Hemostaattiset aineet

2.2.2 Fibriinitiiviste

Fibriinitiiviste on hemostaattinen aine, jonka FDA on tällä hetkellä hyväksynyt nestemäisessä kaksikomponenttisessa muodossa. Kaupallinen aine koostuu konsentroidusta ihmisen trombiinista ja ihmisen fibrinogeenista, joissa on pieniä määriä tekijää XIII ja kalsiumia, jotka yhdessä aiheuttavat fibrinogeenin pilkkoutumisen ja ristisilloittumisen fibriinin tuottamiseksi. Fibriini stabiloidaan lisäämällä naudan aprotiniinia. Polymerisaatioprosessi on nopea ja siihen vaikuttaa trombiinin pitoisuus. Mitä korkeampi trombiinipitoisuus on, sitä nopeampi polymerisaatio on. Kaupallisesti saatavilla oleva FDA:n hyväksymä tuote on nyt laajalti saatavilla Yhdysvalloissa (Tisseel VH, Baxter Healthcare, Glendale, CA ja Hemaseel APR, Haemacure Corporation, Sarasota, FL). Sekä fibrinogeeni- että trombiinikomponentit ovat peräisin yhdistetyistä ihmisplasmalähteistä, jotka on saatu huolellisesti seulotuilta ja testatuilta luovuttajilta virustautien mahdollisen leviämisriskin vähentämiseksi. Lisäksi materiaalit käsitellään muun muassa lämpöpastöroinnin ja ultrasuodatuksen avulla viruspartikkelien poistamiseksi. Tähän kaupalliseen fibriinitiivisteeseen on lisätty naudan aprotiniinia fibrinolyysin vähentämiseksi ja komponenttien stabiloimiseksi. Fibriinitiivisteen normaali biologinen hajoaminen tapahtuu fibrinolyysin avulla, ja antifibrinolyyttejä, kuten aprotiniinia, käytetään hajoamisnopeuden muuttamiseksi. Seokseen lisätään kalsiumia toimimaan katalysaattorina ja tehostamaan polymerisaatioreaktiota.

Tämä kaksikomponenttinen kudosliima vaatii jäähdytyksen, jossa lämpötilaa säädetään 2-4 °C:een. Jotta materiaalia voidaan käyttää kirurgisen toimenpiteen aikana, fibrinogeeni ja trombiini, jotka toimitetaan lyofilisoituina jauheina, on palautettava kalsiumkloridia ja naudan aprotiniinia sisältävään suolaliuokseen. Koko prosessi, jossa komponentit sulatetaan, sekoitetaan ja palautetaan, kestää noin 20 minuuttia, ja sen suorittaa tavallisesti leikkaussalin henkilökunta. Tämän prosessin suorittamiseksi mahdollisimman tehokkaasti kaupalliset jakelijat tarjoavat erityistä lämmitintä ja sekoituslaitetta, joka helpottaa valmistusta.

Vuonna 1998 FDA hyväksyi fibriinitiivisteen kolmeen erityiseen käyttöaiheeseen. Näihin kuuluvat hemostaasi sydänkirurgisten operaatioiden yhteydessä (kuva 2) sekä pernan trauman hoitoon liittyvien operatiivisten toimenpiteiden yhteydessä. Fibriinitiivisteen, joka koostuu elimistön hyytymiskaskadin normaaleista biologisista komponenteista, levittäminen luo paikallisen hyytymän, joka parantaa entisestään luontaista hyytymiskykyä. Vaikka fibriinitiiviste on hyväksytty vain näihin erityisiin hemostaattisiin käyttötarkoituksiin, se on hyödyllinen hemostaattina myös monissa kliinisissä tilanteissa, joissa se ei ole tarkoitettu käytettäväksi. Näitä ovat esimerkiksi maksatrauman tai -resektion hemostaasi , verisuonten anastomoosit , nielurisaleikkaus , perifeerinen nivelen tekonivelleikkaus , hampaiden poisto ja palovammojen poisto.

Kuva 2 . Fibriinitiivisteen suihkutus vasemman kammion aneurysman korjauskohtaan hemostaasin helpottamiseksi (nuoli osoittaa liimaa).

