Kalsiumalginaatti- ja kalsiumalginaatti-chitosanihelmet, jotka sisältävät itseemulsifioivaan faasiin liuennutta selloksibia
Abstract
Tässä työssä kehitettiin itsemulsifioivaan faasiin liuennutta selloksibia sisältäviä alginaatti- ja alginaatti-chitosanihelmiä, jotta saataisiin oraalisesti annosteltavaksi tarkoitettu lääkeaineen annostelusysteemi, joka kykenisi viivyttämään lääkeaineen irtoamista happamissa tiloissa ja edistämään sen vapautumista suoliston osastossa. Tämän työn perusteena oli halu parantaa celecoxibin terapeuttista tehokkuutta vähentämällä sen mahalaukun haittavaikutuksia ja suosimalla sen käyttöä paksusuolen syövän ennaltaehkäisyssä ja adjuvanttihoitona familiaalisen polypoosin hoidossa. Järjestelmät valmistettiin ionotrooppisella geelaatiolla käyttäen halkaisijaltaan erilaisia neuloja (400 ja 600 μm). Helmien morfologiaa, hiukkaskokoa, turvotuskäyttäytymistä ja in vitro -lääkkeen vapautumista eri pH-arvoilla olevissa vesipitoisissa väliaineissa tutkittiin. Kokeelliset tulokset osoittivat, että kitosaanin läsnäolo formulaatiossa aiheutti helmirakenteen mekaanisen kestävyyden lisääntymisen ja sen seurauksena helmien turvotuskyvyn rajoittumisen ja lääkeaineen vapautumisnopeuden vähenemisen neutraalissa pH:ssa. Alginaatti-chitosanihelmet voisivat olla hyvä väline celecoxibin paksusuolen annostelun takaamiseksi.
1. Johdanto
Lääkkeenjakelujärjestelmät, jotka sisältävät biohajoavia luonnollisia polymeerejä, ovat yhä useampien tutkimusten kohteena ottaen huomioon edut, joita nämä materiaalit voivat tarjota . Niistä alginaattia ja kitosaania sisältäviä on hyödynnetty laajalti lääkealalla .
Alginaatti on vesiliukoinen luonnollinen biopolymeeri, jota uutetaan ruskealevästä ja joka koostuu 1-4 α-L-guluronihappo- ja β-D-mannuronihappojäämien vuorottelevista lohkoista . Tämä polymeeri muodostaa hydrogeelejä kahdenarvoisten kationien, kuten Ca2+, Ba2+, Sr2+ ja Zn2+ läsnä ollessa, ja tämä ominaisuus mahdollistaa lääkeainepitoisten helmien valmistamisen. Tämän geelöitymisprosessin mekanismiin liittyy guluronijäämiä ja Ca2+:n erityinen kelaatio, joka muodostaa niin sanotun ”munalaatikkorakenteen”. Monet tutkijat ovat kiinnittäneet huomiota kalsiumalginaattihelmien kehittämiseen kontrolloiduiksi lääkeaineiden annostelujärjestelmiksi lääkemolekyylien ja proteiinien oraaliseen annosteluun .
Kitosaani on bioyhteensopiva, biologisesti hajoava, ei-myrkyllinen, lineaarinen polysakkaridi, joka koostuu D-glukosamiini- ja N-asetyyli-D-glukosamiiniyksiköistä, jotka ovat sidottuja β-(1-4)-glykosidisidoksilla . Kitosaania voidaan johtaa kitiinin osittaisella deasetyloinnilla äyriäisten kuorista, ja sitä käytetään laajalti soluviljelyssä, lääkkeiden annostelussa ja elintarvikelisäaineina .
