KatsausL-deprenyylin molekyylifarmakologia

L-Deprenyyli, monoamiinioksidaasi tyyppi B:n (MAO-B) selektiivinen estäjä, on saanut laajaa hyväksyntää hyödyllisenä terapeuttisena lisälääkkeenä Parkinsonin taudin hoidossa. Tässä katsauksessa esitetään yhteenveto L-deprenyylin molekyylifarmakologiasta ja edistysaskeleista, joita olemme saavuttaneet ymmärryksessämme sen mahdollisesta vaikutustavasta Parkinsonin taudin hoidossa. l-Deprenyyli kuuluu entsyymiaktivoitujen irreversiibelien inhibiittoreiden luokkaan, jota kuvataan myös ”itsemurha”-inhibiittoreiksi, koska yhdiste toimii substraattina kohde-entsyymille, jonka vaikutus yhdisteeseen johtaa irreversiibeliin inhibitioihin. l-Deprenyyli muodostaa aluksi ei-kovalenttisen kompleksin MAO:n kanssa ensimmäisenä reversiibeleinä. Tämän jälkeen l-deprenyylin vuorovaikutus MAO:n kanssa johtaa entsyymiin sitoutuneen flaviiniadeniinidinukleotidin (FAD) pelkistymiseen ja samanaikaiseen inhibiittorin hapettumiseen. Hapettunut inhibiittori reagoi sitten FAD:n kanssa N-5-asemassa kovalenttisesti. L-deprenyylin havaittu in vitro -selektiivisyys MAO-B:lle voi johtua siitä, että MAO:n kahdella alatyypillä on erilainen affiniteetti reversiibeliin vuorovaikutukseen L-deprenyylin kanssa, että ei-kovalenttisissa komplekseissa on erilainen reaktionopeus, jolloin muodostuu irreversiibelisti inhiboitunut addukti, tai näiden tekijöiden yhdistelmästä. Jos selektiivinen inhibitio kuitenkin halutaan säilyttää in vivo, oikeat annostussuunnitelmat ovat ratkaisevan tärkeitä, koska kaikki tähän mennessä kuvatut selektiiviset MAO:n estäjät eivät ole selektiivisiä suurilla annoksilla. Koe-eläimillä L-deprenyyli suojaa useiden neurotoksiinien, kuten dopaminergisten aineiden 1-metyyli-4-fenyyli-1,2,3,6-tetrahydropyridiinin (MPTP) ja 6-hydroksidopamiinin (6-OHDA) sekä noradrenergisen neurotoksiinin N-(2-kloorietyyli)-N-etyyli-2-bromibentsyyliamiinin (DSP-4) haitallisilta vaikutuksilta. Lisäksi MAO-B:n esto, joka ennen kaikkea selittää MPTP:n neurotoksisen vaikutuksen estämisen estämällä sen metaboliaa. L-deprenyylillä näyttää olevan muitakin vaikutusmekanismeja, jotka ovat riippumattomia sen vaikutuksesta MAO-B:hen.