Katso Uusimmat artikkelit

Abstract

Glioblastooma (GBM) on edelleen parantumaton sairaus, jonka kokonaiselossaoloaika on huono. Huolimatta laajoista kliinisten tutkimusten tutkimuksista temotsolomidi on edelleen ainoa terapeuttinen aine, joka on parantanut potilaiden elossaoloaikaa viimeisten 50 vuoden aikana. Tämä siitäkin huolimatta, että se pidentää mediaanielinaikaa vain vaatimattomasti, 2,5 kuukaudella. Resistenssistä perinteisille hoitomuodoille on tullut GBM:n tunnusmerkki, joka johtuu sen monimutkaisesta ja määrittelemättömästä molekyylimaisemasta. Tutkimukset viittaavat nyt siihen, että GBM on geneettisten alatyyppien sairaus, ja se vaatii räätälöityjä lähestymistapoja terapeuttiseen hoitoon. Muita GBM:n hoitostrategioita ovat kasvaimeen liittyvän neovaskularisaation kohdentaminen. Vaikka varhaiset yritykset vaimentaa kasvaimen verisuonitusta anti-VEGF:llä eivät ole onnistuneet, tutkimukset kohdistuvat nyt muihin angiogeenisiin tekijöihin ja uusiin neovaskularisaatiomekanismeihin, joita ei ole vielä tutkittu. Siirtyminen GBM:n patogeneesin molekulaaristen ja biologisten mekanismien ymmärtämiseen on lupaava uusi hoitostrategia. Tässä esitellään joitakin tärkeimpiä kehitysaskeleita geneettisen profiloinnin ja neovaskularisaatiota ehkäisevän hoidon alalla.

Esittely

Glioblastooma (GBM) on yleisin gliooma ja yksi heikentävimmistä ihmisen syöpätaudeista . Vaikka GBM on suhteellisen harvinainen, siihen liittyy suhteettoman suuri sairastuvuus ja kuolleisuus väestössä, jonka mediaanielinaika on 12-15 kuukautta kasvaimen väistämättömän uusiutumisen vuoksi . Kliinisesti useimmilla potilailla on de novo primaarinen GBM (~90 %), ja vain harvat potilaat etenevät alemman asteen glioomasta sekundaariseksi GBM:ksi . Primaarisen ja sekundaarisen GBM:n histopatologiset tutkimukset ovat suurelta osin erottamattomia, vaikka sekundaarinen GBM diagnosoidaan yleensä nuorempana, ja siihen liittyy suotuisampi ennuste. Kliinisten esiintymismuotojen välinen ero johtuu ensisijaisesti erilaisista molekulaarisista ominaisuuksista, joiden uskotaan ohjaavan kunkin alatyypin kasvainten syntyä. Näistä kliinisistä ja molekulaarisista eroista huolimatta kaikkia potilaita hoidetaan samalla aggressiivisella standardihoidolla, johon kuuluu maksimaalinen resektio, samanaikainen kemosädehoito ja adjuvantti temotsolomidipohjainen solunsalpaajahoito äskettäin diagnosoidussa GBM:ssä . O6-metyyliguaniini-DNA-metyylitransferaasi (MGMT) -status suoritetaan rutiininomaisesti potilaan vasteen arvioimiseksi temotsolomidille, ja hyöty on minimaalinen tai olematon potilailla, joilta puuttuu tämä metylaatio . Vaikka nuoremmat potilaat ja sekundaariset GBM-tapaukset reagoivat selvästi paremmin vakiohoitoon, hoitovaste riippuu suurelta osin kasvaimen geneettisestä rakenteesta.