Alginaatin ja kitosaanin ristiinsilloittamista hydrogeeliksi käytetään lääketieteellisissä ja farmaseuttisissa sovelluksissa käyttökelpoisten materiaalien tuottamiseen; saaduille systeemeille on ominaista parempi stabiilisuus verrattuna niihin, jotka on saatu yhdellä polymeerillä . Alginaatti-sitosaani-polyelektrolyyttikompleksi on saanut viime vuosina paljon huomiota kontrolloidussa lääkkeiden annostelussa. Nämä kaksi polymeeriä muodostavat polyelektrolyyttikompleksin alginaatin karboksyylijäämien ja kitosaanin aminojäämien välisen ionisen vuorovaikutuksen avulla. Alginaatti-sitosanihelmiä voidaan valmistaa eri menetelmillä: kaksivaiheisella menettelyllä ja yksivaiheisella menettelyllä . Ensimmäisessä menetelmässä kalsiumalginaattigeelihelmet valmistetaan pudottamalla alginaattiliuos kalsiumioneja sisältävään hyytelöitymishauteeseen. Näin saadut helmet siirretään sitten kitosaaniliuokseen, jolloin niiden pinnalle muodostuu kalvo. Yksivaiheinen menettely edellyttää, että alginaattiliuoksen pisarat putoavat vesiliuokseen, joka sisältää sekä alginaatin hyytelöimisaineen (esim. kalsiumionit) että kitosaania. Tuotantomenetelmän valinta vaikuttaa helmien ominaisuuksiin, koska tuloksena syntyvässä tuotteessa on sidottua kitosaania. Samalla valittujen polymeerien molekyylipaino ja/tai eri jäämien prosenttiosuudet polymeerimolekyyleissä vaikuttavat helmien ominaisuuksiin.
Celecoxib, fluorattu bentseenisulfonamidijohdannainen, on ei-steroidinen tulehduskipulääke (NSAID), jolla on erittäin selektiivinen syklo-oksygenaasi-2:n (COX-2) estävä vaikutus. Sillä on COX-2:n katalysoiman prostaglandiinisynteesin estämisestä johtuvia tulehdusta, kipua ja kuumetta lievittäviä vaikutuksia. Viime aikoina tätä lääkettä on usein tutkittu sen syövänvastaisen vaikutuksen osalta in vitro- ja in vivo -malleilla . Prekliinisissä celecoxibia koskevissa tutkimuksissa raportoitiin merkittävästä syöpälääkkeen vastaisesta aktiivisuudesta pään ja kaulan levyepiteelisolusyöpää, paksusuolen syöpää, rintasyöpää ja keuhkosyöpää vastaan .
Tässä työssä kehitettiin alginaatti- ja alginaatti-chitosanihelmiä, jotka sisälsivät celecoxibia, joka oli liuennut itseemulgoituvaan faasiin, jotta saataisiin oraaliseen annosteluun tarkoitettu lääkkeen annostelumuotoinen systeemi, joka kykenisi viivyttämään lääkeaineen irtoamista happamissa oloissa ja edistämään irtoamistapahtumaa suolisto-osastossa. Tämän työn perusteena oli halu parantaa celecoxibin terapeuttista tehokkuutta vähentämällä sen mahalaukun haittavaikutuksia ja suosimalla sen käyttöä paksusuolen syövän ennaltaehkäisyssä ja adjuvanttihoitona familiaalisen polypoosin hoidossa. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli arvioida ja vertailla celecoxibilla täytettyjen kalsiumalginaatti- ja kalsiumalginaatti-chitosan-helmien ominaisuuksia. Tutkittiin helmien morfologiaa, hiukkaskokoa, turvotuskäyttäytymistä ja in vitro lääkeaineen vapautumisominaisuuksia vesipitoisessa väliaineessa, jossa oli eri pH-arvo.
2. Materiaalit ja menetelmät
2.1. Materiaalit ja menetelmät. Materiaalit
Celecoxib saatiin Chemos GmbH:lta (Regenstauf, Saksa). Vedetön kalsiumkloridi ja natriumalginaatti (molekyylipaino 120000-190000 g/mol; 1,56 mannuroni-guluronijäämien suhde) ostettiin Sigma Aldrichilta (Milano, Italia), kun taas pienimolekyylipainoinen kitosaani oli peräisin Flukalta (Milano, Italia). Labrasol (kaprylokaproyylimakrogoli-8-glyseridit) oli Gattefossèn (Milano, Italia) lahja; TPGS (D-α-tokoferyylipolyetyleeniglykoli-1000-sukkinaatti) oli Isochemin (Gennevillers, Ranska) ystävällinen lahja. Kaikki muut kemikaalit olivat analyysilaatua.
