Histonimetylaatio

Polun kuvaus:

Nukleosomi on kromatiinin ensisijainen rakennuspalikka, joka sisältää histonioktameerin, joka koostuu kahdesta H3-H4- ja H2A-H2B-dimeerisarjasta. Alun perin ajateltiin, että histonit toimivat staattisena telineenä DNA:n pakkaamista varten, mutta viime aikoina histonien on osoitettu olevan dynaamisia proteiineja, jotka käyvät läpi monenlaisia posttranslationaalisia modifikaatioita ja vaikuttavat lukuisiin ydintoimintoihin. Lysiinimetylaatio on yksi tällaisista modifikaatioista, ja se on merkittävä tekijä genomin järjestäytymisessä ja genomin aktiivisten ja inaktiivisten alueiden muodostumisessa. Lysiineillä voi olla kolme erilaista metylaatiotilaa (mono-, di- ja tri-), jotka liittyvät erilaisiin ydinominaisuuksiin ja transkriptiotiloihin. Näiden metylaatiotilojen aikaansaamiseksi soluissa on entsyymejä, jotka sekä lisäävät (lysiinimetyylitransferaasit – KMT:t) että poistavat (lysiinidemetylaasit – KDM:t) eriasteista metylaatiota histonien tietyistä lysiineistä. Tähän mennessä yhtä lukuun ottamatta kaikilla muilla histonilysiinimetyylitransferaaseilla (DOT1L/KMT4) on konservoitunut katalyyttinen SET-domeeni, joka on alun perin tunnistettu Drosophilan Su3-9-, Enhancer of zeste- ja Trithorax-proteiineista. Histonilysiinidemetylaaseissa on kaksi eri luokkaa: FAD-riippuvaiset amiinioksidaasit ja JmjC:tä sisältävät entsyymit. Sekä KMT:t että KDM:t ovat spesifisiä tietyille lysiinijäämille ja metylaatioasteille histonin hännissä. Siksi kaikki KMT:t ja KDM:t eivät ole biologisilta toiminnoiltaan tai rooleiltaan transkriptiotuotannossa samanlaisia.

Lysiinimetylaatio on kytketty sekä transkription aktivointiin (H3K4, K36, K79) että hiljentämiseen (H3K9, K27, H4K20). Metylaatioasteella on yhteys erilaisiin lopputuloksiin. Esimerkiksi H4K20-monometylaatiota (H4K20me1) havaitaan aktiivisten geenien rungoissa, kun taas H4K20-trimetylaatio (H4K20me3) liittyy geenien tukahduttamiseen ja genomialueiden tiivistymiseen. Geenin säätelyyn vaikuttaa myös metyloituneen lysiinijäännöksen sijainti suhteessa DNA-sekvenssiin. Esimerkiksi H3K9me3 promoottoreissa liittyy geenin repressioon, kun taas joissakin indusoituneissa geeneissä H3K9me3 on geenirungossa. Koska tämä modifikaatio on varaukseton ja kemiallisesti inertti, näiden modifikaatioiden vaikutus perustuu siihen, että muut proteiinit, joilla on sitoutumismotiiveja, tunnistavat ne. Lysiinimetylaatio koordinoi kromatiinia muokkaavien entsyymien rekrytointia. Kromodomeenit (esim. löydetty HP1:stä, PRC1:stä), PHD-sormet (esim. löydetty BPTF:stä, ING2:sta, SMCX:stä/KDM5C:stä), Tudor-domeenit (esim. löydetty 53BP1:stä ja JMJD2A:sta/KDM4A:sta), PWWP-domeenit (esim. löydetty ZMYND11:stä) ja WD-40-domeenit (esim, WDR5:ssä) kuuluvat kasvavaan luetteloon metyylilysiinejä sitovista moduuleista, joita esiintyy histoniasetyyttitransferaaseissa, -deasetylaaseissa, -metylaaseissa, -demetylaaseissa ja ATP:stä riippuvaisissa kromatiinin uudelleenmuokkausentsyymeissä. Lysiinimetylaatio tarjoaa sitoutumispinnan näille entsyymeille, jotka sitten säätelevät kromatiinin tiivistymistä ja nukleosomien liikkuvuutta, aktiivista ja inaktiivista transkriptiota sekä DNA:n korjausta ja replikaatiota. Lisäksi lysiinimetylaatio voi estää sellaisten proteiinien sitoutumisen, jotka ovat vuorovaikutuksessa metyloimattomien histonien kanssa, tai estää suoraan muiden säätelymodifikaatioiden katalyysin naapurijäännöksissä.

Histonin metylaatio on ratkaisevan tärkeää perimän asianmukaiselle ohjelmoinnille kehityksen aikana, ja metylaatiokoneiston vääränlainen säätely voi johtaa sairaustiloihin kuten syöpään. Itse asiassa syövän genomianalyyseissä on paljastunut lysiinimutaatioita H3K27:ssä ja H3K36:ssa. Nämä kohdat ovat rikastuneet syövän alaryhmissä. Näin ollen on syntymässä täysin uusi terapeuttinen ja biomarkkerialue, kun nämä entsyymit, muutosten vaikutus genomiin ja tautiin liittyvät mutaatiot on löydetty.