Glioblastooman hoitotutkimuksen lähestymistapojen uudelleenarviointi

Glioblastooman hoidon tutkimus on kestänyt yli sata vuotta, mutta GBM:n hoidossa on tapahtunut vain vähän edistystä. Viimeaikaiset parannukset kirurgisissa tekniikoissa ja neurokuvantamismenetelmissä ovat parantaneet kasvaimen hoitoa ja hoitopäätösten tekemistä, mutta niillä on ollut minimaalinen vaikutus potilaiden eloonjäämiseen . Jopa kemoterapia-aine temotsolomidi, jota yleisesti pidetään viimeisten 50 vuoden merkittävimpänä läpimurtona, on parantanut elossaoloaikaa vain vähän, 2,5 kuukautta, optimaalisella hoitotavalla. Todellisissa kliinisissä tilanteissa useimmat potilaat eivät saa täydellistä standardihoitoa huonojen ennustetekijöiden ja kemoterapian sytotoksisuuden aiheuttaman huolen vuoksi, erityisesti iäkkäillä potilailla . Vaihtoehtoisia FDA:n hyväksymiä hoitomuotoja on saatavilla äskettäin diagnosoituun GBM:ään, mukaan lukien nitrosoureoiden käyttö, vaikka näiden aineiden käyttö on edelleen kiistanalaista ilman vakiintunutta hoitostandardia. GBM:n hoidon kehittymättömyys on johtanut laajoihin kliinisiin tutkimuksiin uusien terapeuttisten lähestymistapojen määrittämiseksi. Näiden tutkimusten tulokset eivät ole olleet rohkaisevia, ja temotsolomidi on ainoa kliinistä tehoa osoittanut terapeuttinen aine. Kliinisten tutkimusten vähäiset tulokset johtuvat suurelta osin GBM:n monimutkaisesta biologiasta, joka tekee siitä erittäin herkän tavanomaisille epäspesifisille hoidoille. On siirryttävä pois kemoterapiaan perustuvista kliinisistä tutkimuksista, joissa ei puututa taudin taustalla olevaan etiologiaan ja joihin liittyy yleisesti suuri toksisuus potilaille. Viimeaikaiset löydökset potilaiden ennusteellisista tekijöistä osoittavat GBM:n patofysiologian merkityksen hoitovasteen kannalta. Tällaisten lähestymistapojen onnistuminen on osoitettu HER2-amplifioituneisiin rintasyöviin, krooniseen myelooiseen leukemiaan (CML), jossa on BCR-ABL-translokaatio, BRAF-mutaatioita sisältävään melanoomaan ja muihin syöpäspesifisiin kasvainpromoottoreihin kohdistuvilla hoidoilla. Kohdistamalla GBM:n etenemistä edistäviin reitteihin on mahdollista saada aikaan merkittäviä kliinisiä vasteita ilman, että potilaan elämänlaatuun kohdistuva rasitus lisääntyy.

Genomimuutokset määrittelevät glioblastoomaa

Glioblastooman varhainen genominlaajuinen profilointi osoitti huomattavaa genomista heterogeenisuutta kasvaimessa, mikä viittaa molekulaaristen alaryhmien olemassaoloon, jotka voivat vaikuttaa kliinisesti hoitoon . Cancer Genome Atlas (TCGA) -ryhmä pyrki kuvaamaan laajasti GBM:n genomimaisemaa ja tunnistamaan tärkeimmät syöpää aiheuttavat genomimuutokset . Tutkimuksessa havaittiin p53- ja RB-mutaatioiden lisäksi merkittäviä muutoksia reseptorityrosiinikinaasi (RTK)/RAS/PI3K-reitillä. EGFR:n aktivoiva mutaatio tai amplifikaatio oli yleisin muutos, joka ilmeni 57,4 prosentissa GBM-tapauksista, ja se on herättänyt paljon kiinnostusta kasvaimen lisääntymisen ja eloonjäämisen ensisijaisena aiheuttajana. Lisäksi 50 prosentissa GBM-kasvaimista, joissa on EGFR:n amplifikaatio, on EGFR:n variantti (EGFRvIII), jossa eksonit 2-7 on poistettu, mikä johtaa konstitutiiviseen aktivaatioon ja tehostettuun RAS/PI3K-signalointiin. PI3K:n mutaatioita (25,1 %) ja PTEN:n deletioita/mutaatioita (41 %) löydettiin myös yleisesti, ja niiden raportoitiin olevan toisensa poissulkevia, sillä 59,4 prosentissa GBM-kasvaimista esiintyi jompikumpi . Nämä genomimuutokset vahvistavat jälleen vahvan yhteyden RTK/RAS/PI3K-reittien ja kasvainten synnyn välillä.

TCGA-tutkimusverkostossa havaittiin myös p53-reitin mutaatioita, nimittäin MDM1/2/4:n amplifikaatioita (15,1 %) ja homotsygoottisia deleetioita tai inaktivoivia mutaatioita TP53:ssa (27,9 %) . RB-signalointireitillä homotsygoottisia deleetioita tai inaktivoivia mutaatioita havaittiin CDKN2A/CDKN2B:ssä (61 %), RB1:ssä (7,6 %) ja CDK4/6:n amplifikaatiossa (15,5 %). Kaiken kaikkiaan signaalimuutoksia havaittiin RTK/RAS/PI3K-signaloinnissa 90 %:ssa tapauksista, p53-reiteissä 86 %:ssa tapauksista ja RB-signaloinnissa 79 %:ssa, mikä viittaa siihen, että useimmilla GBM-kasvaimilla on yhteinen geneettinen komponentti.