2.2. Kalsiumalginaattihelmien valmistaminen
Kalsiumalginaattihelmet valmistettiin geelöintimenetelmällä käyttäen kalsiumioneja ristisilloitusaineena. Yksityiskohtaisesti 1,5-prosenttinen (w/w) natriumalginaatin vesiliuos sekoitettiin lääkeainepitoiseen itseemulgoituvaan faasiin suhteessa 4 : 1 ja lisättiin pisara kerrallaan 100 mM CaCl2-liuokseen. Itse emulgoituva faasi valmistettiin sekoittamalla punnitut määrät Labrasolia ja TPGS:ää 50 °C:ssa ja liuottamalla celecoxibia apuaineeseen. Emulsio (natriumalginaattiliuos ja itseemulgoituva faasi) pursotettiin käsin kovetushauteessa neulojen läpi, joiden sisähalkaisija oli 400 tai 600 μm, jatkuvassa varovaisessa sekoituksessa huoneenlämmössä. Helmiäiset kerättiin 15 minuutin kuluttua, pestiin deionisoidulla vedellä ylimääräisten kalsiumionien poistamiseksi ja kuivattiin 40 °C:ssa yön yli. Taulukossa 1 on lueteltu valmistettujen formulaatioiden koostumus (koodit CAl 600 ja CAl 400).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2.3. Kalsiumalginaatti-chitosaanihelmien valmistus
Kalsiumalginaatti-chitosaanihelmet (nimitykset CAlCh 600 ja CAlCh 400) valmistettiin yksivaiheisella menetelmällä. Menetelmä oli samanlainen kuin alginaattihelmien tapauksessa sillä poikkeuksella, että kovetuskylpy oli 0,2-prosenttinen (w/w) kitosaaniliuos laimennetussa etikkahapossa (1 %), joka sisälsi CaCl2:ta 100 mM:n pitoisuutena. Kitosaanivalmisteiden koostumus ilmoitettiin taulukossa 1.
2.4. Kitosaanivalmisteiden koostumus ilmoitettiin taulukossa 1.
. Morfologinen ja hiukkaskokoanalyysi
Märkien ja kuivattujen helmien morfologia ja kuivattujen helmien hiukkaskoko analysoitiin käyttäen Motic SMZ168 -stereomikroskooppia ja kuva-analyysiohjelmaa (Motic Image Plus 2.0). Kunkin formulaation hiukkaskoko laskettiin 20 kuivatun hiukkasen koon keskiarvona.
2.5. Lääkeainepitoisuus
Kuusi milligrammaa lääkeaineella kuormitettuja kuivattuja helmiä liuotettiin fosfaattipuskuriliuokseen (100 ml), jonka pH oli 6,8 ja johon lisättiin 0,75 % (w/v) natriumlauryylisulfaattia 70 °C:ssa sekoittaen kahden tunnin ajan. Jäähdytyksen jälkeen saadut liuokset suodatettiin ja analysoitiin spektrofotometrisesti 255 nm:ssä; tulokset ovat vähintään kolmen määrityksen keskiarvoja.
2.6. Turvotustutkimus
Turvotustutkimukset suoritettiin 37 °C:ssa kuivatuilla helmillä, jotka laitettiin kolmeen eri pH:n omaavaan vesiliuokseen: suolahappo pH:ssa 1,0 ja fosfaattipuskuri pH:ssa 6,8 ja pH:ssa 7,4.
Kalsiumalginaatti- ja kalsiumalginaatti-chitosan-kuivattuja helmiä laitettiin tarkasti punnitut määrät lasisiin injektiopulloihin, jotka sisälsivät kumpaankin nesteeseen 5 ml. Kiinteiden aikavälien (5, 15, 30, 60 ja 120 minuuttia) jälkeen näytteet otettiin talteen, pyyhittiin varovasti paperilla ja punnittiin uudelleen. Helmien dynaaminen painonmuutos ajan suhteen, joka määritellään turvotusasteeksi (Sw), laskettiin seuraavan yhtälön mukaisesti: missä on helmien paino turvotetussa tilassa ajanhetkellä ja on kuivattujen helmien alkuperäinen paino .