Fibriinitiivisteen käyttöön liittyy oppimiskäyrä, ja levitysvälineet, joita käytetään aineen levittämiseen, voivat vaikuttaa merkittävästi hemostaattiseen etektioon. Applikaattorit tuottavat fibrinogeenin ja trombiinin sekoittumisen. Kudosliiman lineaariseen levitykseen käytettävissä laitteissa käytetään kaksoisruiskunpidintä, jolla komponentit voidaan syöttää manuaalisesti tylppäkärkisen 19 mm:n neulan läpi. Tämä laite on erityisen käyttökelpoinen fibriinitiivisteen levittämiseen paikallisiin ompelulinjoihin. Äskettäin käyttöönotetut paineilmakäyttöiset ruiskutusyksiköt mahdollistavat liimakomponenttien pienten pisaroiden tehokkaan aerosolisoimisen laajalle pinta-alalle levittämistä varten. Tämä mahdollistaa aineiden erityisen tehokkaan jakautumisen ja sekoittumisen, ja se voi myös alentaa kustannuksia käyttämällä tehokkaimmin rajoitettua määrää kudosliimaa suuren kudosalueen peittämiseen.

Jotta fibriinitiivistettä voidaan käyttää tehokkaana hemostaattisena aineena, on toivottavaa, että se levitetään kuivaan kenttään. Koska fibriinitiivistettä käytetään nykyisin nesteenä, joka polymerisoituu kiinteään muotoon, se on parasta käyttää, kun aktiivinen verenvuoto on vähentynyt. Muussa tapauksessa aktiivinen verenvuoto saattaa huuhtoa nestemäisen fibriinitiivisteen pois ennen kuin se ehtii polymerisoitua. Tällaisia tilanteita, joissa verenvuoto on vähentynyt, esiintyy esimerkiksi silloin, kun ortopedisessa kirurgiassa raaja on kiristyssiteen valvonnassa tai kun verisuonipuristimet ovat paikoillaan ohitusleikkauksen aikana tai kun aortan poikkipuristin on paikoillaan sydänkirurgisten toimenpiteiden aikana. Kaikissa näissä tilanteissa on mahdollista parantaa hemostaasia käyttämällä fibriinitiivistettä, kun aktiivinen verenvuoto on vähäistä. Näissä tilanteissa fibriinitiiviste polymerisoituu kokonaan 2-3 minuutin kuluessa. Kun polymerisaatio on päättynyt, kiristysside voidaan vapauttaa, verisuonipidikkeet voidaan poistaa tai aortan ristipuristin voidaan avata, jolloin aktiivinen verenkierto voi palata. Koska fibriinitiiviste on polymerisoitunut verettömässä kentässä, se on erittäin tehokas verenvuodon hallinnan ylläpitämisessä. Verisuonten uudelleen paineistaminen tässä tilanteessa ei yleensä johda verenvuodon palaamiseen. On selvää, että tällaiset sovellukset edellyttävät ennakointia kirurgilta, joka saattaa huomata, että kudokset ovat hauraita ja mahdollisesti alttiita verenvuodolle tai että hyytymishäiriöiselle potilaalle on tehty erittäin monimutkainen kirurginen toimenpide, joka saattaa vaatia ylimääräistä hemostaattista tukea.

Kirurgin ei kuitenkaan aina ole mahdollista ennakoida, milloin aktiivista verenvuotoa saattaa esiintyä tai milloin paikallista hemostaattia voidaan tarvita. Jos paikallista kapillaarista verenvuotoa esiintyy, ei ole epäilystäkään siitä, etteikö fibriinitiivistemassasuihke voisi olla tehokas kapillaarien pienen valtimo- tai laskimoverenvuodon hallitsemiseksi. Jos kuitenkin esiintyy merkittävää nopeampaa verenvuotoa erityisesti valtimoverenvuodossa, on käytettävä muita tekniikoita. Ompeleet ovat edelleen paras keino tällaisen verenvuodon hallintaan. Jos verenvuotoa ei kuitenkaan voida ommella, fibriinitiivisteellä voi silti olla kliinistä merkitystä. Paras tapa käyttää fibriinitiivistettä aktiivisessa verenvuodossa on yhdistää se kantosieneen. Sienen avulla fibriinitiivistysneste voidaan toimittaa verenvuotokohtaan ilman, että aktiivinen verenvuoto huuhtoo nestemäisen tiivisteen pois. Erityisesti selluloosasta tai kollageenista valmistettu kantosieni voidaan liottaa aluksi fibrinogeenillä, minkä jälkeen fibriinitiivisteen trombiinikomponentti lisätään sienen sille puolelle, joka levitetään verenvuotokohtaan juuri ennen levittämistä. Sieni, jossa on aktiivinen tiiviste, pidetään sitten paikoillaan manuaalisella paineella aktiivisen verenvuodon kohdalla. Niin kauan kuin verenvuotoa voidaan kontrolloida painamalla tällä tavoin, hemostaasi saavutetaan 2-3 minuutin kuluttua liiman polymerisaatiosta. On kuitenkin selvää, että jos hemostaasia ei voida saavuttaa kantosieneen kohdistuvalla manuaalisella painalluksella, 2-3 minuutin painallus ei johda hemostaasiin. Vaikka nestemäinen fibriinitiiviste alkaa polymerisoitua nopeasti 20-30 sekunnin kuluessa, täysi polymerisaatioprosessi jatkuu useita minuutteja. Kantosienimenetelmä fibriinitiivisteen käytössä voi olla erityisen tehokas tapa hoitaa aktiivista verenvuotoa monissa erilaisissa kliinisissä tilanteissa.