IDH-mutaatioiden tunnistaminen GBM:ssä mahdollisti sen, että voitiin erottaa toisistaan ne tapaukset, jotka siihen asti oli tunnistettu vain histopatologisesti primaariseksi ja sekundaariseksi GBM:ksi. IDH1-mutaatioita tunnistettiin yli 80 prosentissa II ja III asteen glioomeista, ja ne säilyivät transformaation aikana sekundaariseksi GBM:ksi . Sen sijaan primaarisen GBM:n IDH-mutaatiot ovat harvinaisia, niitä esiintyy alle 5 prosentissa tapauksista, ja ne liittyvät useimmiten nuorempaan ikään ja geneettisiin profiileihin, jotka muistuttavat enemmän sekundaarista GBM:ää. IDH-mutaatioiden uskotaan olevan kasvainten synnyn varhainen käynnistäjä, ja eteneminen sekundaariseksi GBM:ksi vaatii lisää genomimuutoksia . Suurimmassa osassa sekundaarisen GBM:n tapauksista on IDH1- ja TP53-mutaatioita, kun taas primaariseen GBM:ään liittyy yleisimmin EGFR:n monistuminen ja PTEN:n toiminnan menetys. Tämä molekulaarinen luonnehdinta on edelleen laajennettu neljään GBM:n alatyyppiin: proneuraalinen, neuraalinen, klassinen ja mesenkymaalinen, joilla kullakin on oma erityinen erilaistumislinjansa ja ennustetekijänsä . Vaikka nämä havainnot tarjoavat ainutlaatuisen mahdollisuuden alatyyppikohtaiseen yksilölliseen hoitoon, viimeaikaisissa tutkimuksissa on raportoitu säteilytyksen jälkeisestä proneuraali-mesenkymaalisesta siirtymästä, joka edistää säderesistenssiä . GBM:n luontainen plastisuus tekee yksilöllisen hoidon tarpeelliseksi ja tuo esiin joitakin nykyisten kliinisten tutkimusten rajoituksia. Hoidon aiheuttamien geneettisten muutosten tunnistamisen avulla potilaat voivat saada adaptiivista ja spesifisesti räätälöityä hoitoa, jonka kliiniset tulokset paranevat.

GbM:n kasvainten syntyyn liittyvien useiden geneettisten signaalireittien tunnistaminen korostaa taudin monimutkaisuutta ja hoidon esteitä. Vaikka nykyinen diagnoosi ja hoito ovat vakiomuotoisia molekulaarisesta alatyypistä riippumatta, uusien terapeuttisten kohteiden menestyksekkäässä kehittämisessä on otettava huomioon GBM:n käyttäytymistä säätelevät luontaiset soluerot.

Neovaskularisaation tutkiminen terapeuttisena hoitokohteena

GBM-kasvaimet kuuluvat kaikkien kiinteiden pahanlaatuisten kasvainten voimakkaimmin vaskularisoituneisiin kasvaimiin, ja ne eroavat alemman asteisista kasvaimista nekroosin ja mikrovaskulaarisen liikakasvun perusteella . Tämä histopatologinen luokittelu on riippumaton kasvainsolujen morfologiasta, ja sillä on kohtuuton ennusteellinen voima, mikä viittaa siihen, että ne liittyvät mekaanisesti kasvaimen etenemiseen . Kasvaimet tarvitsevat kasvun ja eloonjäämisen edellytyksenä riittävän verenkierron, joten neovaskularisaatio on lupaava hoitokohde. Epänormaalisti aktivoituneeseen kasvaimen verisuonistoon kohdistamalla voidaan lisäksi ratkaista monia solunsalpaajahoitoon liittyviä ongelmia, kuten kasvaimen resistenssi, korkea sytotoksisuus ja tehokkaan jakautumisen puute . Tämän vuoksi angiogeneesin tutkiminen on herättänyt paljon kiinnostusta, sillä sen uskotaan olevan keskeinen mikrovaskulaarisen hyperplasian välittäjä kaikissa vaskulaarisissa syöpämuodoissa .

Metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän antiangiogeneettisen hoidon menestys kiihdytti FDA:n hyväksynnän myöntämistä bevasitsumabille (Avastin®) GBM:n hoidossa vuonna 2009 sen jälkeen, kun oli suoritettu kontrolloimaton vaiheen II kliininen GBM-tutkimus . Bevatsitsumabi on monoklonaalinen vasta-aine, joka kohdistuu angiogeneesiin estämällä VEGF-ligandin toimintaa. Vaikka angiogeneesiin osallistuu monia signaalireittejä, VEGF:ää on tutkittu laajimmin, ja sitä on raportoitu GBM-potilaiden plasma- ja kasvainnäytteissä, joissa sen yliekspressio korreloi huonomman ennusteen kanssa. Huolimatta varhaisesta lupauksesta, jonka mukaan bevasitsumabi mullistaisi GBM:n hoidon, kaikissa kliinisissä tutkimuksissa ei ole onnistuttu parantamaan kokonaiselossaoloaikaa sekä äskettäin diagnosoidun että uusiutuneen GBM:n osalta. Syyt tähän tehon puutteeseen ovat edelleen kiistanalaisia, mutta missään tutkimuksessa ei ole osoitettu bevasitsumabin spesifisyyttä kasvaimeen liittyvään vaskularisaatioon. Viimeaikaisissa kliinisissä tutkimuksissa on tutkittu VEGF-loukkujen, VEGFR-kinaasin estäjien ja monoklonaalisten vasta-aineiden tehoa uusiutuneen GBM:n hoidossa. Myös nämä kliiniset tutkimukset ovat olleet pettymyksiä, sillä yksittäiset tai samanaikaiset aineet eivät ole parantaneet kokonaiselossaoloaikaa. Näiden antiangiogeenisten inhibiittoreiden synkkä edistyminen viittaa vahvasti siihen, että GBM:n kasvaimen aiheuttamalle verisuonistumiselle on vaihtoehtoisia reittejä, jotka edellyttävät taustalla olevien mekanismien kattavampaa ymmärtämistä.