2.7. Celecoxibin vapautumistutkimus
In vitro vapautumistutkimukset suoritettiin suolahapossa pH:ssa 1,0 ja fosfaattipuskurissa pH:ssa 6,8 ja pH:ssa 7,4, johon lisättiin 0,75 % natriumlauryylisulfaattia nieluolosuhteiden säilymisen takaamiseksi. Tutkimukset suoritettiin sijoittamalla tarkasti punnittuja määriä kutakin valmistetta, jotka vastasivat 8 mg:aa celecoxibia, 500 ml:aan valittua nestettä 37 °C:ssa 100 rpm:n pyörimisnopeudella (laite 2, mela). Suodatetut näytteet otettiin tietyin aikavälein ilman korvaamista ja analysoitiin celecoxibin pitoisuus UV-spektrofotometrillä 255 nm:ssä, kun neste oli HCl:ää ja fosfaattipuskuria pH:ssa 6,8, tai 256 nm:ssä, kun kyseessä oli fosfaattipuskuri, jonka pH oli 7,4. Jokainen koe tehtiin kolmena kappaleena.
Kalsiumalginaatti- ja kalsiumalginaatti-chitosan-helmien lääkeaineen vapautumista verrattiin käyttämällä liukenemisparametreja t10%, t50% ja t90%, jotka ilmaisevat aikapisteet, jolloin 10 %, 50 % ja 90 % lääkeaineesta vapautui, sekä f2- samankaltaisuusparametria . Jotta käyriä voitaisiin pitää samankaltaisina, f2-arvojen tulisi olla lähellä 100, ja f2-arvot, jotka ovat suurempia kuin 50 (50-100), varmistavat kahden käyrän samankaltaisuuden tai vastaavuuden.
2.8. Tilastollinen analyysi
Tulokset analysoitiin tilastollisesti merkittävien erojen testaamiseksi Studentin t-testillä 95 %:n luottamusvälillä; alle 0,05:n arvoja pidettiin tilastollisesti merkitsevinä.
3. Tulokset ja keskustelu
Alginaatti- ja alginaatti-chitosan-helmiä saatiin ionotrooppisella geelöintimenetelmällä tiputtamalla emulsiota, joka koostui alginaatin vesiliuoksesta ja lääkeaineita sisältävästä itseemulgoituvasta faasista, 23 G:n (600 μm:n) tai 27 G:n (400 μm:n) neulojen läpi kalsiumkloridi- tai kalsiumkloridi-chitosan-geelöitymiskylpyammeessa. Itsemulgoituvaan faasiin valitut apuaineet olivat Labrasol, nestemäinen komponentti, jolla on itsemulgoivia ja liukoisuutta parantavia ominaisuuksia, ja D-α-tokoferyylipolyetyleeniglykoli 1000-sukkinaatti koemulgoivana ja imeytymistä parantavana aineena (taulukko 1). Itseemulgoivan faasin koostumus oli sama, jota käytettiin aiemmassa työssä .
Stereomikroskooppiset kuvat märistä ja kuivista alginaatti- ja alginaatti-chitosan-helmistä on esitetty kuvissa 1 ja 2. Heti valmistuksen jälkeen CAl 600 -helmillä (kuva 1 a) on säännöllinen muoto ja homogeeniset mitat; ne ovat valkoisia ja läpinäkymättömiä ja niiden pinta on sileä, kiiltävä ja homogeeninen.
(a)
(b)
(c)
(d)
(a)
(b)
(c)
(d)
(a)
(b)
(c)
(d)
(a)
(b)
(c)
(d)
Kuivausprosessi ei muuta helmien muotoa, mutta johtaa niiden mittojen pienenemiseen ja muuttaa niiden pinnan ominaispiirteitä, jotka ovat epäsäännöllisiä ja ryppyisiä (kuva 1 b). Veden häviäminen johtaa polymeeriketjujen välisen etäisyyden pienenemiseen ja helmien rakenteen muuttumiseen, jolloin ne eivät ole tiiviitä ja yhtenäisiä vaan koostuvat pienistä, toisiinsa kiinnittyneistä mikronukleoista. Täysin turvonneet CAlCh 600 -hiukkaset ovat hieman keltaisia, muodoltaan melko säännöllisiä ja pinnaltaan sileitä (kuva 1 c). Tässä tapauksessa kuivausprosessi vaikuttaa helmien pallomaiseen muotoon (kuva 1(d)); niistä tulee ellipsinmuotoisia, niiden koko pienenee ja niiden pinta on hyvin karkea. Lisäksi kuivauksen jälkeen havaitaan helmien osittaista pinnan agglomeroitumista: se johtuu kitosaanin tarttumisominaisuuksista. 400 μm:n neulalla valmistettujen helmien tapauksessa (kuvat 2(a)-2(c)) välittömästi valmistuksen jälkeen otetut kuvat osoittavat, että molemmissa valmisteissa (kitosaanin kanssa tai ilman kitosaania) hiukkaset eivät ole halkaisijaltaan homogeenisia, vaikka ne ovatkin muodoltaan säännöllisiä. CAl 400- ja CAlCh 400 -kuivien helmien (kuva 2(b)) pinnalle on ominaista asperiteetti ja koveruus; lisäksi alginaatti-sitosaani -formulaation tapauksessa hiukkasten muoto on täysin epäsäännöllinen, ja kitosaanin kiinteiden siltojen läsnäolo on selvästi havaittavissa, sillä ne sitovat helmiä estäen niiden erottumisen.
