. 1992;166(2):405-412.
16. Stone MS, Wallace RJ Jr, Swenson JM, et al. Agar disk elution method for susceptibility testing of Mycobacterium marinum and Mycobacterium fortuitum complex to sulfonamides and antibiotics. Antimicrob Agents Chemother. 1983;24(4):486-493.
17. Swenson JM, Wallace RJ Jr, Silcox VA, Thornsberry C. Mycobacterium fortuitum- ja Mycobacterium chelonae -bakteerien viiden alaryhmän mikrobilääkeherkkyys. Antimicrob Agents Chemother. 1985;28(6):807-811.
18. Legendre DP, Muzny CA, Swiatlo E. Hansenin tauti (lepra): nykyinen ja tuleva lääkehoito ja tautiin liittyvien immunologisten reaktioiden hoito. Farmakoterapia. 2012;32(1):27-37.
19. WHO:n konsolidoidut ohjeet lääkeresistentin tuberkuloosin hoidosta. Geneve: Sveitsi. World Health Organization; 2019. www.who.int/tb/publications/2019/ consolidated-guidelines-drug-resistant-TB-treatment/en/. Viitattu 22. huhtikuuta 2020.
20. Shen GH, Wu BD, Hu ST, et al. Klofatsimiinin korkea teho ja sen synergistinen vaikutus amikasiinin kanssa nopeasti kasvavia mykobakteereja vastaan. Int J Antimicrob Agents. 2010;35(4):400-404.
21. Singh S, Bouzinbi N, Chaturvedi V, et al. Uuden lääkeyhdistelmän in vitro -arviointi Mycobacterium abscessus -kompleksiin kuuluvia kliinisiä isolaatteja vastaan. Clin Microbiol Infect. 2014;20(12):1124-1127.
22. Levy L, Shepard CC, Fasal P. Dapsoniresistentin Mycobacterium leprae -bakteerin aiheuttaman lepromatoottisen spitaalin klofatsimiinihoito. Am J Trop Med Hyg. 1972;21(3):315-321.
23. Cholo MC, Steel HC, Fourie PB, et al. Clofazimine: current status and future prospects. J Antimicrob Chemother. 2012;67(2):290-298.
24. Cholo MC, Mothiba MT, Fourie B, Anderson R. Lipofiilisten antimykobakteeriyhdisteiden klofatsimiinin ja bedakiliinin vaikutusmekanismit ja terapeuttiset tehot. J Antimicrob Chemother. 2017;72(2):338-353.
25. Holdiness MR. Klofatsimiinin kliininen farmakokinetiikka: katsaus. Clin Pharmacokinetics. 1989;16(2):74-85.
26. Lamprene (klofatsimiini) lääkemääräystiedot. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation; 2016.
27. Health Resources and Services Administration. National Hansen’s Disease (Lepra) Program. www.hrsa.gov/hansens-disease/index.html. Viitattu 9. huhtikuuta 2020.
28. FDA. Lääkäreille: miten yhden potilaan laajennettua käyttöoikeutta (”compassionate use”) haetaan. www.fda.gov/drugs/investigational-new-drug-ind-application/physicians-how-request-single-patient-expanded-access-compassionate-use. Käytetty 9. huhtikuuta 2020.
29. Novartis. Managed access -ohjelmat. www.novartis.com/our-focus/healthcare-professionals/managed-access-programs. Accessed April 9, 2020.

Tämän artikkelin sisältö on tarkoitettu vain tiedoksi. Sisältöä ei ole tarkoitettu korvaamaan ammatillista neuvontaa. Tässä artikkelissa annettuihin tietoihin luottaminen tapahtuu yksinomaan omalla vastuullasi.