FGF-2 on toinen tärkeä angiogeneesiä edistävä tekijä, joka edistää endoteelisolujen proliferaatiota ja migraatiota . Vaikka sen rooli varhaisessa verisuonten kehityksessä on edelleen kiistanalainen, in vivo GBM-tutkimukset, joissa käytettiin dominantti-negatiivista FGFR2- tai FGFR1-kasvainta, estivät rotilla gliooman C6-kasvaimen kehittymistä ja vähensivät mikroverisuonten tiheyttä . Uuden FGF:ään kohdistuvan inhibiittorin 2,5DHPS:n havaittiin myös estävän voimakkaasti GBM:n invaasiota ja tukahduttavan siihen liittyvää angiogeneesiä C6:n ortotooppisessa rottien glioomamallissa . Nämä varhaiset tutkimukset viittaavat FGF-2:n mahdolliseen mekanismiin GBM:n verisuonistumisessa.

Muun hyvin luonnehditun angiogeneesisytokiinin TGF-β-signaalin on osoitettu olevan avainasemassa mikroverisuonten modulaatiossa, ja se on moninkertaistunut GBM:n kasvaimissa, mikä aiheuttaa huonomman ennusteen . TGF-β:n tyypin I reseptorin ALK1:n ja sen lisäreseptorin endogliinin geneettiset mutaatiot aiheuttavat ihmisillä verisuonitautia, perinnöllistä hemorragista telangiektasiaa (HTT), jolle on ominaista arteriovenoottiset epämuodostumat elimissä . ALK1:n ja endogliinin endoteelisolukohtainen poisto in vivo toistaa täysin HHT:ssä havaitut verisuonipoikkeavuudet, mikä korostaa TGF-β-signaalin merkitystä verisuonten kehityksessä . TGF-β/ALK1-signalointia alempana oleva ID1:n menetys GBM-kasvaimen endoteelisoluissa johtaa useiden keskeisten proangiogeenisten geenien alaregulaatioon, mikä tarjoaa mahdollisuuden useisiin angiogeenisiin reitteihin . GBM:n mikroympäristössä endogliini on tunnistettu angiogeenisen verisuonten muodostumisen herkäksi merkkiaineeksi, ja se on yhteydessä potilaiden huonompaan eloonjäämiseen . Nykyiset tutkimukset viittaavat TGF-β/ALK1-signaalin tärkeään rooliin kasvaimen angiogeneesissä, ja sen roolia GBM:n patobiologiassa on tutkittava tarkemmin, jotta sen potentiaali voidaan hyödyntää.

Vaikka angiogeneettisten inhibiittoreiden käyttö GBM:n hoidossa on herättänyt kiinnostusta viime vuosikymmenen aikana, vain muutamissa tutkimuksissa on tutkittu kattavasti angiogeneesistä riippumattomien reittien osuutta neovaskularisaatiossa. GBM:ssä on raportoitu sekä verisuonten yhteisvaikutusta että de novo -vaskulogeneesiä. Mahdollisten hypoksisten ja angiopoietiinireittien välisten molekulaaristen yhteyksien epäillään välittävän GBM:n verisuonten yhteistoimintaa, ja ne on aiemmin kuvattu GBM:n verisuonistumisen alkuvaiheeksi . Myös kiertävien luuytimestä peräisin olevien solujen (BMDC) erilaistumisen on todettu edistävän GBM:n vaskuliogeneesiä. Id1-mutanttihiirillä havaittiin angiogeneettisten vikojen estävän PTEN+/–kasvainten ksenotransplantaatioiden kasvua . Tämä fenotyyppi pelastui osittain BMDC:n avulla. Muissa tutkimuksissa on kuitenkin osoitettu, että BMDC:n osuus GBM:n verisuonistossa on vain vähäinen VEGF:n eston jälkeen. Vielä ei ole selvitetty, ovatko BMDC:t uusi kohde GBM:n hoidossa.