Keskimääräinen koko celekoksibiinilla lastattujen helmien koko vaihtelee välillä 715 ja 896 μm (taulukko 2). Valmistuksessa käytetyn neulan halkaisija vaikutti merkittävästi helmien halkaisijaan (). Kitosaanin lisääminen alginaattihelmiin muuttaa merkittävästi niiden kokoa vain silloin, kun käytettiin 400 μm:n neulaa (). Lisäksi, kuten suuret keskihajonta-arvot osoittavat, 400 μm:n neulaa käytettäessä lopputuote on kooltaan epähomogeenisten hiukkasten perhe.
|
||||||||||||||||||||||||
Kaikki valmisteet sisälsivät suuren määrän lääkeaineita (taulukko 2) homogeenisesti jakautuneena apuaineen matriisiin, eivätkä niiden lääkeainepitoisuuksien väliset erot olleet merkitseviä lukuun ottamatta CAlCh 400:aa, joka oli hieman pienempi kuin muut (). Celekoksibin prosenttiosuus helmissä ylittää teoreettisen arvon, mikä johtuu Labrasolin häviämisestä kovettumisajan aikana, mikä on perusteltua, kun otetaan huomioon tämän apuaineen suuri affiniteetti veteen, joka ajaa sen ulos helmistä hyytelöitymishauteeseen.
Alginaatti- tai alginaatti-sitosaani-mikrohiukkasjärjestelmien erikoisominaisuus kuivassa muodossa on niiden kyky, kun ne ovat kosketuksissa vesipitoisen nesteen kanssa, rehydratoitua, ottaa nestettä ja käydä läpi turvotusprosessi, joka liittyy pääasiassa polymeerien hydrofiilisten ryhmien hydratoitumiseen. Kun neste on vettä, se tunkeutuu hiukkasiin, täyttää polymeeriketjujen huokoset ja aiheuttaa järjestelmän merkittävän paisumisen ilman eroosiota/hajoamista. Kun valitaan nesteitä, joiden pH-arvo on erilainen, helmien turvotuskäyttäytyminen voi muuttua. Tästä syystä kalsiumalginaatti- ja kalsiumalginaatti-chitosan-helmien turvotuskykyä on arvioitu HCl:ssä pH:ssa 1,0 ja fosfaattipuskuriliuoksissa pH:ssa 6,8 ja 7,4 (kuvat 3-5).
Hapossa ympäristössä (kuva 3) neljän formulaation turvotuskyvyssä ei ole eroja; tässä pH:ssa suurin turvotusaste ei ole yli 60 %. Alginaatti- ja alginaatti-chitosan-helmet imevät osan nesteestä; niiden paino kasvaa aluksi ja pysyy sitten vakiona. Alginaattijärjestelmissä (CAl 600 ja CAl 400) polymeerin karboksylaattiryhmät, jotka sijaitsevat hiukkasten pinnalla, protonoituvat tässä pH:ssa ja muodostavat algiinihappokerroksen. Algiinihapon liukenemattomuus tähän nesteeseen ja vetysidosten muodostuminen, jotka lisäävät rakenteen vakautta, estävät ylimääräisen nesteen tunkeutumisen hiukkasten syvempiin kerroksiin ja rajoittavat niiden paisumista. Sama turpoamiskäyttäytyminen on havaittu CAlCh 600- ja CAlCh 400 -järjestelmissä. Vaikka kitosaani on happamassa ympäristössä hyvin liukoinen ja varautunut amiiniyksiköiden muuttamiseksi NH3+ -liukoiseen muotoon, aminoryhmien ja protonoituneiden karboksyyliryhmien vuorovaikutus ei ole riittävän voimakas edistämään turvotusta. Näin ollen kalsiumalginaattirakenne hallitsee rajoitettua kokonaisturvotuskäyttäytymistä.