Hiljattain markkinoille tulleen kaupallisen fibriinitiivisteen etuna on se, että nyt on saatavana erittäin väkevöityä ihmisen trombiinin ja fibrinogeenin muotoa, joka on viruksen inaktivoima ja yhdistetty antifibrinolyyttiseen aineeseen. Kuten edellä todettiin, fibriinitiivisteen muuttuminen nestemäisestä muodosta kiinteäksi gelatiiniksi kestää noin 30 sekunnista 3 minuuttiin, ja siihen vaikuttaa sekoittumisen laajuus levityslaitteessa. Trombiinipitoisuus vaikuttaa merkittävästi tämän reaktion nopeuteen, ja se on tällä hetkellä kaupallisessa tuotteessa 500 IU/ml. Fibrinogeenipitoisuus, joka vaikuttaa kudosliiman sisäiseen sidoslujuuteen, on 75-115 mg/ml. Jakelijat tarjoavat erilaisia tilavuusvaihtoehtoja, mukaan lukien pakkaukset, joissa on 1, 2 ja 5 millilitraa kutakin komponenttia. Lopullinen fibriinitiivistystuote maksaa noin 75-100 dollaria millilitralta.

Valmis toukokuussa 1998, jolloin FDA hyväksyi kaupallisen tuotteen Yhdysvalloissa, kirurgit muodostivat tässä maassa fibriinitiivistettä käyttämällä paikallisesti naudan trombiinia, joka on kaupallisesti saatavilla oleva tuote, yhdessä konsentroidun fibrinogeenin kanssa, joka useimmiten saatiin veripankista. Tavallinen veripankin kryoprecipitaatti on hyvä konsentroidun fibrinogeenin lähde. Myös konsentroitua fibrinogeeniä voidaan saada kryosakkausprosessissa potilaan omasta verestä tai vanhentuneesta plasmasta, jossa ei ole epävakaita hyytymistekijöitä. Jälkimmäisen menetelmän etuna on, että sillä vältetään epävakaiden hyytymistekijöiden tuhlaaminen, joita on kryosipitaatissa ja jotka ovat arvokkaita keinoja kääntää hyytymishäiriöitä potilailla, jotka tarvitsevat systeemisiä hyytymistekijöitä. Vanhentunut plasma, joka on käsitelty pakastus-/sulatusprosessilla, tuottaa sitä vastoin konsentroitua fibrinogeenia, joka on stabiili hyytymistekijä. Tällaisella menetelmällä vältetään arvokkaiden epävakaiden hyytymistekijöiden tuhlaaminen ja tuotetaan silti konsentroitua fibrinogeeniä. Näin perinteinen kryoprecipitaatti voidaan säilyttää potilaille, jotka tarvitsevat epästabiileja siirtokelpoisia hyytymistekijöitä. Veripankkitekniikoilla saadut fibrinogeenipitoisuudet vaihtelevat 15 ja 35 mg/ml välillä. Tämä on huomattavasti vähemmän kuin kaupallisessa tuotteessa, ja se saattaa heikentää lopullisen fibriinitiivisteen lujuutta. Jotta voidaan käyttää veripankissa tuotettua konsentroitua fibrinogeenia tiivisteen valmistukseen, tarvitaan myös kaupallisesti saatavilla olevaa paikallisesti käytettävää naudan trombiinia. Tällä hetkellä ihmisperäistä trombiinia ei ole saatavilla Yhdysvalloissa. Näin ollen naudanlihatuote on ainoa saatavilla oleva konsentroidun trombiinin lähde. Koagulopatia on harvoin raportoitu komplikaatio, joka johtuu vasta-aineiden muodostumisesta ihmisen hyytymistekijöille, joita voi esiintyä naudan trombiinin käytön vuoksi.