Äskettäin tunnistettu gliooman vaskularisaatiomekanismi liittyy siihen, että kasvainsolut muodostavat perfusoituvia verisuonten kaltaisia verkostoja . Näissä rakenteissa ei ole lainkaan endoteelisoluja, ja niitä on kutsuttu vaskulogeeniseksi matkimiseksi (VM) sen perusteella, että ne pystyvät luomaan pseudo de novo -verisuonikanavia . Histologisesti VM-rakenteet vahvistetaan PAS+ CD31/CD34-verisuonikuvioilla. Näiden kasvainsolujen tarkempi molekulaarinen karakterisointi osoittaa endoteelisoluihin liittyvien geenien ilmentymistä, joka toistaa alkion verisuonikehityksen . Nämä havainnot johtivat VM:n neljään määrittelevään ominaispiirteeseen: 1) aggressiivisten ja primaaristen kasvainten kuvioidut verisuonikanavat eroavat endoteeliperäisistä angiogeenisistä verisuonista; 2) erittäin invasiivisilla kasvainsoluilla mutta ei heikosti invasiivisilla kasvainsoluilla on luontainen kyky muodostaa kuvioidut verisuonikanavat endoteelin puuttuessa; 3) kasvainsolut, jotka synnyttävät nämä kuvioinnit, ovat erittäin plastisia ja ilmentävät poikkeavasti geenejä, jotka liitetään alkion kantasoluihin; ja 4) näiden kuvioidun verisuonikanavien synnyttäminen on uudenlainen mikroverenkierron synnyttävä polku. Vaikka nämä rakenteet on tunnistettu GBM-potilasnäytteistä ja ne liittyvät huonompaan ennusteeseen, näiden rakenteiden muodostumiseen liittyvät mekanismit ovat edelleen epäselviä .

Jopa viime aikoina GBM:n kantasolujen on havaittu transdifferentioituvan endoteelisolujen fenotyypiksi . Vaikka näiden rakenteiden on havaittu muodostavan erillisiä verisuonikanavia, VM:stä poiketen nämä endoteelin kaltaiset kasvainsolut voivat myös integroitua olemassa oleviin endoteelisoluilla vuorattuihin verisuoniin muodostaen mosaiikkiverisuonia . Biologinen merkitys ja mekanismit, jotka säätelevät tätä transdifferentioituvaa käyttäytymistä, ovat vielä tuntemattomia, mutta ne voivat tarjota uusia selityksiä ja mahdollisuuksia neovaskularisaation hoitoon.

GBM:n aiheuttama neovaskularisaatio on epäilemättä monimutkaisempi kuin mitä varhaiset VEGF-hoidot ennakoivat. On mahdollista, että angiogeneesiin liittyy useita signaalireittejä, ja tarvitaan uusia strategioita angiogeneettisten reittien moninkertaiseen kohdentamiseen. Lisäksi tarvitaan lisätutkimuksia angiogeneesistä riippumattomien reittien osuuden ymmärtämiseksi neovaskularisaatiossa. Parantamalla GBM:n vaskulaarisen peruspatologian ymmärtämistä voimme vielä toteuttaa neovaskularisaation estäjien potentiaalin.

Johtopäätökset

Varhaisemmat lähestymistavat GBM:n hoidon edistämiseksi epäspesifisten hoitojen avulla eivät ole olleet menestyksekkäitä, sillä ne ovat parantaneet potilaiden hoitotuloksia vain marginaalisesti yli 50 vuoden aikana. On selvää, että tarvitaan uutta terapeuttista lähestymistapaa, joka kohdistuu GBM:n patogeneesiä ohjaaviin keskeisiin mekanismeihin. Näistä molekyyligeneettisistä ja biologisista tutkimuksista saadut tiedot kehittävät ja parantavat seuraavan sukupolven kliinisiä tutkimuksia ja terapeuttista kehitystä.