Kuviot 4 ja 5 osoittavat, että valmisteilla on korkea turvotuskyky pH:ssa 6,8 ja pH:ssa 7,4. CAl 600 -formulaation osalta hiukkasten paino kasvaa nopeasti, saavuttaa huippunsa 30 minuutin kuluttua ja laskee sitten äkillisesti järjestelmän eroosion/ hajoamisen vuoksi. Tämä käyttäytyminen voi johtua ioninvaihtoreaktiosta (fosfaattipuskurissa olevan) Na+:n ja alginaatin karboksyyliryhmiin sitoutuneen Ca2+:n välillä. Yksiarvoiset ionit korvaavat kaksiarvoiset ionit aiheuttaen ”munalaatikkorakenteen” hajoamisen ja polymeeriketjujen välisen etäisyyden kasvamisen, mikä edistää nesteen imeytymistä ja järjestelmien turpoamista. Prosessi jatkuu, kunnes helmiin kohdistuva osmoottinen paine tasapainottaa ristisilloitussidosten ja fysikaalisten kietoutumien voimakkuuden, mikä säilyttää helmien rakenteen. Näin hiukkaset alkavat hajota ja niiden paino pienenee.
Turvotustutkimuksesta saadut tulokset osoittavat, että CAlCh 600- ja CAlCh 400 -helmille on ominaista vastustuskykyisempi rakenne verrattuna CAl 600- ja CAl 400 -helmiin, mikä johtuu todennäköisesti alginaatti- ja kitosaaniketjujen välisistä vuorovaikutuksista. Kitosaanihelmien suurin turpoamisaste on alhaisempi kuin alginaatin; alginaatti-kitosaani-systeemit pystyvät saavuttamaan turpoamistasapainon noin 30 minuutissa ja pitämään painonsa vakiona testin loppuun asti. Todennäköisesti näiden kahden polymeerin väliset vuorovaikutukset ovat vastuussa sellaisten hiukkasten muodostumisesta, joilla on huomattava mekaaninen vastus, mikä rajoittaa nesteen imeytymistä ja rakenteen hajoamista. Lopuksi vertaamalla CAl 400:n ja CAl 600:n sekä CAlCh 400:n ja CAlCh 600:n helmien (sama koostumus, valmistuksessa käytetyn neulan eri halkaisija) turvotuskäyttäytymistä voidaan todeta, että fosfaattipuskureissa CAl 400:n ja CAlCh 400:n turvotuksen maksimihuippu oli korkeampi kuin CAl 600:lla ja CAlCh 600:lla.
Kuvissa 6-8 esitetään eri formulaatioista saadut lääkeaineen vapautumisprofiilit pH:ssa, joka on ollut 1,0,0, 6,8, ja 7,4. Valitun nesteen pH vaikuttaa in vitro celecoxibin vapautumiseen: happamassa väliaineessa kahdessa tunnissa vapautuvan lääkeaineen prosenttiosuus on melko alhainen ja vaihtelee 12,70 %:n ja 24,53 %:n välillä (kuva 6). Celecoxibin vapautumisen viivästymisen voidaan katsoa johtuvan järjestelmien heikentyneestä turvotuskyvystä tässä nesteessä; helmien koostumus tai halkaisija eivät vaikuta lääkkeen vapautumiseen (f2-parametrin arvot ovat aina yli 50). pH:ssa 1,0 vapautumisprosessia säätelee ainoastaan lääkkeen diffuusio. Tämän tuloksen avulla voidaan täyttää tämän tutkimustyön ensimmäinen tavoite, joka on minimoida lääkeaineen vapautuminen happamassa ympäristössä tämän prosessin edistämiseksi ja suosimiseksi suoliston tasolla.
Fosfaattipuskurissa pH:ssa 6,8 valmisteille on ominaista lääkeaineen vapautumiskäyttäytyminen, johon vaikuttaa niiden koostumus eikä merkittävästi niiden mitat (kuva 7). Tässä nesteessä systeemit ensin turpoavat ja sitten erodoituvat/disintegroituvat, ja näin ollen lääkeaineen vapautumisprosessia ohjaa ensin diffuusio ja sitten polymeerinen relaksaatio. Alginaattihelmet (CAl 600 ja CAl 400) pystyvät vapauttamaan celecoxibin kokonaan noin kahdeksassa tunnissa; sitä vastoin enintään 75 % alginaatti-chitosan-helmiin ladatusta lääkeaineesta siirtyy liuokseen saman ajan kuluttua. Alginaatti- ja alginaatti-chitosan-mikrohiukkasformulaatioiden tulosten vertailu paljastaa, että profiilit eivät ole samanlaisia, sillä f2-arvot ovat alle 50. Mahdollinen selitys tällaiselle käyttäytymiselle on alginaatin karboksyyliryhmien ja kitosaanin aminoryhmän välinen sähköstaattinen vuorovaikutus, joka parantaa polymeeriverkoston mekaanista kestävyyttä vähentäen sen turvotusta ja eroosiota pH:ssa 6,8.
Yllättävää kyllä, celekoksibin vapautumisnopeus hidastuu pääasiassa CAlCh 400 -formulaatiossa, vaikka tälle formulaatiolle on ominaista pienin partikkelikoko. Todennäköisesti näiden hiukkasten pieni halkaisija ja suuri pinta-ala johtavat paksumman kitosaanikerroksen muodostumiseen helmien ympärille, mikä vastustaa suuresti nesteen imeytymistä ja sen seurauksena lääkeaineen vapautumista.
Ja pH:ssa 7,4 erot lääkeaineen vapautumistehoissa johtuvat pikemminkin formulaation koostumuksesta kuin hiukkasten koosta (kuva 8). Kaikissa formulaatioissa lääkeaineen vapautumisnopeus oli lähes vakio. CAl 600:n ja CAl 400:n sekä CAlCh 600:n ja CAlCh 400:n vapautumiskäyrien välillä ei ole eroja; kun kitosaania on helmissä, lääkeaineen vapautumisnopeus pienenee.
Samat johtopäätökset käyvät ilmi analysoitaessa tuloksia lääkeaineen vapautumisesta liukenemisparametrien (t10 %, t50 % ja t90 %) kautta (taulukko 3). Erot helmien vapautumiskäyttäytymisessä havaitaan myös liukenemisparametrien t10%, t50% ja t90% kautta, ja ne ovat hyvin ilmeisiä ajan osalta, joka tarvitaan 50 ja 90 %:n vapautumiseen ladatusta lääkeaineesta. Fosfaattipuskuriliuoksissa alginaatti-chitosan-helmet vaativat alginaattihelmiin verrattuna pidempiä aikoja vapauttaa 50 ja 90 % celecoxibista. Todennäköisesti alginaatti-sitosaani-kompleksin läsnäolo aiheuttaa rakenteellisten ryppyjen kasvua, epäsäännöllisyyttä ja monimutkaisuutta helmihelmien rakenteessa, mikä vaikeuttaa lääkkeen vapautumista.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4. Johtopäätökset
Tutkitut selloksibilla ladatut alginaatti- ja alginaatti-chitosanihelmet minimoivat lääkeaineen vapautumisen happamassa ympäristössä suosien tätä prosessia suoliston pH:ssa (6,8 ja 7,4). Kokeelliset tulokset osoittavat, että kitosaanin läsnäolo valmisteessa lisää helmirakenteen kestävyyttä ja rajoittaa näin ollen helmien turvotuskykyä ja vähentää lääkkeen vapautumisnopeutta neutraalissa pH:ssa. Alginaatti-chitosan-helmet voisivat olla arvokas celecoxibin kantaja annosmuodoissa, jotka ovat käyttökelpoisia adjuvanttihoidossa potilailla, joilla on familiaalinen polypoosi ja paksusuolen esiasteinen syöpäsairaus.
Kilpailevat etunäkökohdat
Tekijät ilmoittavat, että heillä ei ole kilpailevia etuja.
Leave a Reply