1. Ostrom QT, Gittleman H, Liao P, Vecchione-Koval T, Wolinsky Y, et al. (2017) CBTRUS Statistical Report: Primary brain and other central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2010-2014. Neuro Oncol 19: v1-v88.
2. Wen PY, Kesari S (2008) Pahanlaatuiset glioomat aikuisilla. N Engl J Med 359: 492-507.
3. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, ym (2005) Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 352: 987-996.
4. Nobusawa S, Watanabe T, Kleihues P, Ohgaki H (2009) IDH1-mutaatiot molekulaarisena allekirjoituksena ja sekundaaristen glioblastoomien ennustetekijänä. Clin Cancer Res 15: 6002-6007.
5. Yan H, Parsons DW, Jin G, McLendon R, Rasheed BA ym. (2009) IDH1- ja IDH2-mutaatiot glioomissa. N Engl J Med 360: 765-773.
6. Verhaak RG, Hoadley KA, Purdom E, Wang V, Qi Y, ym. (2010) Integroitu genomianalyysi tunnistaa kliinisesti merkityksellisiä glioblastooman alatyyppejä, joille on ominaista PDGFRA:n, IDH1:n, EGFR:n ja NF1:n poikkeavuudet. Cancer Cell 17: 98-110.
7. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJ, ym. (2009) Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: EORTC-NCIC-tutkimuksen viiden vuoden analyysi. Lancet Oncol 10: 459-66.
8. Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, Hamou MF, de Tribolet N, et al. (2005) MGMT-geenin silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med 352: 997-1003.
9. Qazi MA, Vora P, Venugopal C, Sidhu SS, Moffat J, et al. (2017) Intratumoraalinen heterogeenisuus: hoitoresistenssin ja uusiutumisen polut ihmisen glioblastoomassa. Ann Oncol 28: 1448-1456.
10. deSouza RM, Shaweis H, Han C, Sivasubramaniam V, Brazil L, ym. (2016) Onko glioblastoomapotilaiden selviytyminen muuttunut vuosien varrella? Br J Cancer 114: 146-150.
11. Holdhoff, M, Chamberlain MC (2013) Controversies in the treatment of elderly patients with newly diagnosed glioblastoma. J Natl Compr Canc Netw 11: 1165-1172.
12. Keime-Guibert F, Chinot O, Taillandier L, Cartalat-Carel S, Frenay M, et al. (2007) Radiotherapy for glioblastoma in the elderly. N Engl J Med 356: 1527-1535.
13. Tully PA, Gogos AJ, Love C, Liew D, Drummond KJ, et al. (2016) Reoperation for Recurrent Glioblastoma and Its Association With Survival Benefit. Neurosurgery 79: 678-689.
14. Cihoric N, Tsikkinis A, Minniti G, Lagerwaard FJ, Herrlinger U, et al. (2017) Current status and perspectives of interventional clinical trials for glioblastoma – analysis of ClinicalTrials.gov. Radiat Oncol 12: 1.
15. Yin AA, Cheng JX, Zhang X, Liu BL (2013) Glioblastoomien hoito: systemaattinen päivitys kliinisistä vaiheen III tutkimuksista. Crit Rev Oncol Hematol 87: 265-282.
16. Osuka S, Van Meir EG (2017) Terapeuttisen resistenssin voittaminen glioblastoomassa: tie eteenpäin. J Clin Invest 127: 415-426.
17. Weiss RB, Issell BF (1982) Nitrosoureat: karmustiini (BCNU) ja lomustiini (CCNU). Cancer Treat Rev 9: 313-330.
18. Nguyen HS, Shabani S, Awad AJ, Kaushal M, Doan N (2018) Molecular Markers of Therapy-Resistant Glioblastoma and Potential Strategy to Combat Resistance. Int J Mol Sci 19: 1765.
19. Torti D, Trusolino L (2011) Onkogeeniriippuvuus kohdennetun syövänvastaisen hoidon perustana: lupaukset ja vaarat. EMBO Mol Med 3: 623-636.
20. Liang , Diehn M, Watson N, Bollen AW, Aldape KD, et al., (2005) Gene expression profiling reveals molecularly and clinically distinct subtypes of glioblastoma multiforme. Proc Natl Acad Sci U S A 102: 5814-5819.
21. Phillips HS, Kharbanda S, Chen R, Forrest WF, Soriano RH, ym. (2006) Korkea-asteisen gliooman molekulaariset alaluokat ennustavat ennustetta, kuvaavat taudin etenemismallia ja muistuttavat neurogeneesin vaiheita. Cancer Cell 9: 157-173.
22. Brennan CW, Verhaak RG, McKenna A, Campos B, Noushmehr H, et al. (2013) The somatic genomic landscape of glioblastoma. Cell 155: 462-477.
23. Cancer Genome Atlas Research (2008) Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways. Nature 455: 1061-1068.
24. Del Vecchio CA, Giacomini CP, Vogel H, Jensen KC, Florio T, et al. (2013) EGFRvIII-geenin uudelleenjärjestäytyminen on varhainen tapahtuma glioblastooman kasvainten synnyssä, ja ilmentyminen määrittelee epigeneettisten mekanismien muokkaaman hierarkian. Oncogene 32: 2670-2681.
25. Luwor RB, Zhu HJ, Walker F, Vitali AA, Perera RM, ym. (2004) Kasvainspesifinen de2-7-epidermisen kasvutekijän reseptori (EGFR) edistää solujen selviytymistä ja heterodimeeristyy villityyppisen EGFR:n kanssa. Oncogene 23: 6095-6104.
26. Nishikawa R, Ji XD, Harmon RC, Lazar CS, Gill GN, ym. (1994) Ihmisen glioomassa yleinen mutantti epidermisen kasvutekijän reseptori lisää kasvainherkkyyttä. Proc Natl Acad Sci U S A 91: 7727-7731.
27. Parsons DW, Jones S, Zhang X, Lin JC, Leary RJ, ym. (2008) An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme. Science 321: 1807-1812.
28. Bhat KPL, Balasubramaniyan V, Vaillant B, Ezhilarasan R, Hummelink K, et al., (2013) NF-kappaB:n välittämä mesenkymaalinen erilaistuminen edistää säteilyresistenssiä glioblastoomassa. Cancer Cell 24: 331-346.
29. Halliday J, Helmy K, Pattwell SS, Pitter KL, LaPlant Q, et al. (2014) In vivo säteilyvaste proneuraalisessa glioomassa, jolle on ominaista suojaava p53-transkriptio-ohjelma ja proneuraalinen-mesenkymaalinen siirtymä. Proc Natl Acad Sci U S A 111: 5248-5253.
30. Ma H, Rao L, Wang HL, Mao ZW, Lei RH, et al. (2013) Transkriptomianalyysi glioomasolujen dynaamisesta vasteesta gammasäteilytykselle ja apoptoosigeenien kaksoissäätelystä: uusi oivallus glioblastoomien sädehoidosta. Cell Death Dis 4: e895.
31. Batchelor TT, Reardon DA, de Groot JF, Wick W, Weller M (2014) Antiangiogeeninen hoito glioblastoomassa: nykytila ja tulevaisuuden näkymät. Clin Cancer Res 20: 5612-5619.
32. Brat DJ, Castellano-Sanchez A, Kaur B, Van Meir EG (2002) Genetic and biologic progression in astrocytomas and their relation to angiogenic dysregulation. Adv Anat Pathol 9: 24-36.
33. Rong Y, Durden DL, Van Meir EG, Brat DJ (2006) ”Pseudopalisoiva” nekroosi glioblastoomassa: tuttu morfologinen piirre, joka yhdistää verisuonipatologian, hypoksian ja angiogeneesin. J Neuropathol Exp Neurol 65: 529-539.
34. Burger PC, Green SB (1987) Potilaan ikä, histologiset piirteet ja elossaolon pituus potilailla, joilla on glioblastoma multiforme. Cancer 59: 1617-1625.
35. Raza SM, Lang FF, Aggarwal BB, Fuller GN, Wildrick DM, et al. (2002) Necrosis and glioblastoma: a friend or a foe? Katsaus ja hypoteesi. Neurokirurgia 51: 2-12.
36. Folkman J (2007) Angiogeneesi: lääkekehityksen järjestämisperiaate? Nat Rev Drug Discov 6: 273-286.
37. Drean A, Goldwirt L, Verreault M, Canney M, Schmitt C, et al. (2016) Blood-brain barrier, cytotoxic chemotherapies and glioblastoma. Expert Rev Neurother 16: 1285-1300.
38. Nishida N, Yano H, Nishida T, Kamura T, Kojiro M (2006) Angiogenesis in cancer. Vasc Health Risk Manag 2: 213-219.
39. Vredenburgh JJ, Desjardins A, Herndon JE 2nd, Dowell JM, Reardon DA ym. (2007) Vaiheen II tutkimus bevasitsumabin ja irinotekaanin käytöstä uusiutuvassa pahanlaatuisessa glioomassa. Clin Cancer Res 13: 1253-1259.
40. Ferrara N (2002) VEGF ja kasvainten angiogeneesitekijöiden etsintä. Nat Rev Cancer 2: 795-803.
41. Plate KH, Risau W (1995) Angiogeneesi pahanlaatuisissa glioomissa. Glia 15: 339-347.
42. Reardon DA, Turner S, Peters KB, Desjardins A, Gururangan S, et al. (2011) A review of VEGF/VEGFR-targeted therapeutics for recurrent glioblastoma. J Natl Compr Canc Netw 9: 414-427.
43. Winkler F, Osswald M, Wick W (2018) Anti-Angiogenics: Their Role in the Treatment of Glioblastoma. Oncol Res Treat 41: 181-186.
44. Presta M, Dell’Era P, Mitola S, Moroni E, Ronca R, et al. (2005) Fibroblastikasvutekijä/fibroblastikasvutekijän reseptorijärjestelmä angiogeneesissä. Cytokine Growth Factor Rev 16: 159-178.
45. Auguste P, Gursel DB, Lemiere S, Reimers D, Cuevas P, et al. (2001) Fibroblastikasvutekijä/fibroblastikasvutekijäreseptorin aktiivisuuden estäminen glioomasoluissa estää kasvaimen kasvua sekä angiogeneesistä riippuvaisilla että siitä riippumattomilla mekanismeilla. Cancer Res 61: 1717-1726.
46. Cuevas P, Carceller F, Angulo J, González-Corrochano R, Cuevas-Bourdier A, et al. (2011) Antigliooma effects of a new, low molecular mass, inhibitor of fibroblast growth factor. Neurosci Lett 491: 1-7.
47. Goumans MJ, Liu Z, ten Dijke P (2009) TGF-beta-signalointi verisuonten biologiassa ja toimintahäiriöissä. Cell Res 19: 116-127.
48. Joseph JV, Balasubramaniyan V, Walenkamp A, Kruyt FA (2013) TGF-β terapeuttisena kohteena korkea-asteisissa glioomissa – lupauksia ja haasteita. Biochem Pharmacol 85: 478-485.
49. Johnson DW, Berg JN, Baldwin MA, Gallione CJ, Marondel I, et al. (1996) Mutations in the activin receptor-like kinase 1 gene in hereditary haemorrhagic telangiectasia type 2. Nat Genet 13: 189-195.
50. Arthur HM, Ure J, Smith AJ, Renforth G, Wilson DI, et al. (2000) Endoglin, ancillary TGFbeta receptor, is required for extraembryonic angiogenesis and plays a key role in heart development. Dev Biol 217: 42-53.
51. Lebrin F, Goumans MJ, Jonker L, Carvalho RL, Valdimarsdottir G, ym. (2004) Endoglin edistää endoteelisolujen proliferaatiota ja TGF-beta/ALK1-signaalinsiirtoa. EMBO J 23: 4018-4028.
52. Park SO, Lee YJ, Seki T, Hong KH, Fliess N, et al. (2008) ALK5- ja TGFBR2-riippumaton ALK1:n rooli perinnöllisen hemorragisen telangiektasian tyypin 2 patogeneesissä. Blood 111: 633-642.
53. Ruzinova MB, Schoer RA, Gerald W, Egan JE, Pandolfi PP, et al. (2003) Id:n menetyksen aiheuttaman angiogeneesin eston vaikutus ja luuydinperäisten endoteelisolujen osuus spontaaneissa hiirikasvaimissa. Cancer Cell 4: 277-289.
54. Rosen LS, Gordon MS, Robert F, Matei DE (2014) Endoglin for targeted cancer treatment. Curr Oncol Rep 16: 365.
55. Tian H, Huang JJ, Golzio C, Gao X, Hector-Greene M, et al. (2018) Endoglin vuorovaikutuksessa VEGFR2:n kanssa edistää angiogeneesiä. FASEB J 32: 2934-2949.
56. Luwor RB, Kaye AH, Zhu HJ (2008) Transformoiva kasvutekijä-beeta (TGF-beeta) ja aivokasvaimet. J Clin Neurosci 15: 845-855.
57. Holash J, Maisonpierre PC, Compton D, Boland P, Alexander CR, et al. (1999) Angiopoietiinien ja VEGF:n välittämä verisuonten kooptio, regressio ja kasvu kasvaimissa. Science 284: 1994-1998.
58. Folkins C, Shaked Y, Man S, Tang T, Lee CR, ym. (2009) Gliooman kasvaimen kantasolut edistävät kasvaimen angiogeneesiä ja vaskuliogeneesiä verisuonten endoteelikasvutekijän ja stroomaperäisen tekijän 1 kautta. Cancer Res 69: 7243-7251.
59. Zagzag D, Amirnovin R, Greco MA, Yee H, Holash J, et al. (2000) Vascular apoptosis and involution in gliomas precede neovascularization: a novel concept for glioma growth and angiogenesis. Lab Invest 80: 837-849.
60. Machein MR, Renninger S, de Lima-Hahn E, Plate KH (2003) Luuytimestä peräisin olevien endoteelin esiasteiden vähäinen osuus hiiren gliooman verisuonistumiseen. Brain Pathol 13: 582-597.
61. Maniotis AJ, Folberg R, Hess A, Seftor EA, Gardner LM, et al. (1999) Ihmisen melanoomasolujen verisuonikanavien muodostuminen in vivo ja in vitro: verisuonten jäljittely. Am J Pathol 155: 739-752.
62. Folberg R, Maniotis AJ (2004) Vasculogenic mimicry. APMIS 112: 508-525.
63. Folberg R, Hendrix MJ, Maniotis AJ (2000) Vasculogenic mimicry and tumor angiogenesis. Am J Pathol 156: 361-381.
64. Niclou SP, Danzeisen C, Eikesdal HP, Wiig H, Brons NH, et al. (2008) Uusi eGFP:tä ilmentävä immuunipuutteinen hiirimalli kasvaimen ja isännän vuorovaikutusten tutkimiseen. FASEB J 22: 3120-3128.
65. Yue WY, Chen ZP (2005) Onko astrosytoomassa olemassa vaskulogeenista mimikriaa? J Histochem Cytochem 53: 997-1002.
66. Scully S, Francescone R, Faibish M, Bentley B, Taylor SL, et al. (2012) Transdifferentiation of glioblastoma stem-like cells into mural cells drives vasculogenic mimicry in glioblastomas. J Neurosci 32: 12950-12960.
67. Ricci-Vitiani L, Pallini R, Biffoni M, Todaro M, Invernici G, et al. (2010) Tumorin vascularization via endothelial differentiation of glioblastoma stem-like cells. Nature 468: 824-828.
68. Soda Y, Marumoto T, Friedmann-Morvinski D, Soda M, Liu F, et al. (2011) Glioblastoomasolujen transdifferentiaatio verisuonten endoteelisoluiksi. Proc Natl Acad Sci U S A 108: 4274-4280.
69. Wang R, Chadalavada K, Wilshire J, Kowalik U, Hovinga KE, et al. (2010) Glioblastooman kantasolut synnyttävät kasvainendoteelia. Nature 468: 829-833.